FI91524C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91524C FI91524C FI880554A FI880554A FI91524C FI 91524 C FI91524 C FI 91524C FI 880554 A FI880554 A FI 880554A FI 880554 A FI880554 A FI 880554A FI 91524 C FI91524 C FI 91524C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- substituted
- pyridine
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91524
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Yhdisteillå, jotka ehkaisevat proliini- ja lysii-5 nihydroksylaasia, on hyvin selektiivinen kollageenibio- synteesia ehkåisevå vaikutus, joka johtuu niiden vaikutuk-sesta kollageeni spesifisiin hydroksyloitumisreaktioihin. Naissa reaktioissa proteiiniin sitoutunut proliini tai lysiini hydroksyloituu entsyymien proliini- tai lysiini-10 hydroksylaasin vaikutuksesta. Jos tama reaktio ehkaistaan inhibiittorien avulla, syntyy toimintakyvyton, alihydrok-syloitunut kollageenimolekyyli, jota voi paasta solusta vain våhaisin maårin solun ulkopuoliseen tilaan. Alihyd-roksyloitunut kollageeni ei sita paitsi voi kiinnittya 15 kollageenimatriksiin ja se irtoaa hyvin helposti prote-olyyttisesti. Naiden vaikutusten seurauksena vahenee solun ulkopuolelle kerrostuneen kollageenin kokonaismåara.
Tunnettua on, etta proliinihydroksylaasin inhiboin-ti tunnetuin inhibiittorein, kuten α,α-dipyridyylilla, 20 aiheuttaa makrofagien Clq-biosynteesin estymisen [W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47]. Tåman seurauksena komplementin aktivoitumisen klassi-nen tie jaå pois. Proliinihydroksylaasin inhibiittorit vaikuttavat sen vuoksi myos hylkimistå vastustavina ainei-‘ 25 na esim. immuunikompleksisairauksien yhteydesså.
Tunnettua on, etta pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarbok-syylihapon inhiboivat tehokkaasti proliinihydroksylaasi [K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245].
Nåma yhdisteet ovat soluviljelmassa kuitenkin tehokkaita 30 inhibiittoreina vain hyvin suurina konsentraatioina (V. Giinsler et al., Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
DE-hakemusjulkaisussa 3 432 094 selostetaan pyridiini-2, 4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiestereita, joiden esterialkyyliosassa on 1 - 6 C-atomia, laakeaineina pro-35 liini- ja lysiinihydroksylaasin estamiseksi. Nailla alem- • · 91 524 2 pialkyloiduilla diestereillå on kuitenkin se varjopuoli, etta ne lohkeavat elimistosså liian nopeasti hapoiksi ei-vatkå paåse riittavan suurin konsentraatioin vaikutuskoh-taansa solussa. Sen vuoksi namå yhdisteet sopivat huonosti 5 laåkeaineina annettaviksi.
Pyridiinikarboksyy1ihappoj ohdannaisia tunnetaan xnyos EP-hakemusjulkaisusta 57797 seka julkaisuista J. Am. Chem. Soc. , vol. 97 (1975) s. 662 ja Chemical Abstracts vol. 58 (1963) 2431e, vol. 68 (1968) 68840h ja vol. 71 10 (1969) 81100y. Nåissa julkaisuissa ei kuvata yhdisteiden farmakologista aktiivisuutta.
Yllåttaen havaittiin nyt, etta pyridiini-2,4- ja - 2,5-dikarboksyylihapon sekaesteri/amidit ja samoin alky-loidummat diesterit ovat elainkoemallissa erinomaisia kol-15 lageenibiosynteesin ehkaisyaineita. Osa naista yhdisteista on uusia, ja keksinnon kohteena on menetelma tallaisten uusien pyridiini-2,4- ja 2,5-dikarboksyylihappojohdannais-ten valmistamiseksi.
Varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5-20 dikarboksyylihappo syntyy vasta esterin tai esteri/amidien hydrolysoituessa solussa. Esterit tai esteri/amidit voi-vat, johtuen suuremmasta lipofiilisyydestSan ja siita to-siasiasta, etta ne kulkeutumisen aikana hydrolysoituvat vain hyvin hitaasti, kulkeutua soluihin asti. Vasta taalla 25 vapautuu varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4-2,5-di- karboksyylihappo.
Keksinnon mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet kuuluvat siten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappo-johdannaisiin, joilla on kaava (I) 30 0 R2_0-C-^p_ C-X-R1
«1 c II
35 0 (I) I! 91524 3 jossa R1 on haarautunut tai haarautumaton C1.12-alkyyli, jossa on xnahdollisesti yhtena substituenttina tai C2.12-alkyylien ol-lessa kyseessa myos useampina substituentteina halogeeni, 5 hydroksi, syaani, karboksyyli, alkoksi, alkoksikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, alkyyli- tai dialkyyliamino, jol-loin alkyyliryhmissa on 1 - 4 C-atomia, ja jotka C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseessa voivat olla myos haarautu-neita, fenyyli, jossa puolestaan on mahdollisesti yksi, 10 kaksi tai kolme substituenttia ryhmastå halogeeni, nitro, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jolloin useiden substituenttien ollessa kyseessa substituentit voivat toisistaan riippu-matta olla myos erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseessa nama voivat olla myos haarautuneita, tai 15 R1 merkitsee tyydyttynytta C5_7-sykloalkyylia, joka mahdollisesti on fuusioitunut bentseenirenkaaseen, tai R1 merkitsee aryylia tai heteroaryylia, jossa puolestaan on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmastå halogeeni, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jolloin 20 useiden substituenttien ollessa kyseessa substituentit voivat toisistaan riippumatta olla myos erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseessa, nama voivat olla myos haarautuneita, tai R1 merkitsee 2-okso-l,3-dioksolyylimetyylia, jossa mah-25 dollisesti on viela metyylisubstituentti tai R1, X:n ollessa typpi, merkitsee vetya ja R2 merkitsee R*:sta riippumatta vetya tai R':ta, jolloin R2 voi myos olla identtinen R':n kanssa, ja X merkitsee happea tai R3:lla substituoitua typpea, jolloin 30 R3 on vety tai C^-alkyyli ja muodostaa mahdollisesti yhdes-sa R!:n kanssa heterosyklisen, tyydyttyneen 15-, 6- tai 7-renkaan, jolloin heterosyklisessa renkaassa voi olla myos toinen typpiatomi ja jolloin heterosyklisessa renkaassa puolestaan voi olla substituenttina fenyyli tai fenyyli-35 C,.3-alkyyli, 91 524 4 lukuun ottamatta yhdisteitå, joissa X merkitsee happea ja R1 ja R2 samanaikaisesti merkitsevat substituoimatonta Ci.6-alkyylia.
Tamån keksinnon kohteena on menetelmå pyridiini-2,4-5 ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I') 0
p ! II
10 , r
N C - X’ - R1 ilM
II ' * 0 15 jossa R1' merkitsee haarautunutta tai haarautuxnatonta CM-alkyylia, joka voi olla substituoitu yhdella tai C^-alkyy-lin ollessa kyseesså myds useammalla substituentilla ryh-masta alkoksi, alkoksikarbonyyli, alkyyli- tai dialkyyli-amino, jolloin alkyyliryhmissa on 1 - 4 C-atomia ja jol-20 loin C3- ja C4~alkyyliryhmien ollessa kyseesså nama voivat olla myos haarautuneita, ja fenyyli, joka puolestaan voi olla 1-, 2- tai 3-kertaisesti substituoitu CM-alkyylilla, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryhmåt voivat olla myos haarautuneita, tai R!/ merkitsee fenyyliå, joka puolestaan 25 voi olla substituoitu nitrolla, tai R1' merkitsee 2-okso- 1,3-dioksolyylimetyylia, joka voi olla metyylisubstituoi-tu, tai R1' merkitsee vetya, jos X' on typpi, ja R2/ on R’':sta riippumatta vety tai merkitsee samaa kuin R1', ja X' merkitsee happea tai R3/:lla substituoitua typpea, jol-30 loin R3' on vety tai C!.6-alkyyli tai muodostaa yhdesså R,r:n kanssa piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu fenyylilla tai fenyyli~C,.3-alkyylilla, sekå niiden fysiologisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, lukuunot-tamatta yhdisteita, joissa X' on happi ja R1' ja R2' saman-35 aikaisesti merkitsevåt substituoimatonta Cj^-alkyyliå tai li 91524 5 fenyylilia substituoitua metyyliS tai etyylia, tai joissa R1' on metyyli ja R2' on vety, ja yhdistetta 2-metoksikar-bonyyli-4-bentsyylikarbonyylipyridiini.
Erityisen edullisia ovat kaavan I' mukaiset pyri-5 diini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaiset, joissa R1' on haarautunut tai haarautumaton C^-alkyyli, jossa on substituenttina alkoksikarbonyyli, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 3 C-atomia ja ne voivat C3-alkyyliryhmien ollessa kyseessM olla myOs haarautuneita, ja R2' on R1':stS riippu-10 matta vety tai R1', jolloin R2' voi myOs olla identtinen R^rn kanssa, ja X' merkitsee happea, samoin kuin niiden fysiologisesti hyvaksyttåvåt suolat.
NSillå yhdisteillS on mm. erityisen tehokas vaiku-tus suun kautta annettaessa, kuten myos aivan erityisen 15 edullisilla kaavan 1' mukaisilla pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapoilla, joissa R1’ ja R2' ovat 1-isopropok-sikarbonyylietyyliryhmiå ja X' merkitsee happea [kuten esim. pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-isopropoksi-karbonyylietyyli)esterillS (esimerkki 3) tai pyridiini-20 2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-isopropoksikarbonyylietyy- li)esterillå (esimerkki 27)] samoin kuin niiden fysiologisesti hyvaksyttåvillå suoloilla.
Useammalla substituentilla substituoitu merkitsee edelia ja seuraavassa, etta ainakin kaksi ja enintåSn 25 kaikki alkyyliryhmissS olevat vetyatomit on korvattu mai- nituin substituentein. Edullisesti kyseessS on taildin yksi substituentti metyyli- tai metyleeniryhmaa kohti.
Useiden substituenttien ollessa kyseesså substi-tuentit voivat toisistaan riippumatta olla myos erilaisia.
30 Edelia maariteltyja kaava 1' mukaisia yhdisteita ja niiden fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja valmistetaan keksinndn mukaisesti siten, etta 91524 6 a) yhdiste, jolla on kaava (II)
5 Q
N \ (II)
C-Y
0 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) HX'-R1 (III) jolloin R1', R2' ja X'merkitsevat samaa kuin kaavan I' yh-15 teydessa on esitetty ja Y on halogeeni tai hydroksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV) -8-fv, 20 v (IV) C-X'-R1 it 0 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) HO-R2' (V) jolloin R1', R2' ja X' merkitsevMt samaa kuin kaavan 1' • 30 yhteydessa on esitetty ja Z on halogeeni, tai c) yhdiste, jolla on kaava (VI) 0
N
z-c— n (vi> a 0
II
91 524 7 saatetaan reagoimaan alkoholin HO-R2' tai kaavan (VII) HO-R1' (VII) 5 mukaisen alkoholin kanssa, jolloin R1' ja R2' merkitsevat samaa kuin kaavan 1' yhteydessa on esitetty ja Z on halo-geeni, tai d) pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon alka-lisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on 10 kaava (VIII) R1/_Z (VIII) jolloin R1 ’ merkitsee samaa kuin kaavan 1' yhteydessa on 15 esitetty ja Z on halogeeni, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti hyvaksyttaviksi suoloikseen.
Seuraavassa selostetaan lahemmin keksinnon mukaista menetelmaa kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 20 ja siina tarvittavien lahtoaineiden valmistusta, mikå nii- ta ei ole saatavissa kaupallisesti.
Keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistus onnistuu yksinkertaisimmin siten, etta molemmat komponentit, kaavan II, IV tai VI mukainen pyridiinijohdannainen ja kaavan 25 III, V tai VII mukainen amiini tai alkoholi sekoitetaan keskenaan ekvimolaarisin mSarin tai kayttamalla kaavan III, V tai VII mukaista yhdistetta enintaån noin 5-kertai-sin ylimaarin ja niiden annetaan reagoida -30 - +150 °C:n lampotiloissa, edullisesti 20 - 100 °C:ssa reaktion paat- 30 tymiseen asti. Reaktion paattyminen on maaritettavissa ohutkerroskromatografisesti (DC-kontrolli). Taman menetel-man erSassa vaihtoehdossa tyo suoritetaan sopivassa liuot-timessa, kuten dietyylieetterissa tai dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, klooratuissa hiilivedyisså, ku-35 ten metyleenikloridissa, kloroformissa, tri- tai tetra- ♦ 91524 8 kloorietyleenisså, bentseenisså, tolueenissa tai myOs po-laarisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa tai asetonissa tai dimetyylisulfoksidissa. TallOinkin voidaan kåyttåå ylimåårin, jopa noin 5-kertaisin måårin, kaavan 5 III, V tai VII mukaista amiinia/alkoholia. ReaktiolåmpOti-lat ovat tållåin huoneen låmpOtilan ja liuottimen kiehu-mispisteen vålillå, jolloin erityisen edullisia ovat alu-eella huoneen lampotila - 130 °C olevat låmpåtilat.
Reaktio voidaan suorittaa mahdollisesti myOs emås-10 ten låsnå ollessa. Lisåttåvinå emåksinå tulevat kysymyk-seen epåorgaaniset haponsitojat, kuten karbonaatit tai vetykarbonaatit, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natrium- tai kaliumvetykarbonaatti, tai orgaaniset haponsitojat, kuten tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamii-15 ni, tributyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini tai hete-rosykliset amiinit, kuten N-alkyylimorfoliini, pyridiini, kinoliini tai dialkyylianiliinit.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III (X' = 0) mukaisten alkoholien kanssa tapahtuu edullisesti 20 siten, ettå lisåtåån vettå lohkaisevaa ainetta, kuten di-alkyylikarbodi-imidiå, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 8 C-atomia ja ne voivat C3.8-yhdisteiden ollessa kyseesså olla myos haarautuneita tai syklisiå; edullisesti kåytetåån disykloheksyylikarbodi-imidiå. Vastaavaa menetelmåå on 25 selostettu julkaisussa Houben-Weyl, Bd. XV/2, sivuilla 103 - Ill, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Tuotteiden jatkokåsittely voi tapahtua mahdollisesti uuttamalla tai kromatografoimalla esim. silikageelillå. 30 Eristetty tuote voidaan kiteyttåå uudelleen ja sen voidaan mahdollisesti antaa reagoida sopivan hapon kanssa fysio-logisesti hyvåksyttåvåksi suolaksi. Sopivina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi epåorgaaniset hapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhappo samoin kuin rikki-, fosfo-35 ri-, typpi- tai perkloorihappo tai orgaaniset hapot, kuten 91524 9 muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, mai-to-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, fe-nyylietikka-, bentsoe-, metaanisulfoni-, tolueenisulfoni-, oksaali-, 4-aminobentsoe-, naftaliini-1,5-disulfoni- tax 5 askorbiinihappo.
Kaavan III, V ja VII mukaisia lahtoyhdisteita, mikå niita ei ole kaupan, voidaan syntetisoida yksinkertaisella tavalla (esim. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 10 1976; yleiskatsaus erilaisista mahdollisuuksista on loy- dettavisså julkaisusta Methodenregister; alkoholit: s.
821, amiinit: s. 822).
Kaavan II mukaisia lahtoyhdisteita saadaan esimer-kiksi antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon 15 reagoida vastaavaksi pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyy- lihappohalogenidiksi VI, edullisesti -kloridiksi (kirjal-lisuuden tuntemin menetelmin, esim. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, alkaen s. 595), jonka annetaan 20 sitten reagoida kaavan R2/-OH (V) mukaisen alkoholin kanssa vastaavaksi 2,4- tai 2,5-diesteriksi. Saippuoimalla selek-tiivisesti pyridiinijohdannaisen 2-aseman esteri (esim. kuparikompleksin avulla, ks. Pharm. Acta Helv. 44, 1969, s. 637) tai saippuoimalla osittain alkalilla (ks. J. Org.
• 25 Chem. 39 (8) 1974, s. 1158), saadaan pyridiini-4- tai -5- karboksyylihappoesteri-2-karboksyylihappoa, jota voidaan joko kayttaa suoraan (II, Y = OH) tai se voidaan muuttaa happohalogenidiksi (II, Y = Cl, Br, J), edullisesti happo-kloridiksi.
30 Kaavan IV mukaisia lahtoyhdisteita voidaan valmis- taa synteettisesti esimerkiksi seuraavasti:
Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohaloge-nidin, edullisesti -kloridin, annetaan reagoida bent-syylialkoholin kanssa pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarbok-35 syylihappobentsyyliesteriksi; taman jalkeen saippuoidaan 91 524 10 selektiivisesti esterin 2-asema (esim. kuparikatalyytin låsna ollessa, Loc. sit. Pharin. Acta Helv.), 2-asemassa oleva vapaa happoryhmå muutetaan happohalogenidiksi, anne-taan reagoida kaavan HX'-R1' (III) mukaisen yhdisteen kans-5 sa pyridiini4- tai -5-karboksyylihappobentsyyliesteri-2-karboksyylihappo-(R1')-esteriksi tai -amidiksi, jåljelle jåanyt bentsyylisuojaryhmå lohkaistaan hydrogenolyyttises-ti [esim. H2/Pt:llå, ks. Houben-Weyl Bd. IV/lc (1980), s. 381 - 82] ja sen jålkeen pyridiinirenkaan 4- tai 5-asemas-10 sa oleva vapaa happoryhmå muutetaan happohalogenidiksi (IV).
Kaavan (VI) mukaista pyridiini-2,4- tai -2,5-dikar-boksyylihappohalogenidia voidaan saada tunnetuin menetel-min, esim. antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyy-15 lihapon reagoida fosforitrihalogenidin kanssa (ks. esim. Organiskum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15.
Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, s. 527 ja 595 ff). Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon alkalisuolojen reaktio kaavan (VIII) mukaisen halogenidin 20 kanssa tapahtuu kirjallisuuden tuntemin menetelmin (ks. esim. Organikum, Organisch Chemisches Grundparaktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher VErlag der Wissenschaften, 1976, s. 255 ff).
Kaavan I' mukaisilla keksinnon mukaisesti valmis-25 teuilla yhdisteillå on arvokkaita farmakologisia ominai-suuksia ja erityisesti ne osoittautuvat olevan tehokkaiksi proliini- ja lysiinihydroksylaasia inhiboiviksi aineiksi, fibrosupressiivisiksi aineiksi ja immunosupressiivisiksi aineiksi.
30 Fibrogenaasiaktiivisuus voidaan måårittåå måårit- tåmållå radioimmunologisesti kollageenityypin III N-pååt-teen propeptidi tai kollageenityypin IV (7s-kollageeni tai tyyppi-IV-kolageeni-NC.) N- tai C-pååtteen ristisidosdo-meenit seerumissa.
91 524 11
Tata tarkoitusta vårten mååritettiin maksan hydr-oksiproliini-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageenija tyyppi-lV-kollageeni-NC,-konsentraatiot maksassa a) kasittelemåttomisså rotissa (kontrolli) 5 b) rotissa, joille annettiin tetrakloorimetaania (CC l4-kontr o Hi) c) rotissa, joille annettiin ensin CC14 ja sen jal-keen keksinnon mukaisesti valmistettua yhdistettå (tata koemenetelmaå selostaa Rouiller, C. , experimental 10 toxic injury of the liver; julkaisussa The Liver, C.
Rouiller, Vol. 2, s. 335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
Keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologista vaikutustehoa tutkittiin koesarjassa (ks.
15 taulukkoa 1) . Talloin ilmeni selva proliini- ja lysiini-hydroksylaasin inhiboituminen.
Taulukko 1
Annostus Hydrok- Prokol- 7s-kol- Tyyppi- sipro- lageeni- lageeni IV-kol- liini Ill-pep- ng/ml lageeni-
pg/mg tidi NCI
maksaa ng/ml 20 Esimerkin 4 2x25 0,482 37,2 121,4 100,8 1 yhdiste mg ccl4-kont- 0,0773 73,9 308,7 168,4 rolli
Kontrolli 0,289 11,1 22,8 23,5 25
Kaavan 1' yhdisteille voi loytya kayttoå laakeai-neina farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisal-tavat niita mahdollisesti yhdessa hyvåksyttavien farmaseuttisten kantajien kanssa. Yhdisteille voi loytya koyttoa 30 laakeaineina, esim. farmaseuttisten preparaattien muodos- « 91 524 12 sa, jotka sisåltåvåt naita yhdisteitå seoksena ohutsuolen-sisåisesti, ihonalaisesti tai parenteraalisesti annetta-viksi soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisen tai epåor-gaanisten kantajien, kuten esim. veden, arabikumin, gela-5 tiinin, maitosokerin, tårkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisoljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteåsså muodossa, esim. tabletteina, lååkerakeina, peråpuikkoina 10 tai kapseleina; puolikiinteassa muodossa, esim. salvoina tai nestemåisessa muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/tai sisaltavat apuaineita, kuten sailytys-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen 15 muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisaltaa vielå myos muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita.
Keksintoå valaistaan låhemmin seuraavilla esimer- keillå.
Esimerkkeiå 20 1. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-metok- sikarbonyylietyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan en-sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisåtåån 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-25 formamidia. Seosta kiehutetaan paluujååhdyttåjån alla kol-me tuntia ja sen jålkeen ylimaåråinen tionyylikloridi ja metyleenikloridi tislataan pois ja jåånnostå haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisatåan tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 12,5g maito-30 happometyyliesteriå, liuotettuna metyleenikloridiin.
Seoksen annetaan låmmetå hitaasti huoneen låmpoti-laan, sekoitetaan yon ajan huoneen låmpotilassa ja liuos peståån natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jålkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja kromato-35 grafoidaan silikageelillå etikkaesterin ollessa liuottime- 4 91524 13 na. Tuote kiteytetaan uudelleen isopropanolista. Sulamis-plste 78 °C, saanto 7,2 g.
2. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-etoksi-karbonyylietyyli)esteri 5 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan en- sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan paluujaahdyttajan alia kol-me tuntia ja sen jaikeen ylimaarainen tionyylikloridi ja 10 metyleenikloridi tislataan pois ja jaannGsta haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisataan tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 14,1 g mai-tohappoetyyliesteria liuotettuna 1 litraan metyleenikloridia. Seoksen annetaan 1ammetå hitaasti huoneen lampbti-15 laan, sekoitetaan yOn ajan huoneen lamptttilassa ja liuos pestaan natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jai-keen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja kromato-grafoidaan silikageelilia etikkaesterin ollessa liuottime-na. Tuote saadaan ttljyna. Saanto 16,6 g.
20 3. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-isoprop- oksikarbonyylietyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarbonihappoa pannaan ensin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 80 ml vas-tatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyylifor-25 mamidia. Seosta kiehutetaan paluujaahdyttajan alia kolme tuntia ja sen jaikeen ylimaarainen tionyylikloridi ja metyleenikloridi tislataan pois ja jaannOsta haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisataan tiputtamalla -30 - -20 eC:ssa liuos, jossa on 15,8 g mai-30 tohappoisopropyyliesteria liuotettuna 100 mlraan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lammeta hitaasti huoneen lampbtilaan, sekoitetaan yGn ajan huoneen lampOtilassa ja liuos pestaan natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jaikeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja 35 sekoitetaan di-isopropyylieetterin kanssa. Erotetaan mo- 91 524 14 noesteristå ja emåliuos kromatografoidaan silikageelillå kåyttamållå liuottimena seosta, jossa on neljå osaa tolu-eenia ja yksi osa etikkaesteria. Oljymåinen tuote kiteytyy hitaasti lapikotaisin. Sulamispiste 52 - 53 °C, saanto 5 13,5 g.
4. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(2-metok-sikarbonyyli-2,2-dimetyylietyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan en-sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 80 ml 10 vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli- formamidia. Seosta kiehutetaan paluujååhdyttajan alla kol-me tuntia ja sen jalkeen ylimaarainen tionyylikloridi 1 ja metyleenikloridi tislataan pois ja jaånnostå haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisataan -15 30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 15,8 g 2,2-dimetyyli-3- hydroksipropionihappometyyliesteria liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lammeta hitaasti huo-neen lampotilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen låmpotilas-sa ja liuos pestaan natriumvetykarbonaattiliuoksella.
20 Kuivaamisen jalkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faa-sista ja tuote kiteytetaan uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 114 - 5 °C, saanto 18,6 g.
5. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(2-metok-sikarbonyyli-2,2-dimetyylietyyli)esteri 25 7,5 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa pannaan ensin 45 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 60 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujåahdyt-tåjan alla ja sen jalkeen ylimaarainen tionyylikloridi ja . 30 metyleenikloridi tislataan pois ja jaannosta haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisataan -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 11,9 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksipropionihappometyyliesteria liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan låmmetå hitaasti huo-35 neen lampotilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen lampotilas- 91524 15 sa ja liuos peståan natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamisen jalkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faa-sista ja kromatografoidaan silikageelilla etikkaesterin ollessa liuottimena. Tuote saadaan oljyna; saanto 6,7 g.
5 6. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(l-etoksi- karbonyylietyyli)esteri 7,5 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa pannaan ensin 45 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisåtaån 60 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyy-10 liformamidia. Seosta kiehutetaan kolxne tuntia ja sen jalkeen ylimååråinen tionyylikloridi ja metyleenikloridi tis-lataan pois ja jåannSstå haihdutetaan kerran kuivan tolu-eenin kanssa. Reaktioseokseen lisataan tiputtamalla -30 --20 °C:ssa liuos, jossa on 10,6 g maitohappoetyyliesteriå 15 liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lammeta hitaasti huoneen lampotilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen lampotilassa ja liuos pestaan natriumvetykarbonaa-ttiliuoksella. Kuivaamisen jalkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja kromatografoidaan silikageelilla 20 etikkaesterin ollessa liuottimena. Tuote saadaan oljysta, joka kiteytyy hitaasti lapikotaisin. Sulamispiste 59 - 60 °C, saanto 3,7 g.
7. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(5-metyy-li-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli)esteri 25 6,3 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihapon natriumsuo- laa kiehutetaan 14,3 g:n kanssa 5-metyyli-2-okso-l,3-di-oksol-4-yyli-metyylibromidia ja 4,5 g:n kanssa kaliumkar-bonaattia 125 ml:ssa kuivaa asetonia 40 tuntia. Karbonaat-ti suodatetaan pois liuoksesta ja kromatografoidaan sili-30 kageelilla seoksella, jossa on tolueenia ja etikkaesteria suhteessa 4:1. Sulamispiste 113 °C, saanto 2,6 g.
8. 2-(4-(2-fenyylietyyli)piperatsiinokarbonyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappometyyliesteri 1>5 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli-35 happometyyliesteriå lammitettiin kiehuttaen 22,5 ml:n kan- 16 91524 ssa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-sesti. Jaannos liuotetaan 15 ml:aan kuivaa metyleeniklori-5 dia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 3,15 g 1-(2-fenyylietyyli)piperatsiinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja poistetaan liuotin. Jaannos kiteytetaån, lisåå-malla vahan aktiivihiiltå, uudelleen isopropanolista. Tuo-10 te saostuu hydrokloridina. Sulamispiste 201 - 203 °C, saanto 2,6 g.
9. 2-bentsyyliaminokarbonyyli-pyridiini-5-karbok-syylihappometyyliesteri 1.5 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli- 15 happometyyliesteria lammitetaan kiehuttaen 22,5 ml:n kans- sa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-sesti. Jaannos liuotetaan 15 ml:aan kuivaa metyleeniklori-20 dia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 1,15 g bentsyyliamiinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja liuotin poistetaan. Jaannos kiteytetaån, lisååmållå våhån aktiivihiilta, uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 215 -1 25 216 °C, saanto 1,9 g.
10. 2-(N-bentsyyli-N-metyyliaminokarbonyyli)pyri-diini-5-karboksyylihappometyyliesteri 1.5 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli-happometyyliesteriå lammitetaan kiehuttaen 22,5 ml:n kans- . 30 sa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-sesti. Jaannos liuotetaan 15 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 2,0 g 35 N-metyylibentsyyliamiinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen 91524 17 jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja liuotin poistetaan. Jaannos kromatografoidaan silika-geelilla seoksella, jossa on seitseman osaa metyleeniklo-ridia ja kolme osaa asetonia. Tuote saadaan oljyna.
5 11.2-bentsyylioksikarbonyylipyridiini-5-karboksyy- lihappometyyliesteri i»5 9 pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli- happometyyliesteriå låmmitetåån kiehuttaen 22,5 ml:n kans-sa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt 10 kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-sesti. Jaånnbs liuotetaan 15 ml:aan metyleenikloridia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 1,79 g bentsyy-lialkoholia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoi-15 tetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja poistetaan liuotin. JaMnnds kiteytetaån lisaamalla vahan aktiivihiil-ta uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 104 °C, saanto 1,5 g.
12. 2-fenyyliaminokarbonyylipyridiini-5-karboksyy- 20 lihappometyyliesteri !/5 9 pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli-happometyyliesteria lammitetaan kiehuttaen 22,5 ml:n kans-sa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen 25 lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-sesti. Jaannos liuotetaan 15 mlraan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 1,54 g aniliinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja liuotin . 30 poistetaan. Jaannos kiteytetaan lisaamalla vahan aktii- vihiiltå, uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 167 °C, saanto 1,5 g.
13. 2-(2,2-difenyylietyyliamino)karbonyylipyri-d i in i-5-karboksyy1ihappometyy1iester i 91524 18 1,5 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyyli-happometyyliesteria låmmitetåån kiehuttaen 22,5 ml:n kans-sa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen 5 lå.mpotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois taydelli-sesti. Jaannos liuotetaan 15 ml:aan kuivaa metyleeniklo-ridia ja lisåtaan tiputtamalla liuokseen, jossa on 3,27 g difenyylietyyliamiinia 8 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen låmpotilassa 10 ja poistetaan liuotin. Jaannos kiteytetåan lisååmållå va-han aktiivihiiltå uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 147 °C, saanto 1,8 g.
14. 2-(N-metyyli-N-fenyyliamino)karbonyylipyri-diini-5-karboksyylihappometyyliesteri 15 25,5 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyy- lihappometyyliesteria lanumitetåan kiehuttaen 380 ml:n kanssa vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen låmpotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois tåydelli-20 sesti. Jaannos liuotetaan 250 ml:aan kuivaa metyleeniklo-ridia ja lisataan tiputtamalla liuokseen, jossa on 30 g N-metyylianiliinia 150 ml:ssa metyleenikloridia, sen jalkeen sekoitetaan viisi minuuttia huoneen lampotilassa ja poistetaan liuotin. Jaannos kiteytetaan lisaamalla vahan ak-25 tiivihiiltå, uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 123 °C, saanto 30 g.
15. 2-N-propyyliamino-karbonyylipyridiini-5-karb-oksyy1ihappometyy1iesteri 15 g pyridi ini-2-karboksyylihappo-5-karboksyylihap-30 pometyyliesteria lammitetaan kiehuttaen 225 ml:an kanssa i vastatislattua tionyylikloridia, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Sen jalkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa ja tionyylikloridi tislataan pois taydellisesti. Jaannos liuotetaan 70 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja 35 lisåtaan tiputtamalla liuokseen, jossa on 13,7 g propyy- . t 19 91 524 liamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia, sen jålkeen sekoi-tetaan viisi minuuttia huoneen låmpotilassa ja liuotin poistetaan. Jåånnos kromatografoidaan silikageelilla kayt-tåmållå liuottimena seosta, jossa on seitsemån osaa mety-5 leenikloridia ja kolme osaa asetonia. Sulamispiste 88 °C, saanto 12,6 g.
16. Pyridiini-2,5-di(4-nitro-fenyyli)karboksyyli-happoesteri 16,7 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan 10 ensin 100 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisåtåån 135 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 3 ml kuivaa dimetyy-liformamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia ja sen jål-keen ylimaarainen tionyylikloridi ja metyleenikloridi tis-lataan pois ja jaånnosta kiehautetaan kerran kuivan tolu-15 eenin kanssa. Reaktioseokseen lisåtåån tiputtamalla -30 --20 °C:ssa liuos, jossa on 27,8 g 4-nitrofenolia 50 ml:ssa pyridiiniå. Seoksen annetaan lammetå hitaasti huoneen lam-pbtilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen lampotilassa ja liuos pestaan natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaami-20 sen jalkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista ja kromatografoidaan silikageelilla etikkaesterin ollessa liuottimena. Sulamispiste 190 °C, saanto 12,5 g.
17. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(5-metyy-li-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli-metyyli)esteri 25 6,3 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-natrium- suolaa annetaan reagoida esimerkin 7 mukaisesti 14,3 g:n kanssa5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli-metyylibromidia ja kiehutetaan 2,5 tuntia asetonissa paluujååhdyttåjan alla. Silikageelilla kromatografoinnin jålkeen kåyttåmållå 30 liuottimena etikkaesteria, tuote kiteytetåån uudelleen kuumasta etikkaesteristå. Sulamispiste 118 °C, saanto 0,23 g.
20 91524 18. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-di(α-metok-sikarbonyylibentsyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 1 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoi-5 da 19,9 g:n kanssa (±)-mantelihappometyyliesteria. Jatko- kasittely tapahtuu uuttamisen jalkeen kromatografoimalla silikageelilla liuotinseoksen kanssa, jossa on tolueenia ja etikkaesteria. Sulamispiste 125 °C, saanto 0,5 g.
19. Pyridiini-2-karboniamidi-5-karboksyylihappo- 10 metyyliesteri 20 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-karboksyylihap-pometyyliesteriå muutetaan esimerkissa 8 selostetulla ta-valla 200 g:n kanssa tionyylikloridia happokloridiksi. Happokloridi liuotetaan kloroformiin ja suspension paalle 15 johdetaan voimakkaasti sekoittaen ammoniakkikaasua. Seok- sen annetaan olla paikoillaan kaksi paivaa, tuote suodate-taan erilleen ja peståan vedella. Sulamispiste 195 -197 °C, saanto 15,6 g.
20. Pyridiini-2-(3-isopropoksi-propyyli)karboksyy- 20 lihappoamidi-5-karboksyylihappobentsyyliesteri 8 g pyridiini-2-karboksyylihappo-5-bentsyyli-esteria muutetaan esimerkin 8 mukaisesti 90 ml:n kanssa tionyylikloridia happokloridiksi ja annetaan reagoida 3-isopropyylioksi-propyyliamiinin kanssa amidiksi. Puhdista-25 mista vårten tuote kromatografoidaan silikageelilla syklo- heksaani/etikkaesteriseoksella (1:1). Sulamispiste 41 °C, saanto 6,4 g.
21. Pyridiini-5-karboksyylihappo-2-(3-isopropoksi-propyyli) karboksyylihappoamidi . 30 5,3 g pyridiini-2-(3-isopropoksi-propyyli)amidi- 5-bentsyyliesteria hydrataan viisi tuntia dioksaanissa normaalipaineessa palladiumhiilikatalyytin lasna ollessa. Vedyn sitoutumisen paatyttya katalyytti suodatetaan pois ja poistetaan liuotin. Sulamispiste 129 °C, saanto 2,4 g.
21 91524 22. Pyridiini-2-(3-isopropoksi-propyyli)karboksyy-lihappoamidi-5-karboksyylihappobentsyyliesteri 1 g pyridiini-5-karboksyylihappo-2-(3-isopropoksi-propyyli) amidia muutetaan esimerkkiå 8 vastaavalla tavalla 5 happokloridiksi (20 ml tionyylikloridia) ja annetaan sen jålkeen reagoida 2 ml:n kanssa bentsyylialkoholin pyridii-ni-2-isopropoksi-propyyliamidi-5-bentsyyliesteriksi. Puh-distamista vårten tuote kromatografoidaan silikageelillå sykloheksaani/etikkaesteriseoksella (1:1). Sulamispiste 10 41 °c, saanto 0,9 g.
23. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(2-etoksi-etyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:n kanssa tionyylikloridia 60 15 ml:ssa metyleenikloridia happokloridiksi ja annetaan reagoida 10,78 g:n kanssa etyleeniglykolimonometyylieetteria 100 ml:ssa metyleenikloridia. Jatkokasittely tapahtuu li-saåmalla natriumvetykarbonaattiliuosta, erottamalla orgaa-ninen faasi ja poistamalla liuotin imua kayttåen. Tuote 20 kromatografoidaan kaksi kertaa silikageelillå etikkaeste-rillå, liuotetaan kuumaan etikkaesteriin, selkeytetåån aktiivihiilellå ja poistetaan liuotin. Tuote saadaan oljynå. Saanto 7,2 g.
24. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(2-metok- 25 si-etyyli)esteri 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 26 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 9,1 g:n kanssa etyleeniglykolimonometyyliesteriå. Jatkokasittely tapahtuu esimerkin 26 mukaisesti. Tuote . 30 saadaan oljynå. Saanto 6,5 g.
25. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(2-etok-si-etyyli)esteri 10 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa annetaan reagoida esimerkisså 26 selostetulla tavalla happokloridin 35 kautta etyleeniglykoli-monoetyylieetterin kanssa. Reaktio- « 22 91524 seosta jatkokasitellaan esimerkin 26 mukaisesti. Tuote saadaan oljynå. Saanto 7,2 g.
26. Pyridiini-5-(2-metoksikarbonyyli-2-metyyli-propyy 1 i) karboksyy 1 ihappoester i-2 -N- (3 - isopropoksi-propyy- 5 li)karboksyylihappoamidi 1 g pyridiini-5-karboksyylihappo-2-(3-isopropoksi-propyyli)amidia kiehutetaan paluujaahdyttajan alia 20 ml:ssa tionyylikloridia, kunnes on muodostunut liuos. Liu-oksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lampo-10 tilassa, tionyylikloridi tislataan pois, jaannos liuote-taan 10 mlraan kuivaa metyleenikloridia ja lisataån tiput-tamalla liuos, jossa on 0,5 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksipro-pionihappometyyliesteria 20 mlrssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktion paatyttya liuotin imetaan pois ja tuote kro-15 matografoidaan silikageelilla etikkaesterilla. Saanto 0,15 g.
27. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-isopro-poksikarbonyylietyyli)esteri 10 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa pannaan en-20 sin 60 mlraan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujaahdyttajan alia ja sen jalkeen ylimaarainen tionyylikloridi ja metyleenikloridi tislataan pois ja jåannosta haihdutetaan 25 kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisåtåån tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 15,8 g mai-tohappoisopropyyliesteria liuotettuna 100 mlraan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lammeta hitaasti huoneen lampotilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen lampotilassa ja , 30 liuos pestaan natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaami- sen jalkeen orgaanisesta faasista poistetaan liuotin ja sekoitetaan di-isopropyylieetterin kanssa. Monoesteri ero-tetaan ja emaliuos kromatografoidaan silikageelilla kåyt-tamalla liuottimena seosta, jossa on nelja osaa tolueenia 35 ja yksi osa etikkaesteria. Tuote saadaan oljyna. Saanto 11,2 g.
Claims (5)
- 91524 23 Patenttivaatimus Menetelma terapeuttisesti aktiivisten pyridiinx- 2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava (I') 0 ΛΙ H t \ -1' d’) in N C - X· - R 1U « 0 jossa R1' merkitsee haarautunutta tax haarautumatonta Cj_6-alkyylia, joka vox olla substxtuoitu yhdellå tax C2_6-alkyy-15 lin ollessa kyseessa myds useanunalla substituentilla ryh-mSsta alkoksi, alkoksikarbonyyli, alkyyli- tax dialkyyli-amino, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 4 C-atomia ja jol-loin C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseessa nama voxvat olla myds haarautuneita, ja fenyyli, joka puolestaan voi 20 olla 1-, 2- tai 3-kertaisesti substxtuoitu C1.4-alkyylilia, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryhmat voivat olla myos haarautuneita, tai R1' merkitsee fenyylia, joka puolestaan voi olla substxtuoitu nitrolla, tai R1' merkitsee 2-okso- 1,3-dioksolyylimetyylia, joka voi olla metyylisubstituoi-25 tu, tai R1' merkitsee vetyå, jos X' on typpi, ja R2' on R^rsta riippumatta vety tai merkitsee samaa kuin R1', ja X' merkitsee happea tai R3,:lla substituoitua typpea, jolloin R3,on vety tai C^g-alkyyli tai muodostaa yhdessa R1' :n kanssa piperatsiinirenkaan, joka voi olla substxtuoitu 30 fenyylilia tai fenyyli-C^-alkyylilia, seka niiden fysiolo-gisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, lukuunot-tamatta yhdisteita, joissa X' on happi ja R1' ja R2' saman-aikaisesti merkitsevat substituoimatonta Cj^-alkyylia tai fenyylilia substituoitua metyylia tai etyyliå, tai joissa 35 R1' on metyyli ja R2' on vety, ja yhdistettå 2-metoksikar- 91524 24 bonyyli-4-bentsyylikarbonyylipyridiini, tunnettu siitå, etta a) yhdiste, jolla on kaava (II) 5 ® 2 R -o-c— Ox N \ (II) C-Y I» 10 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) HX'-R1 (HI) 15 jolloin R1', R2' ja X'merkitsevat samaa kuin kaavan 1' yh-teydesså on esitetty ja Y on halogeeni tai hydroksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV) 2 0 ® zu I, z-c— Ox (IV) C-X'-R1 II 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) HO-R2' (V) 30 jolloin R1', R2' ja X' merkitsevåt samaa kuin kaavan 1' yhteydessa on esitetty ja Z on halogeeni, tai c) yhdiste, jolla on kaava (VI) II 91524 25 O d Z-C—^ Cx
- 5 N^\ (VI) C-Z i O saatetaan reagoimaan alkoholin HO-R2' tai kaavan (VII) 10 HO-R1' (VII) mukaisen alkoholin kanssa, jolloin R1' ja R2' merkitsevåt samaa kuin kaavan I' yhteydessa on esitetty ja Z on halo-15 geeni, tai d) pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon alka-lisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava (VIII)
- 20 R1' -Z (VIII) jolloin R1' merkitsee samaa kuin kaavan I' yhteydessa on esitetty ja Z on halogeeni, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti 25 hyvaksyttaviksi suoloikseen. 26 91524 Forfarande for framstållning av terapeutiskt aktiva pyridin-2,4- och -2,5-dikarboxylsyraderivat med formeln 5 (I') 0 o t n ’ R -0-0^¾. ti N c - X' - R1 (I>) 10 l var i R1' betecknar en forgrenad eller oforgrenad C^-alkyl, som kan vara substituerad med en eller, nar det galler C2^-15 alkyl, aven med flera substituenter ur gruppen alkoxi, alkoxikarbonyl, alkyl- eller dialkylamino, varvid alkyl-grupperna har 1-4 C-atomer och varvid, nar det galler C3-och C4-alkylgrupper, dessa kan aven vara forgrenade, och fenyl, som for sin del kan vara 1-, 2- eller 3-faldigt 2. substituerad med CM-alkyl, varvid nåmnda C3- och C4-alkyl- grupper aven kan vara forgrenade, eller R1' betecknar fenyl, som for sin del kan vara substituerad med nitro, el ler R1' betecknar 2-oxo-l,3-dioxolylmetyl, som kan vara metylsubstituerad, eller R1' betecknar vate, om X' ar kvå-25 ve, och R2' oberoende av R1' ar vate eller betecknar samma som R1', och X' betecknar syre eller kvave som substitue-rats med R3/ , varvid R3' ar vate eller C14i-alkyl eller bil-dar ti lisammans med R1' en piperatsinring, som kan vara substituerad med fenyl eller fenyl-C^-alkyl, samt fysiolo-30 giskt godtagbara salter darav, med undantag av foreningar, i vilka X' ar syre och R!/ och R2' samtidigt betecknar osubstituerad C^^alkyl eller fenyl som substituerats med metyl eller etyl, eller i vilka Rw år metyl och R2/ år våte, och foreningen 2-metoxikarbonyl-4-bensyloxikarbonyl-35 pyridin, kånnetecknat dårav, att 91524 27 a) en forening med formeln (II)
- 5 Q N \ (II) C-Y 0 10 omsatts med en forening med formeln (III) HX'-R1 (III) varvid R1', R2' och X' betecknar samma som angivits i sam-15 band med formeln 1' och Y ar halogen eller hydroxi, eller b) en forening med formeln (IV) 0 II Z-C—^r-
- 20 Q\ (iv< C-X'-R·1 II 0 25 omsatts med en forening med formeln (V) HO-R2' (V) varvid R1', R2/ och X' betecknar samma som angivits i sam-30 band med formeln I' och Z år halogen, eller c) en forening med formeln (VI) 91524 28 O II z-c Cl 5 (VI) c-z i O omsatts med en alkohol HO-R2' eller en alkohol med formeln 10 (VII) HO-R1' (VII) varvid R1' och R2' betecknar samma som angivits i samband 15 med formeln 1' och Z ar halogen, eller d) ett alkalisalt av pyridin-2,4- eller -2,5-dikar-boxylsyra omsatts med en halogenid med formeln (VIII) R’'-Z (VIII) 20 varvid R1' betecknar samma som angivits i samband med forme ln I' och Z ar halogen, och om så onskas, omvandlas reaktionsprodukterna till fysiologiskt godtagbara salter dårav. II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703963 | 1987-02-10 | ||
| DE19873703963 DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1987-02-10 | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880554A0 FI880554A0 (fi) | 1988-02-08 |
| FI880554A FI880554A (fi) | 1988-08-11 |
| FI91524B FI91524B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91524C true FI91524C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=6320593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880554A FI91524C (fi) | 1987-02-10 | 1988-02-08 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0278452B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63216870A (fi) |
| KR (1) | KR960011371B1 (fi) |
| AR (1) | AR247816A1 (fi) |
| AT (1) | ATE123022T1 (fi) |
| AU (1) | AU600084B2 (fi) |
| DE (2) | DE3703963A1 (fi) |
| DK (2) | DK168379B1 (fi) |
| ES (1) | ES2073393T3 (fi) |
| FI (1) | FI91524C (fi) |
| HU (1) | HU207295B (fi) |
| IE (1) | IE67446B1 (fi) |
| IL (1) | IL85361A (fi) |
| NO (1) | NO173184C (fi) |
| NZ (1) | NZ223431A (fi) |
| PT (1) | PT86734B (fi) |
| ZA (1) | ZA88897B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| HU202516B (en) * | 1987-10-02 | 1991-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5260323A (en) * | 1990-06-28 | 1993-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO1999021860A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Fibrogen, Inc. | Phenanthroline derivatives |
| KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093622A (en) * | 1975-05-19 | 1978-06-06 | Zoecon Corporation | Pyridine esters of cyclopropane-carboxylic acid |
| EP0123700A1 (de) * | 1983-04-27 | 1984-11-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| US4691018A (en) * | 1985-05-23 | 1987-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents |
| GB8702890D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Zyma Sa | Heterocyclic compounds |
| DE58908519D1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-24 | Hoechst Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
-
1987
- 1987-02-10 DE DE19873703963 patent/DE3703963A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-08 AT AT88101791T patent/ATE123022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 AR AR88310032A patent/AR247816A1/es active
- 1988-02-08 ES ES88101791T patent/ES2073393T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 IL IL85361A patent/IL85361A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 DE DE3853839T patent/DE3853839D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-08 FI FI880554A patent/FI91524C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 NZ NZ223431A patent/NZ223431A/xx unknown
- 1988-02-08 EP EP88101791A patent/EP0278452B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 NO NO880556A patent/NO173184C/no unknown
- 1988-02-09 PT PT86734A patent/PT86734B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 IE IE35088A patent/IE67446B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 JP JP63026721A patent/JPS63216870A/ja active Pending
- 1988-02-09 DK DK066088A patent/DK168379B1/da active
- 1988-02-09 AU AU11450/88A patent/AU600084B2/en not_active Ceased
- 1988-02-09 ZA ZA880897A patent/ZA88897B/xx unknown
- 1988-02-09 KR KR1019880001198A patent/KR960011371B1/ko active IP Right Grant
- 1988-02-10 HU HU88612A patent/HU207295B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 DK DK090992A patent/DK170245B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI880554A0 (fi) | 1988-02-08 |
| FI880554A (fi) | 1988-08-11 |
| NO173184B (no) | 1993-08-02 |
| ES2073393T3 (es) | 1995-08-16 |
| AU1145088A (en) | 1988-08-11 |
| ZA88897B (en) | 1988-08-09 |
| AR247816A1 (es) | 1995-04-28 |
| DK170245B1 (da) | 1995-07-17 |
| IE67446B1 (en) | 1996-04-03 |
| IE880350L (en) | 1988-08-10 |
| DE3703963A1 (de) | 1988-08-18 |
| EP0278452A2 (de) | 1988-08-17 |
| PT86734A (pt) | 1988-03-01 |
| DK66088D0 (da) | 1988-02-09 |
| NO173184C (no) | 1993-11-10 |
| NZ223431A (en) | 1990-07-26 |
| KR880009935A (ko) | 1988-10-05 |
| EP0278452A3 (en) | 1989-10-18 |
| FI91524B (fi) | 1994-03-31 |
| HU207295B (en) | 1993-03-29 |
| DK90992D0 (da) | 1992-07-10 |
| PT86734B (pt) | 1992-05-29 |
| HUT47249A (en) | 1989-02-28 |
| DK90992A (da) | 1992-07-10 |
| KR960011371B1 (ko) | 1996-08-22 |
| DE3853839D1 (de) | 1995-06-29 |
| JPS63216870A (ja) | 1988-09-09 |
| DK66088A (da) | 1988-08-11 |
| NO880556D0 (no) | 1988-02-09 |
| DK168379B1 (da) | 1994-03-21 |
| IL85361A0 (en) | 1988-07-31 |
| ATE123022T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0278452B1 (de) | 1995-05-24 |
| AU600084B2 (en) | 1990-08-02 |
| IL85361A (en) | 1993-01-31 |
| NO880556L (no) | 1988-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4560688A (en) | Tricyclic antihistamines | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| FI91524C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| IL227805A (en) | Derivatives of 1,4-benzodioxan and 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridine and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| EP1885361A2 (en) | Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases | |
| EP0244018A1 (en) | Amino-thiazole and oxazole derivatives | |
| JPH0832687B2 (ja) | ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド | |
| US4097481A (en) | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| MXPA04011930A (es) | Derivados de tetrahidropirano. | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| CA2101252C (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5- dicarboxylates | |
| IE902642A1 (en) | N,N'-Bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US4021436A (en) | Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US4528296A (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| KR101646093B1 (ko) | 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| JPH0390061A (ja) | 環状ピリジン―２，４―または―２，５―ジカルボン酸ジアミド | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| SU446966A1 (ru) | Способ получени производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро4-пиридилметилкарбоновой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |