FI90978C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-1H-indoli-1-amiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-1H-indoli-1-amiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90978C FI90978C FI881874A FI881874A FI90978C FI 90978 C FI90978 C FI 90978C FI 881874 A FI881874 A FI 881874A FI 881874 A FI881874 A FI 881874A FI 90978 C FI90978 C FI 90978C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 90978
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-lH-indoli-l-amiinien valmistamiseksi
TamS keksintO koskee menetelmaa uusien yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joiden kaava on 10 1 ςτ 1
(0,P
15 jossa m on 1 tai 2; n on 1; p on 0 tai 1; 20 R on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai nitro;
Ri on vety, C^-alkyyli, C2_6-alkenyyli, formyyli tai syaani-C1.6-alkyyli; R2 on vety, C^-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2.6-alky-25 nyyli tai ryhma, jolla on kaava -R6-NR'R", jolloin R6 on Cj.g-alkyyli ja R' ja R" ovat C^-alkyyliryhmia; ja R3 on vety, nitro, amino, halogeeni tai C^-alkyy-li; tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan happoadditio-suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmaile on tunnus-30 omaista, etta a) yhdiste, jolla on kaava ui) 35 | NHR2 2 jossa m on 1 tai 2 ja n on 1, R on vety, halogeeni, C^g-alkyyli, C^.g-alkoksi tai nitro, R3 on vety tai C^-alkyy-li, ja R2 on vety tai Cj.g-alkyyii, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 Λ vi C\i (iii> "”p 10 jossa X on kloori tai fluori, R3 on vety, nitro, halogeeni tai Cj.g-alkyyli ja p on 0 tai 1, jolloin saadaan kaa-van I mukaista yhdistetta, jossa R, Rlf R2 ja R3 ovat edellS maariteltyja, 15 b) haluttaessa vaiheessa a) saatua kaavan I mu kaista yhdistetta, jossa R2 on vety, kasiteliaan vahvalla emakselia ja saatu anioni saatetaan reagoimaan kaavan R2-halogeeni mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on C^-al-kyyli, C2.6-alkenyyli tai C2_6-alkynyyli, jolloin saadaan 20 kaavan I mukaista yhdistetta, jossa m, n, p, R, Rx ja R3 ovat vaiheessa a) maariteltyja ja R2 on edelia maaritel-ty, c) haluttaessa vaiheessa a) saatu kaavan 1 mukai-nen yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan vah- 25 van emaksen kanssa ja sitten tuote saatetaan reagoimaan di-Cj.g-alkyylisulfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, jossa m, n, p, R, R2 ja R3 ovat vaiheessa a) maariteltyja ja R2 on C^-alkyyli, d) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa m, 30 n, p ja R ovat vaiheessa a) maariteltyja, Rx on vety, R2 on C1.6-alkyyli ja R3 on vety, nitro, halogeeni tai 02_6-alkyyli, saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin ja di-metyyliformamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan 1 mukaista yhdistetta, jossa R2 on 3-asemassa oleva formyyli-35 ryhma, 90978 3 e) haluttaessa hydrataan kaavan I mukainen yhdis-te, jossa m, n, p, R, Rx ja R2 ovat edelia olevassa kaa-vassa I maariteltyja ja R3 on nitroryhma, katalyytin lasna ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukalsta yhdistetta, 5 jossa R3 on aminoryhma, f) haluttaessa kaavan I mukalsta yhdistetta, jossa m, n, p ja R ovat valheessa a) maariteltyja, Rx on -CHO, R2 on Ci.g-alkyyli ja R3 on vety, N02, halogeenl tal C^-alkyyli, kaslteliaan Wittig’in reaktion mukaisesti yli- 10 dilia, jolla on kaava (C6H5)3P»CR20R21, jossa R20 ja R21 ovat kumpikin itsenaisesti vety tal C1-6-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukalsta yhdistetta, jossa Rx on ryhma -CH=CR20R21, tal g) haluttaessa hydrataan katalyyttisesti vaihees-15 sa f) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan I mukalsta yhdistetta, jossa R2 on C^j-alkyyli.
Yhdisteet ovat kayttOkelpoisia muistin parantami-seksi ja my6s kivuntuntua turruttavina ja masennustiloja ehkaisevina aineina.
20 Patenttiselityksessa ja oheisissa patenttivaati- muksissa kauttaaltaan esitetyn kemiallisen kaavan tal ni-men piiriin sisaityvat kaikki niiden stereo-, optiset ja geometriset isomeerit, silloin kun sellaisia isomeereja on olemassa, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyvak-25 syttavat happoadditiosuolat ja niiden solvaatit, kuten esimerkiksi hydraatit.
Seuraavat yleiset terminologiasaanndt patevat kauttaaltaan selityksessa ja oheisissa patenttivaatimuk-sissa.
30 Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termi alempialkyyli merkitsee suora- tai sivuketjuista alkyy-liryhmaa, jossa on 1 - 6 hiiliatomla. Esimerkkeja maini-tusta alempialkyylista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-bu-35 tyyli ja suora- ja sivuketjuinen pentyyli ja heksyyli.
4
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termi alempialkoksi merkitsee suora- tai sivuketjuista alkoksi-ryhmaa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. EsimerkkejS mainitus-ta alempialkoksista ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, 5 isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, t-butok-si ja suora- ja sivuketjuinen pentoksi ja heksoksi.
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termi halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tåmån keksinnOn mukaista menetelmaa kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan yksityiskoh-taisemmin alla. Yksinkertaistamisen vuoksi, synteesikaa-vojen selostus on esitetty alla yhdisteiden osalta, jois-sa m = n = 1, mutta on selvaa, etta muita yhdisteita, joissa m on 2, voidaan valmistaa kayttamaiia synteesikaa-15 voja ja tekemaiia tarvittavia modifiointeja. Kauttaaltaan synteesivaiheiden selostuksessa, vastineiden R, Rx - R6, R', R" , m, n ja p maaritelmat ovat edelia esitettyja, ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, ja muilla alla esiintyvilia nimistOilia on samat merkitykset, jotka on 20 maaritelty vastaavissa niiden ensimmaisissa esiintymisis-sa, ellei toisin ole mainittu tai osoitettu.
Vaihe A (Menetelmavaihtoehto a)
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R7 on H, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi tai nitro, Re on H 25 tai alempialkyyli, ja R, on H tai alempialkyyli, anne- taan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on kloori tai fluori ja R10 on H, N02, halogeeni tai alempialkyyli, jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdis-tetta.
" · cr — iS cT- I *10 <0)p (II) (III) (IV) 90978 5
Mainittu reaktio suoritetaan tyypillisesti eette-riliuottimessa, kuten bis(2-metoksietyyli)eetterissa, di-etyylieetterissa, dimetoksieetterissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai polaarisessa, aproottisessa 5 liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliase-tamidissa, heksametyylifosforiamidissa tai dimetyylisul-foksidissa, tai proottisessa liuottimessa, kuten etano-lissa tai isopropanolissa lampdtilan ollessa vaiilia noin 20 - 150°C.
10 Vaihe B (MenetelmSvaihtoehto b)
Vaiheessa A saatua kaavan IVa mukaista yhdistetta kasiteliaan vahvalla emåkselia, kuten natriumhydridilia tai kaliumhydridilia sopivassa liuottimessa, kuten polaarisessa aproottisessa liuottimessa mukaan luettuina dime- 15 tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja eetteriliuottimet tai aromaattinen hiilivety, lampdtilan ollessa vaiilia noin -10 - 50°C, ensisijaisesti 0 - 25°C, jolloin muodos-tuu yhdisteen IVa anionia, jonka annetaan reagoida kaavan Rn-Cl mukaisen kloridiyhdisteen kanssa, jossa RX1 on 20 alempialkyyli, alempialkenyyli tai alempialkynyyli, lam-pOtilan ollessa vaiilia noin -10 - 80°, ensisijaisesti vaiilia 0 - 25°C, jolloin saadaan kaavan V mukaista yh-distetta.
I + „a.cl - I
- iC iC
(β)ρ (0)p (IVa) (V) 35 6
Vaihe C (Menetelm&vaihtoehto c)
Vaihtoehtona vaiheelle A tai B, kaavan IVb mu-kaista yhdistetta, jossa R14 on alempialkyyli, voidaan valmistaa arvtamalla yhdisteen iVa reagoida vahvan emSk-5 sen, kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin kanssa ja sitten tuotteen annetaan reagoida kaavan (R14)2S04 mukai-sen dialempialkyylisulfaatin kanssa. Mainitut kaksi vai-hetta suoritetaan paaasiallisesti samoissa olosuhteissa, joita on kaytetty vaiheessa B.
10 .,-Co-..
(R14>2S04
(IVa) + NaH ----- JL
I io <°)p (IVb) 20
Vaihe D (Menetelmavaihtoehto d)
Kaavan XV mukaisen yhdisteen, jossa R16 on alempialkyyli ja R17 on H, N02, halogeeni tai alempialkyyli, jota on valmistettu kayttamaiia yhta tai useampaa tassa se- 25 lityksessa selostetuista reaktiovaiheista, annetaan reagoida fosforioksikloridin ja dimetyyliformamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XVI mukaista yhdistetta.
- 1/-
I + P0C1- + H-C-N — I
35 % J1(, ” I, (XV> (XVI) 90978 7
Mainittu reaktio voidaan suorittaa olosuhteissa, joita tavallisesti k&ytet&dn Vilsmeier-reaktioiden suo-rittamiseen. Tyypillisesti se suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssé, lSmpO-5 tilan ollessa noin 20 - 100°C.
Haluttaessa yhdisteen XVI paikkasidonnaista iso-meeria, jossa formyyliryhma on indolirenkaan 2-asemassa, yhdisteen XV annetaan reagoida sekundaarisen butyylili-tiumin kanssa ja saadun litioyhdisteen annetaan reagoida 10 N-formyyli-N-metyyli-aniliinin kanssa alalla tunnetulla tavalla.
Vaihe E (Menetelmavaihtoehto e)
Kaavan XXI mukainen yhdiste, jota on valmistettu kayttamana yhta tai useampaa tassa selityksessé selos- 15 tettua reaktiovaihetta, hydrataan katalyyttisesti vety-kaasulla ja sopivalla katalyytillS, kuten hiilelia ole-valla palladiumilla, jolloin saadaan kaavan XXII mu-kaista yhdistettå.
m/c -Co-, I + «2 -' Ϊ . ςο g;? ‘0,P <«p (XXI) ,XXI1) 30
Mainittu katalyyttinen hydraus suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, kuten alempialkanolissa tai alempialkaanihapon alempialkyyliesterisså lSmpOtilan ollessa 20 - 50°C.
35 Vaihe F (Menetelmavaihtoehto f)
Yhdistetta XVI kasitellå&n Wittig-reaktion mukai-sesti ylidilia, jonka kaava on (C6H5)3P=CR20R21, jolloin ________ -· 1— 8 saadaan kaavan XXVII mukaista yhdistetta, jossa R20 ja R21 ovat kumpikin itsenSisesti vety tai alempialkyyli.
XVI ♦ (c6h5)3p-cp20r21 -► I
<0)p (XXVII) 15 Edelia mainittu reaktio voldaan suorittaa olosuh- teissa, joita tavallisesti kaytetaan Wittig-reaktioiden suorituksessa. TSten ylidiS valmlstetaan tavalliseen ta-paan valmistamalla ensin fosfoniumsuolaa kaavan BrCHR20R21 mukaisesta bromidista ja trifenyylifosfiinista ja sen 20 jélkeen fosfoniumsuolan annetaan reagolda sopivan emaksen, kuten natriumhydridin, kalium-tert-butoksidin tai n-butyylilitiumin, kanssa sopivassa liuottimessa, kuten ve-dettOmassa eetteriliuottimessa. Sen jaikeen kaavan XVI mukaisen yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa, kuten 25 vedettiimassa eetterissa, lisataan vasta valmistettuun ylidiliuokseen ja seosta sekoitetaan lampGtilan ollessa vaiilia noin -10 - 80°C.
On ilmeisen selvaa, etta valitsemalla sopivasti ryhmat R20 ja R21 ja/tai suorittamalla Wittig-reaktio tar-30 vittaessa useammin kuin kerran, voidaan saada kaavan XXVIII mukaisia yhdisteita, joissa ryhma R22 on alempial-kenyyli.
90978 9 "CX?"" 10,p 10 (XXVIII)
Valhe G (Menetelmavaihtoehto g)
Yhdistetta XXVIII hydrataan katalyyttisesti 15 alalla tunnetulla sopivalla tavalla, jolloin saadaan kaa-van XXIX mukaista yhdistetta, jossa R23 on alempialkyyli.
XXVIII + H. — --------» 20 2 j w 25 * (XXIX)
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kayttttkelpoisia hoidettaessa erilaisia muistin toimintahairiOita, joille 30 on tyypillista vahentynyt kolinerginen toiminta, kuten Alzheimer'in sairautta.
Tama kayttOkelpoisuus on osoitettu naiden yhdis-teiden kykyna entistaa kolinergisesti vajavaista muistia "Dark Avoidance Assay" -kokeessa, jossa ne ovat yleensa 35 aktiivisia laajemmalla annosalueella kuin aikaisemmin tunnetut yhdisteet, mista on selvaa terapeuttista hydtya.
10 "Dark Avoidance Assay” -koe
Tdssa kokeessa hlirlen osalta testataan niiden ky-ky muistaa epamiellyttava arsyke 24 tunnin kuluttua. Hii-rl pannaan kanunloon, jossa on pimea osasto; volmakas heh-5 kuvalo ajaa sen pimeaan osastoon, jossa sille annetaan sahkOisku lattlassa olevlen metal11levyjen lapi. Elain polstetaan koelaitteesta ja testataan uudelleen 24 tunnin kuluttua sen kyky muistaa sahkdisku.
Jos elaimelle annetaan skopolamiinia, antikoliner-10 gista ainetta, jonka tiedetaan aiheuttavan muistin huo-nontumista, ennen elaimen alkualtistusta koekammiossa, elain palaa uudelleen pimeaan osastoon lyhyen ajan kuluttua sen jålkeen, kun se on pantu koekammioon 24 tuntia myfJhemmin. Taman skopolamiinin vaikutuksen vastaisesti 15 vaikuttaa aktiivinen koeyhdiste, mista seuraa pitempi vå-liaika ennen elaimen palaamista uudelleen pimeaan osastoon.
Tulokset aktiivisen yhdisteen osalta ilmoitetaan ryhman eiainten prosenttina, joissa skopolamiinin vaiku-20 tus on ehkaistynyt, todettuna pidentyneena aikavaiina koekammioon panemisen ja pimeaan osastoon uudelleen pa-laamisen vaiilia.
Tulokset eraiden taman keksinnOn yhdisteiden osalta on esitetty taulukossa 1 fysostigmiinin antaman tulok-25 sen kanssa.
90978 11
Taulukko 1 % elMimista
Yhdiste Annos mg/ke- Skopolamiinilla hon painon aiheutetun muis- 5 kiloa kohden tin huonontumisen s.c. palautuminen
Fysostigmiini (nimittåin, (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trime-10 tyyli-pyrrolo/2,3-b7in- dol-5-oli, metyylikarba- maatti) 0,31 20 % N-metyyli-N-(4-pyridi-nyyli)-lH-indoli-1- 15 amiinimaleaatti 0,04 53 % N-(4-pyridyyli)-1H-indoli-l-amiinima- leaatti 0,31 33 % N-propyyli-N-(4-pyri-20 dinyyli)-lH-indoli-1- amiinimaleaatti 0,08 27 % N-etyyli-N-4-pyridi- nyyli)-lH-indoli-1- amiinimaleaatti 0,63 33 % 25
LisSksi eraillS kaavan I mukaisista yhdisteista on masennusta ehkSiseviS vaikutuksia, jotka vaikutuksen ovat erityisesti avuksi potilaille, jotka kSrsivHt Alzheimer'in sairaudesta. MasennuslSakevaikutukset arvioitiin t&nan 30 keksinndn puitteissa tetrabenatsiinilla aiheutetun laskeu-man estymisen perusteella hiirillH. KoemenetelmS ja tu-lokset on esitetty alia.
Tetrabenatsiinilla aiheutetun laskeuman estyminen hiirilla_ 35 Tetrabenatsiini (TRZ) aiheuttaa hiirilla reserpii- nin kaltaista kåyttåytymisdepressiota sitS seuraavan las- ________ 1-- 12 keuman kera. Masennustiloja ehkSisevien yhdisteiden, sekS monoamiinioksidaasi-inhibiittorien ettS trisyklisten, tie-detaån eståvån nSitS vaikutuksia tai vaikuttåvan nSiden vastaisesti ja vastavaikutusaste vastaa kliinista tehok-5 kuutta. TBZ:n aiheuttaman laskeuman ehkaisya hiirilla kåytetaan alustavana seulontana mahdollisen masennustilo-ja ehkåisevån aktiivisuuden osalta. Tåman keksinnon yh-teydesså kSytetty menetelmå on seuraava:
Viiden elSimen koeryhminS kaytetaån uroshiiriS, 10 joiden painot ovat 20 - 30 g. Kaikki yhdisteet on liuo-tettu tai suspendoitu sopivan pinta-aktiivisen aineen kanssa tislattuun veteen,ja niita on annettu tilavuuksin 10 ml kehon painon kiloa kohden. TBZ-liuos on tehty me-taanisulfonaattisuolasta ja konsentraatio on såådetty 15 sellaiseksi, etta emasta voidaan antaa 60 mg/kg vatsaon-telonsisåisenå (i.p.) ruiskeena.
Esikasittelyajaksi on maaritetty annostuksesta ha-vaintoon kulunut aika. Sen vuoksi, kaytettaesså 30 minuu-tin esikSsittelya, laåketta ja TBZ:a on annettu samanaikai-20 sesti. Kontrolliryhmå sai liuotinta ja TBZ:a lciSkeryhinån kanssa identtisin aikavSlein. Alkuseulontaa vårten lSå-kettå on annettu i.p. ja kSytetty viiden elåimen suuruis-ta ryhmåå. Annosalueen osalta on kSytetty kahdeksan elSimen ryhmSS.
25 30 minuutin kuluttua TBZ:n antamisesta elSimet pannaan yksityisiin muovisSiliSihin (10,5 x 8 x 6 tuumaa) valkoisen kohinan my5tS ja minuutin kuluttua siirtSmises-tS niissS ilmenevS laskeuma arvioidaan seuraavan pisteas-teikon mukaisesti: silmSt suljetut = 4, silmSt 3/4 sulje-30 tut = 3, silmSt 1/2 suljetut = 2, silmSt 1/4 suljetut = 1, silmSt auki = 0. KokonaispistemSSrS kunkin viiden elSimen ryhmSn osalta ensimmSisessS joukkotarkastuksessa on, sen vuoksi, vSlillS 0 - 20 ja nSitS pistemSSriS kSytetSSn osoituksina laSkkeen aktiivisuudesta.
35 VSliainekontrolliryhmSn pisteitS kSytetSSn kunkin
kokeen pStevyyden determinanttina. Jos kontrollipistemSSrS
90978 13 on pienempi kuin 17, tulokset hylatSSn ja koe toistetaan. Laskeuman estymis-% lasketaan yhtalSsta: (kontrollipistemaarcl - laåkepistemaara) χ % kontrollipistemSårå 5 ED^Q-arvon laskemiseksi annetaan neljå tai viisi annosta arvioitavan arvon haarukoimiseksi ja ainoastaan våliainekontrollipisteet 27 - 32 hyvåksytåån varmistamaan ED^Q-maarityksen tarkkuus.
10 ED^Q-arvojen ja 95 %:n varmuusintervallien arvioi- miseksi kaytetaan lineaarista regressioanalyysiS.
Tulokset erSiden kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty taulukossa 2 desipramiinin (tunnetun tekniikan yhdiste) antaman tuloksen kanssa.
15 Taulukko 2
Yhdiste E^50 ' p.o.) N-metyyli-N-(4-pyridyyli)-lH-indoli-1-amiinimaleaatti 3,3 20 N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini- maleaatti 3,3 N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiinimaleaatti 5,1 N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indo-25 li-l-amiinimaleaatti 5,6 N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiini-3-karboksialdehydi-maleaatti 9,7 N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indo-30 li-l-amiini-3-karboksialdehydi- maleaatti 11#9 5-metoksi-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli) -lH-indoli-l-amiinimaleaatti 29,8 (Tunnetun tekniikan yhdiste) 35 Desipramiini 2,3 14
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat mySs kayttdkel-poisia analgeettisina aineina johtuen niiden kyvysta lie-vittåa kipua nisakkåissS. Yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu 2-fenyyli-l,4-bentsokinonilla indusoidussa 5 vååntelehtimis-(PQW)-kokeessa hiirillå, standardin mukai-sella kivuntuntoa turruttavalla kokeella /Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)7 ja modifioidulla Haffner'in kivuntunnetta turruttavalla kokeella.
Jålkimmåistå koetta kSytetaan analgeettisen aktii-10 visuuden arvioimiseksi mittaamalla låakkeen aiheuttamat muutokset hiirien herkkyydessa puristuspaineelle sijoit-tamalla valtimopuristin (2 1/2 tuuman pituinen) niiden hantaan. Kaytetty menetelmå on kokeen muunnelma, jonka on kehittånyt Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731 (1929) ja 15 sita on selostettu alia.
Menetelma
Kokeessa kåytetåån uroshiiria (Charles River, CD-I), joiden paino on 18 - 30 g. Valtimopuristin pannaan hiiren hannan juureen (noin 1/2 tuuman pååhån kehosta) kivun ai-20 heuttamiseksi. ElMimet reagoivat nopeasti tahan vahingol-liseen arsykkeeseen puremalla puristinta tai puristimen sijaintipaikkaa. Tama reaktioaika, arsykkeen asettamisen ja reaktion valinen aika, merkitaån muistiin 1/10 sekunnin tarkkuudella sekuntikellolla.
25 Reagointiaikaa vårten elaimelle, joka saa ennen koetta ruokaa ja vettå vapaasti, seulonta-annos (25 mg/kg) annetaan ihonalaisesti (10 ml/kg). ElMimiå, jotka saavat yhdistetta suun kautta, on pidetty nalSssa 18 - 24 tuntia ennen låakkeen antamista. Kokeiltava lååke valmistetaan 30 tislattuun veteen ja jos se on liukenematonta, liså-tåån pisara pinta-aktiivista ainetta.
28 elaimelle (7/ryhmå) annetaan lååkettå 15, 30, 45 ja 60 minuuttia ennen testausta.
Katkaisuaika (CO) mååritetåån huomioimalla (x) 35 keskiarvo + kontrollihiirien yhdistettyjen reaktiolatent-tien 3 standard!-(SD)-poikkeamaa kaikkina ajanjaksoina.
90978 15
Co = x + 3 SD (sekunteja)
Jokainen reaktioaika, seuraavissa lååkekokeissa, joka on suurempi kuin CO (saman ajanjakson aikana) ylit-5 taa sen vuoksi 99 % normaalin Gaussian-jakauman ja siitå kåytetaån sanontaa "positiivinen reaktio", joka osoittaa analgeettisen aktiivisuuden. Aikareaktio ilmoittaa suu-rimman analgeettisen vaikutuksen periodin annoksen anta-misen jalkeen. ED^g mååritetåån laakkeen aktiivisuuden 10 huippuajan kohdalla. Tålloin kåytetaån våhintåån kolmea annosryhmåå. ED^-g-arvot lasketaan tietokoneanalyysiå kåyt-tåen.
Tulokset eråiden kaavan I mukaisten yhdisteiden osal-ta on esitetty taulukossa 3 alan tunnetun yhdisteen anta-15 mien tulosten ohella.
Taulukko 3
Analgeetinen aktiivisuus (ED^q, mg/kg, s.c.)
Yhdiste PQW Haffner'in 20 modifioitu analgesia N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indo-li-l-amiinimaleaatti 3,2 16,3 N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amii-25 nimaleaatti 0,86 5,7 N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiinimaleaatti 5,1 31,0 3-etyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli) -lH-indoli-l-amiinihydrokloridi 0,9 1,0 30 3-etenyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli) -lH-indoli-l-amiinimaleaatti 1,0 1,0 (alalia tunnettu yhdiste)
Pentatsosiini 1,3 3,9 35 Tehoavia mååriå kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan antaa potilaalle millå tahansa erilaisista menetelmistå, 16 esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, pa-renteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa ja eraissa tapauksissa laskimonsisaisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaat emMslopputuotteet, vaik- ka ovat itsekin tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa 5 farmaseuttisesti hyvaksyttåvien happoadditiosuolojensa muodossa nSiden stabiilisuuden, mukavan kiteytyksen, pa-remman liukoisuuden ja nåiden kaltaisten seikkojen vuoksi.
Happoja, jotka ovat kayttokelpoisia yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolojen val-mistamiseksi, ovat epaorgaaniset hapot, kuten kloorivety-happo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosfori-happo ja perkloorihappo, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, salisyyli-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Aktiivisia yhdisteita voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai sydtavaksi kelpaavan kantajan kanssa tai ne voivat olla suljettuina gelatiini-kapseleihin tai ne voivat olla puristettuina tableteiksi.
2Q Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antoa vårten aktiivi-set yhdisteet voivat olla sekoitettuna tSyteaineiden kanssa ja niitS voidaan kSyttaS tablettien, låSkenappien, kapse-lien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja naiden kaltaisten valmisteiden muodossa.
25 Nama valmisteet sisåltåvåt ainakin 0,5 % aktiivista yh- distettS, mutta mMSrMa voidaan vaihdella riippuen erityi-sesta muodosta ja voi olla tarkoituksenmukaisesti vSlillS 4 - noin 70 paino-% yksikdn painosta laskien. Aktiivisen yhdisteen måcircL sellaisissa yhdistelmissS on sellainen, ettS saavutetaan sopiva annostus. Ensisijaisia yhdistel-mia ja valmisteita valmistetaan siten, etta suun kautta annettava annosyksikkomuoto sisSltaS 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettS.
Tabletit, pillerit, kapselit, laåkenapit ja nåiden kaltaiset valmisteet voivat sisåltåå my6s seuraavia aine-35 90978 17 osia: sideainetta, kuten mikrokiteistå selluloosaa, tra-ganttikumia tai gelatiinia; tSyteainetta, kuten tarkkelys-tå tai laktoosia, hajottavaa ainetta, kuten algiinihappoa, Primogel'ia, maissitMrkkelystS ja naiden kaltaisia ainei-5 ta; liukastavaa ainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex'ia? liukuainetta, kuten kolloidaalista piidiok-sidia; ja voidaan lisata makeutusainetta, kuten ruokosoke-ria tai sakariinia tai maustetta, kuten piparminttua, me-tyylisalisylaattia tai appelsiinimaustetta. Kun annosyk-10 sikkomuoto on kapseli, se voi sisaltSa, edella mainitun-tyyppisten aineiden lisaksi, nestemåista kantajaa, kuten rasvadljya. Muut annosyksikkdmuodot voivat sisåltSå muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikon fysi-kaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Taten tabletit 15 tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, shella-kalla tai muilla sydtavSksi kelpaavilla pinnoitusaineilla. Siirappi voi sisaltSS, aktiivisten yhdisteiden lisSksi, ruokosokeria makeutusaineena ja tiettyjS sailytysaineita, våriaineita, varjSSvia aineita ja mausteaineita. Materiaa-20 lien, joita kaytetaan naiden erilaisten yhdistelmien val-mistuksessa, on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja kåy-tettåvin maarin toksittomia.
Paronteraaliseen terapeuttiseen antotarkoitukseen aktiivisia yhdisteita voidaan sekoittaa liuokseen tai 25 suspensioon. NamS valmisteet sisaltKvSt ainakin 0,1 % aktiivista yhdistetta, mutta mSSråS voidaan vaihdella valilla 0,5 - noin 30 % niiden painosta laskien. Aktiivi-sen yhdisteen maårS sellaisissa yhdistelmissS on sellainen, etta saavutetaan sopiva annostus. Ensisijaisia yhdistelmiS 30 ja valmisteita valmistetaan siten, ettS parenteraalinen an-nostusyksikkd sisaltSH valillå 0,5 - 100 mg aktiivista yn-distett&. Liuokset tai suspensiot voivat sisSltaa myos seu-via aineosia: steriilia laimenninta, kuten injektiotarkoituk-siin soveltuvaa vettS, suolaliuosta, rasvaoljyja, polyetylee-35 niglykoleja, glyseriinia, propyleeniglykolia tai muita 18 synteettisia liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antiok-sidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysul-fiittia; kelaatteja muodostavia aineita, kuten etyleeni-5 diamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita janteyden s&åtåmi-seksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraa-liset valmisteet voivat olla suljettuina kertakayttoruis-kuihin tai moniannoksisiin pieniin lasista tai muovista 10 valmistettuihin laakepulloihin.
Esimerkkeja kaavan I mukaisista yhdisteistM ovat: N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 15 N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 5-metoksi-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-3-karboksi-aldehydi; N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-4-karboksi-20 aldehydi; N-(4-nitro-3-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-N^-oksidi; N-(4-amino-3-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-N-oksidi; 3-etenyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 3- etyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 25 5-kloori-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 5-kloori-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 5-bromi-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; 5-bromi-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini; ja 5-bromi-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-IH-indoli-1-miini.
30 Esimerkki 1 N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinimaleaatti Liuosta, jossa oli lH-indoli-l-amiinia (30 g), 4- klooripyridiinihydrokloridia (34 g) ja pyridiinia (18 g) 250 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin 85°C:ssa 1,5 tun- 35 tia ja sen jalkeen jååhdytettiin, sekoitettiin jaåveden kanssa, tehtiin emåksiseksi natriumkarbonaatilla ja 90978 19 uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin ve-della ja kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tummaksi Qljyksi. Tåma 61jy puhdistettiin 5 flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti) ja sen jålkeen kromatografoitiin kolonnissa (aluminium-oksidi, eetteri), jolloin saatiin 24 g 51jyå. 3,6 g:n nåy-te puhdistettiin suuritehoista nestekromatografiaa (seu-raavassa HPLC) kåyttaen (piidioksidi, etyyliasetaatti), 10 jolloin saatiin 3,5 g 61jyå. Tama 61jy muutettiin maleaat-tisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen kahdesti metanoli/ eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3,8 g neulasia, haj.
145 - 146°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle : 15 Laskettu: C 62,76 H 4,65 N 12,92 %
Saatu: C 62,62 H 4,81 N 12,73 %
Esimerkki 2 N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-maleaatti 20 Liuos, jossa oli N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1- amiinia (7,4 g) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisåttiin jaissa jaåhdytettyyn suspensioon, jossa oli NaH (1,6 g 60-%:ista NaH-dispersiota mineraali61jyssa oli pesty hek-saaneilla, nestemåinen osa oli dekantoitu pois ja jåljel-25 le jåånyt kiinteå aine oli dispergoitu 10 ml:aan dimetyyliformamidia) . Anionin muodostamisen jSlkeen lisattiin liuos, jossa oli dimetyylisulfaattia (5 g) 10 ml:ssa di-me tyy1i formamid ia. Tunnin sekoittamisen jSlkeen ympSris-t6n låmp6tilassa reaktioseosta sekoitettiin jåaveden 30 kanssa ja uutettiin eetterillS. Orgaaninen uute pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kui-vattiin vedett6mållS magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 8 g:ksi 81jya. Tåma 61jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliase-35 taatti), kromatografoitiin kolonnissa (alumiinioksidi, eetteri) ja HPLC kåyttåen (piidioksidi, etyyliasetaatti), 20 jolloin saatiin 2,9 g 61jyå. Tåmå 61 jy muutettiin maleaat-tisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen kahdesti metanoli/eet-teriseoksesta, jolloin saatiin 2,1 g kiteitå, sp. 103 -104°C.
5 Analyysi yhdisteelle ci4H^3N3'C4H4°4:
Laskettu: C 63,70 H 5,05 N 12,39 %
Saatu: C 63,36 H 4,93 N 12,39 %
Esimerkki 3 N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinima-10 leaatti Jåisså jååhdytettyyn suspensioon, jossa oli nat-riumhydridiå (1,7 g 60-%:ista NaH-dispersiota mineraali-Sljyssa oli pesty heksaaneilla, neste dekantoitu erilleen ja jåljelle jaanyt kiintea aine oli dispergoitu 5 ml:aan 15 dimetyyliformamidia) lisattiin hitaasti liuos, jossa oli N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (7,6 g) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jalkeen lisattiin hitaasti liuos, jossa oli dietyylisulfaattia (6,4 g) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua seosta se-20 koitettiin jååveden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatil-la. Orgaaninen uute pestiin vedella ja kyllåstetylla natriumklor idiliuoksella, kuivattiin vedettdmalla magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 11 g:ksi Sljya. T&nå Sljy puhdistettiin flash-kromatografoimalla 25 (piidioksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 6,2 g 61-jyå. Tåmå 61jy puhdistettiin kromatografoimalla kolonnis-sa (aluminiumoksidi, eetteri), jolloin saatiin 6 g 61jyå.
3 g:n nåyte muutettiin maleaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteriseoksesta ja sen jålkeen metano-30 li/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,7 g kiteitå, sp.
119 - 120°C.
Analyysi yhdisteelle ci5Hi5N3’C4H4°4:
Laskettu: C 64,58 H 5,42 N 11,89 %
Saatu: C 64,27 H 5,49 N 12,11 % 90978 21
Esimerkki 4 N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-maleaatti
Liuos, jossa oli N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-5 amiinia (6 g) 25 mltssa dimetyyliformamidia, lisattiin hitaasti jSissS jååhdytettyyn suspensioon, jossa oli NaH (1,3 g 60-%:ista NaH-dispersiota mineraaliSljysså oli pesty heksaaneilla, neste oli dekantoitu erilleen ja jal-jelle jåanyt kiinteå aine dispergoitu 5 ml:aan dimetyyli-10 formamidia). Anionin muodostamisen jalkeen lisåttiin liuos, jossa oli 1-bromipropaania (4 g) 5 ml:ssa dimetyyliform-amidia. Tunnin sekoittamisen jalkeen ymparistOn lampoti-lassa reaktioseosta sekoitettiin jaåveden kanssa ja uu-tettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedel-15 IS ja kyllSstetyllS natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettomallM magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih-dutettiin kuiviin 8 g:ksi oljyS. TSma 51jy puhdistettiin HPLC:ta kayttSen (piidioksidi, etyyliasetaatti) ja sen jSlkeen kromatografoitiin kolonnissa (aluminiumoksidi, 20 eetteri), jolloin saatiin 6,4 g oljyS. TSroS 61jy muutet-tiin maleaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen metano-li/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 6,8 g kiteitS, sp.
115 - 116°C.
Analyysi yhdisteelle : 25 Laskettu: C 65,38 H 5,76 N 11,44 %
Saatu: C 65,26 H 5,71 N 11,34 %
Esimerkki 5 5-metoksi-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-amiinimaleaatti 30 Jåissa jaahdytettyyn natriumhydridisuspensioon (0,5 g 60-%:ista NaH-dispersiota mineraalioljyssS oli pesty heksaaneilla, neste dekantoitu erilleen ja jåljel-le jaånyt jaannSs oli dispergoitu 5 ml:aan dimetyyliformamidia) lisattiin hitaasti liuos, jossa oli 5-metoksi-N-35 (4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (2,3 g) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jalkeen 22 lisattiin liuos, jossa oli 1-bromipropaania (1,4 g) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin sekoittamisen jal-keen reaktioseosta sekoitettiin jååveden kanssa ja uutet-tiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedella 5 ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ve-dettSmMlla magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu-tettiin kuiviin 2,3 g:ksi oljya. Tamå Sljy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 2,1 g Sljya. Tama Sljy muutettiin maleaat-10 tisuolaksi etanoli/eetteriseoksessa, jolloin saatiin 2,0 g kiteita, sp. 138 - 139°C.
Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 63,46 H 5,83 N 10,58 %
Saatu: C 63,26 H 5,77 N 10,47 % 15 Esimerkki 6 N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-3-karboksialdehydimaleaatti
Jaissa jaahdytettyyn dimetyyliformamidiin (4 g) lisattiin hitaasti fosforioksikloridia (7 g). Kompleksin 20 muodostamisen jSlkeen lisattiin liuos, jossa oli N-metyyli-N- (4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (5 g) 50 ml:ssa dikloorietaania. Tunnin sekoittamisen jålkeen 85°C:ssa reaktioseos jaahdytettiin, hydrolysoitiin liuoksella, jossa oli natriumasetaattia (5 g) 25 ml:ssa vettå, jaah-25 dytettiin uudelleen, tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaa-tilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedett6malla magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 6 g:ksi Sljya. Tama Sljy 30 puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti) , jolloin saatiin 4,6 g Sljya. Tåma oljy muutettiin maleaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen eta-noli/eetteriseoksesta ja sen jalkeen metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,6 g kiteita, haj. 162 -35 163°C:ssa.
|.
90978 23
Analyysi yhdisteelle ^i5Hi3N30*C4H404:
Laskettu: C 62,12 H 4,66 N 11,44 %
Saatu: C 61,71 H 4,62 N 11,14 %
Esimerkki 7 5 N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-3- karboksialdehydimaleaatti
Jaissa jaShdytettyyn dimetyyliformamidiin (2,2 g) lisMttiin hitaasti fosforioksikloridia (4,5 g). Komplek-sin muodostamisen jalkeen lisSttiin liuos, jossa oli 10 N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (3,5 g) 50 ml:ssa dikloorietaania. Seosta sekoitettiin 80°C:ssa tunnin ajan ja sen jalkeen hydrolysoitiin liuoksella, jossa oli natriumasetaattia (5 g) 25 mlrssa vetta, jaSh-dytettiin, tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaatilla ja 15 uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin ve-dellS ja kyllastetyllS natriumkloridiliuoksella, kuivat-tiin vedettSmallå magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 5 g:ksi Sljya. Tama dljy puhdistet-tiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaat-20 ti), jolloin saatiin 3,5 g 61jya. Tåmå 61jy muutettiin ma-leaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eette-riseoksesta ja sen jalkeen metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3 g kiinteåå ainetta, haj. 170 - 171°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C^gH^N^O-c^H^O^: 25 Laskettu: C 62,98 H 5,02 N 11,02 %
Saatu: C 62,97 H 5,08 N 11,06 %
Esimerkki 8 N-(4-nitro-3-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-N -oksidi 30 Liuosta, jossa oli 3-fluori-4-nitro-pyridiini-N- oksidia (5 g) ja lH-indoli-l-amiinia (4,2 g) 25 ml:ssa etanolia, sekoitettiin neljå tuntia kiehuttaen. Liuos jaåhdytettiin ja tuote keråttiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 g kiinteSå ainetta, haj. 195°C:ssa.
35 Tamå aine kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteriseokses- 24 ta, jolloin saatiin 2,2 g kiinteaM ainetta, haj. 200 -201°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci3HioN4°3:
Laskettu: C 57,77 H 3,73 N 20,74 % 5 Saatu: C 57,56 H 3,74 N 20,53 %
Esimerkki 9 N-(4-amino-3-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-N^-oksidi
Seosta, jossa oli N-(4-nitro-3-pyridinyyli)-1H-10 indoli-l-amiini-N^-oksidia (5 g) ja 0,5 g platinaoksidia 250 ml:ssa etanolia, hydrattiin 345 kPa:n (50 psi:n) pai-neessa neljS tuntia. Seos suodatettiin ja suodatettu neste konsentroitiin tummaksi jaannokseksi, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, 10 % metanolia di-15 kloorimetaanissa), jolloin saatiin 2,5 g kiinteaS ainetta, haj. 235°C: ssa. Tama aine kiteytettiin uudelleen metanoli/-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,1 g Jciteita, haj.
235°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle 20 Laskettu: C 64,98 H 5,03 N 23,32 %
Saatu: C 64,74 H 5,12 N 23,04 %
Esimerkki 10 3-etenyyli-N-metyyli-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-amiinimaleaatti 25 Jaissa jaahdytettyyn suspensioon, jossa oli metyy- litrifenyylifosfoniumbromidia (13 g) 100 ml:ssa kuivaa eetteria, lisåttiin kalium-t-butoksidia (4 g). Fosforaa-nin muodostamisen jalkeen lisSttiin liuos, jossa oli N-etyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini-3-karboksi-30 aldehydiM (7,5 g) 50 ml:ssa eetteriå ja 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania. Tunnin sekoittamisen jalkeen reaktioseos sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin eetterilla. Orgaa-ninen uute pestiin vedella ja kyllastetylla natriumklo-ridiliuoksella, kuivattiin vedettdmalla magnesiumsulfaa-35 tilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 20 g:ksi 61-jya. Tamå 61jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla 90978 25 (piidioksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 7 g 61-jya. 3,5 g:n nayte muutettiin maleaattisuolaksi etanolis-sa ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3 g kiteita, sp. 153 - 154°C.
5 Analyysi yhdisteelle cigHi5N3'C4H4°4:
Laskettu: C 65,74 H 5,24 N 11,50 %
Saatu: C 65,94 H 5,39 N 11,45 %
Esimerkki 11 3-etyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-10 amiinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3-etenyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli) -lH-indoli-l-amiinia (5 g) 250 ml:ssa etanolia, jossa oli 0,5 g platinaoksidia, hydrattiin 345 kPa:n (50 psi:n) paineessa tunnin ajan. Seos suodatettiin ja 15 suodosneste konsentroitiin 5 g:ksi 61jya. TamS 61jy puh-distettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti) , jolloin saatiin 3,5 g o’ljya. Tama oljy muutettiin hvdrokloridisuolaksi etanoli/eetteriseoksessa ja ki-tetytettiin uudelleen metanoli/eetteriseoksesta, jolloin 20 saatiin 3,0 g kiteita, haj. 262°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle *HC1:
Laskettu: C 66,77 H 6,30 N 14,60 %
Saatu: C 66,87 H 6,33 N 14,57 %
Esimerkki 12 25 5-kloori-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinima- leaatti
Liuosta, jossa oli 5-kloori-lH-indoli-l-amiinia (9 g), 4-klooripyridiini-hydrokloridia (12 g) ja pyri-diinia (6,4 g) 100 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin 30 kiehuttaen tunnin ajan, jåahdytettiin ja sekoitettiin jaa-veden kanssa ja seos tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaa-tilla, uutettiin dikloorimetaanilla ja suodatettiin. Or-gaaninen uute pestiin vedellS ja kyllMstetyllS natriumklor idilla, kuivattiin vedettdmalla magnesiumsulfaatilla,
35 suodatettiin ja konsentroitiin tummaksi 61jyksi. TSmS
61jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, 26 etyyliasetaatti), jolloin saatiin 6,2 g oljyå. Tåmå oljy muutettiin maleaattisuolaksi metanoli/eetteriseoksessa, jolloin saatiin 7 g kiteitå, sp. 148 - 150°C. 2,6 g:n nayte kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteriseoksesta, 5 jolloin saatiin 2,4 g kiteitå, haj. 150 - 152°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C^^H^qCIN^*C^H^04:
Laskettu: C 56,75 H 3,92 N 11,68 %
Saatu: C 56,71 H 4,00 N 11,62 %
Esimerkki 13 10 5-kloori-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1- amiinimaleaatti
Liuos, jossa oli 5-kloori-N-(4-pyridinyyli)-1H-indoli-l-amiinia (3,3 g) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisåttiin hitaasti jåisså jååhdytettyyn suspensioon, jos-15 sa oli natriumhydridiå (0,65 g 60-%:ista 51jydispersiota oli pesty heksaaneilla) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jålkeen lisåttiin liuos, jossa oli 1-bromipropaania (2 g) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tun-nin kuluttua reaktioseosta sekoitettiin jååveden kanssa 20 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedellå ja kyllåstetyllå natriumkloridilla, kuivattiin vedett5mållå magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja kon-sentroitiin 5 g:ksi oljya. Tåmå 51jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti), jolloin 25 saatiin 3,1 g 51jyå. Tåmå oljy muutettiin maleaattisuolaksi etanoli/eetteriseoksessa ja kiteytettiin sen jålkeen uudelleen metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3,4 g kiteitå, sp. 130°C.
Analyysi yhdisteelle C^gH^gClN^·: 30 Laskettu: C 59,77 H 5,02 N 10,46 %
Saatu: C 59,97 H 5,13 N 10,35 %
Esimerkki 14 5-bromi-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinima-leaatti 35 Liuosta, jossa oli 5-bromi-lH-indoli-l-amiinia (13 g), 4-klooripyridiini-hydrokloridia (14 g) ja pyri- 90978 27 diiniå (7,2 g) 100 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin kiehuttaen tunnin ajan, jaahdytettiin ja sekoitettiin jåå-veden kanssa ja sen jålkeen seos tehtiin emåksiseksi nat-riumkarbonaatilla, uutettiin dikloorimetaanilla ja suoda-5 tettiin. Orgaaninen uute pestiin vedella ja kyllåstetyllå natriumkloridilla, kuivattiin vedettSmållå magnesiumsul-faatilla, suodatettiin ja konsentroitiin tummaksi bljyksi.
Tåmå 61jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidi-oksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 11 g Oljyå. Tå-10 må Sljy muutettiin maleaattisuolaksi etanoli/eetteriseok-sessa, jolloin saatiin 13 g kiinteaa ainetta, haj. 155 -157°C:ssa. 3 g:n nayte kiteytettiin uudelleen metanoli/ eetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,8 g kiteitå, haj.
161 - 162°C:ssa.
15 Analyysi yhdisteelle ci3HigBrN3*C4H4°4:
Laskettu: C 50,51 H 3,49 N 10,40 %
Saatu: C 50,46 H 3,56 N 10,40 %
Esimerkki 15 5-bromi-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-20 amiinimaleaatti
Liuos, jossa oli 5-bromi-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiinia (2,7 g) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, li-sattiin hitaasti jåissS jMMhdytettyyn suspensioon, jossa oli natriumhydridiS (0,45 g 60-%:ista ΰΐjydispersiota oli 25 pesty heksaaneilla) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jSlkeen lisåttiin liuos, jossa oli dimetyy-lisulfaattia (1,4 g) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua reaktioseosta sekoitettiin jSSveden kanssa ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin 30 vedellS ja kyllåstetyllå natriumkloridilla, kuivattiin vedettdmållå magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin 2 g:ksi Sljyå. Tåmå Oljy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,4 g 51jyå. Tåmå 61jy muutettiin maleaatti-35 suolaksi etanoli/eetteriseoksessa, jolloin saatiin 1,2 g kiteitå, sp. 110 - 111°C.
28
Analyysi yhdisteelle ci4Hi2BrN3:
Laskettu: C 51,69 H 3,86 N 10,05 %
Saatu: C 51,55 H 3,89 N 10,14 %
Esimerkki 16 5 5-bromi-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1- amiinimaleaatti
Liuos, jossa oli 5-bromi-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiinia (4,9 g) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, li-sattiin hitaasti jåisså jåahdytettyyn suspensioon, jossa 10 oli natriumhydridia (0,8 g 60-%:ista 61jydispersiota oli pesty heksaaneilla) 5 mlrssa dimetyyliformamidia. Anio-nin muodostamisen jSlkeen lisåttiin liuos, jossa oli 1-bromipropaania (2,5 g) 5 mlrssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua reaktioseosta sekoitettiin jåaveden kans-15 sa ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pes-tiin vedellM ja kyllSstetyllå natriumkloridilla, kuivat-tiin vedett6mallM magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin 5 grksi oljyS. TSma oljy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, etyyliastaatti), 20 jolloin saatiin 4,5 g 61jya. Tama 61jy muutettiin maleaat-tisuolaksi etanoli/eetteriseoksessa, jolloin saatiin 5,4 g kiinteåa ainetta, haj. 150 - 152°C:ssa. Tama kiintea. aine kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 4,8 g kiteitå, haj. 157 - 158°C:ssa.
25 Analyysi yhdisteelle C^gH^gBrN^:
Laskettu: C 53,82 H 4,52 N 9,42 %
Saatu: C 53,63 H 4,62 N 9,40 %
Esimerkki 17 5-nitro-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinihydro-30 kloridi
Liuosta, jossa oli 5-nitro-lH-indoli-l-amiinia (4,5 g) ja 4-klooripyridiini-hydrokloridia (4,5 g) 175 mlrssa isopropanolia, sekoitettiin kiehuttaen kaksi tun-tia, lisattiin toinen ekvivalentti 4-klooripyridiini-hyd-35 rokloridia ja seosta kiehutettiin viela kaksi tuntia. Sit-ten reaktioseos jSahdytettiin, sekoitettiin veden kanssa, 1, 90978 29 tehtiin emåksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 9 g:ksi tummaa 51-5 jyå. Tama 51jy puhdistettiin flash-kromatografoimalla (pii-dioksidi, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 3,8 g vaa-leanruskeaa kiinteaa ainetta, sp. 183 - 184°C. Tama aine muutettiin hydrokloridisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen kahdesti metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 3,5 g 10 oranssinvårisiå neulasia, haj. 300 - 302°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci3HiqN402 ’ Η(~1:,
Laskettu: C 55,71 H 3,81 N 19,28 %
Saatu: C 53,55 H 3,77 N 19,17 %
Esimerkki 18 15 5-metyyli-5-nitro-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1- amiinimaleaatti
Liuos, jossa oli 5-nitro-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiinia (6 g) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, li-sattiin hitaasti jSissa jåahdytettyyn NaH-suspensioon, 20 joka oli valmistettu pesemallå 1,2 g 60-%:ista NaH:n 51-jysuspensiota heksaaneissa ja suspendoimalla jaann5s 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jål-keen lisattiin liuos, jossa oli dimetyylisulfaattia (3,7 g) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua reaktio-25 seosta sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellå ja kyllåstetyl-la natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 6 g:ksi tummaa 51jyM. TamS puhdistettiin flash-kromatografoimalla (piidioksidi, 30 etyyliasetaatti), jolloin saatiin 2,7 g oranssinvaristM kiinteaa ainetta, sp. 149 - 150°C. Tama muutettiin ma-leaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen kahdesti metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 2,7 g oranssinvari-siS kiteita, haj. 174 - 175°C:ssa.
30
Analyysi yhdisteelle ^ΐ4Ηΐ2Ν4°2’C4H4°4:
Laskettu: C 56,25 H 4,20 N 14,58 %
Saatu: C 56,14 H 4,27 N 14,46 %
Esimerkki 19 5 3-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini- oksalaatti 200 ml:aan isopropanolia lisSttiin 4-klooripyri-diini-hydrokloridia (7,5 g) ja 3-metyyli-lH-indoli-l-amii-nia (7,6 g). Seosta sekoitettiin 90°C:ssa kuusi tuntia ja 10 sen jSlkeen se kaadettiin 400 ml:aan jaavetta ja sekoitettiin viisi tuntia. pH saadettiin 10:ksi Na2CC>2-liuok-sella ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedella ja kuivattiin (kyllastetyllM NaCl:lla, vedettSmSHM. MgS04:lla).
15 Suodattamisen jålkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 8,4 g paksua ruskeaa SljyS, joka eluoi-tiin silikageelikolonnissa etyyliasetaatilla HPLC:ta kåyt-tMen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin 7,4 g:ksi ruskeaa oljyå. 2,3 g:n nåyte tatå 51jya liuo-20 tettiin 50 ml:aan etanolia ja pH sMadettiin arvoon 1 ok-saalihapon etanoliliuoksella ja liuos laimennettiin eet-terillå. Saatu valkea sakka keråttiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g ainetta, haj. 130 - 135°C:ssa. Tama aine kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteriseokses-25 ta (1:1), jolloin saatiin 3,8 g ainetta, hajoten 137°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C^H^N^*C2H204:
Laskettu: C 61,33 H 4,83 N 13,41 %
Saatu: C 61,41 H 4,96 N 13,28 %
Esimerkki 20 30 3-metyyli-N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli- 1-amiinimaleaatti
Kylmaån NaH-suspensioon, joka oli valmistettu pe-semalla 0,8 g 60-%:ista NaH:n 61jysuspensiota heksaaneil-la ja suspendoimalla jaMnnSs 15 ml:aan kuivaa DMF, lisåt-35 tiin 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3-metyyli-N- 90978 31 (4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiinia (4,0 g) 25 ml:ssa DMF.
Seosta sekoitettiin ympåriston lampotilassa 40 mi-nuuttia, kaadettiin 200 ml:aan jååvettå, sekoitettiin viisi minuuttia ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla.
5 Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja kuivattiin (kyllas-tetylla NaCltlla, vedettomålla MgSO^illa).
Suodattamisen jalkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 5 g ruskeaa Sljyå, joka eluoitiin silika-geelikolonnissa etyyliasetaatilla HPLC:tS kåyttåen. Ha-10 lutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin 2,6 g:ksi ruskeaa oljyå. Tama oljy liuotettiin eetteriin, pH såa-dettiin arvoon 1 maleiinihapon eetteriliuoksella ja muo-dostunut valkea sakka kerattiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g ainetta, haj. 148°C:ssa. Tåma aine 15 kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteriseoksesta (1:10), jolloin saatiin 3,5 g valkeita kiteitå. sp. 148 - 149°C. Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 66,13 H 6,08 N 11,02 %
Saatu: C 66,15 H 6,02 N 11,00 % 20 Esimerkki 21 N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-3-metyyli-lH-indoli-l- amiini 200 ml:aan isopropanolia lisattiin 4-kloori-3-fluoripyridiini-hydrokloridia (10 g) ja 3-metyyli-lH-in-25 doliamiinia (5,9 g). Seosta sekoitettiin 90°C:ssa nelja tuntia, jååhdytettiin ja kaadettiin 500 ml:aan jååvetta. pH sSadettiin 10:ksi Na2C02”liuoksella ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedella ja kuivattiin (kyllastetyllS Nacl:lla, vedettOmlllå MgS04:lla).
30 Suodattamisen jalkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin noin 10 g tummaa dljyå, joka eluoitiin silikageelikolonnissa ensin dikloorimetanailla ja sitten eetteri/petrolieetteriseoksella 81:1) flash-kromatogra-fointia kåyttSen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja kon-35 sentroitiin keltaiseksi kiinteåksi aineeksi, 6,2 g, sp.
45°C. Nayte tSstå aineesta kiteytettiin uudelleen iso- 32 propyylieetteri/heksaaniseoksesta (1:1), jolloin saatiin keltaista kiinteaS ainetta, sp. 141 - 142°C.
Analyysi yhdisteelle ci4Hi2FN3:
Laskettu: C 69,69 H 5,02 N 17,42 % 5 Saatu: C 69,52 H 5,01 N 17,57 %
Esimerkki 22 N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-N-propyyli-3-metyyli-lH- indoli-l-amiinihydrokloridi
NaH-suspensioon, joka oli valmistettu pesemallS 10 0,5 g 60-%:ista NaH:n dljysuspensiota heksaaneilla ja suspendoimalla jåannos 10 ml:aan DMF, lisåttiin 10 minuu-tin aikana jaahauteen lampdtilassa liuos, jossa oli N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-3-metyyli-lH-indoli-l-amiinia (3,0 g) 20 ml:ssa DMF. Seosta sekoitettiin viela viisi minuuttia 15 ja sen jålkeen lisåttiin viiden minuutin kuluessa liuos, jossa oli propyylibromidia (1,2 ml) 10 ml:ssa DMF.
Seosta sekoitettiin ymparistdn lampotilassa 30 minuuttia, kaadettiin 10 ml:aan jååvettå ja uutettiin sit-ten etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kerattiin talteen, 20 pestiin vedellå ja kuivattiin (kyllastetylla NaCl:lla, vedettdmållå MgSO^:lla).
Suodattamisen jalkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 4 g ruskeaa oljyS, joka eluoitiin piidi-oksidikolonnissa 20 % etyyliasetaattia sisåltavalla 25 DCM:11S HPLC:tå kSyttaen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin paksuksi keltaiseksi dljyksi, 3,4 g.
01jy liuotettiin eetteriin, pH sMådettiin arvoon 1 HCl:n eetteriliuoksella ja saatu valkea sakka keråttiin talteen ja kuivattiin, jolloin saanto oli 3,4 g. Tamå ai-30 ne kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteriseoksesta (1:20), jolloin saatiin 2,7 g valkeita kiteitS, haj. 193°C:ssa. Analyysi yhdisteelle C17HlgFN3*HCl:
Laskettu: C 63,84 H 5,99 N 13,14 %
Saatu: C 64,11 H 6,01 N 13,20 % l! 90978 33
Esimerkki 23 N-(2-propen-l-yyli)-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-amiinimaleaatti
Liuos, jossa oli N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-5 amiinia (8 g) 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisåttiin jaisså jaahdytettyyn NaH-suspensioon, joka oli valmistet-tu pesemållå 2 g 60-%:ista NaH:n 61jysuspensiota heksaa-neilla ja suspendoimalla jaannds 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Anionin muodostamisen jalkeen lisåttiin liuos, 10 jossa oli allyylibromidia (6 g) 10 mlrssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua reaktioseosta sekoitettiin jaa-veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellå ja kyllastetylla natriumkloridilla, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin 61jyk-15 si. Tama 61 jy puhdistettiin ensin flash-kromatografoimal-la (piidioksidi, etyyliasetaatti) ja sitten kromatogra-foimalla kolonnissa (aluminiumoksidi, eetteri), jolloin saatiin 5 g Sljyå. TSma 51jy muutettiin maleaattisuolaksi metanoli/vesiseoksessa, jolloin saatiin 6 g vaaleankel-20 taista kiinteåa ainetta, sp. 105 - 107°C. Tama yhdistet-tiin 1,8 g:n kanssa aikaisemmassa reaktiossa saatua tuo-tetta ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteriseokses-ta, jolloin saatiin 5 g vaaleankeltaisia kiteita, sp.
Ill - 112°C.
25 Analyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 65,74 H 5,24 N 11,50 %
Saatu: C 65,80 H 5,24 N 11,51 %
Esimerkki 24 N- (3-fluori-4-pyridinyyli)-N-propyyli-lH-indoli-30 1-amiinihydrokloridi
NaH-suspensioon, joka oli valmistettu pesemSHS 0,6 g 60-%:ista NaH:n 61jysuspensiota heksaaneilla ja suspendoimalla jaannSs 10 ml:aan kylmMS DMF, lisåttiin liuos, jossa oli N-(3-fluori-4-pyridinyyli)-lH-indoli-1-35 amiinia 25 mlrssa DMF.
34
Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 10 minuuttia ja sen jSlkeen lisattiin liuos, jossa oli bromipropaania (1,4 ml) 10 ml:ssa DMF. Seosta sekoitettiin ymparistQn låmpo-tilassa 30 minuuttia, kaadettiin 200 ml:aan jaavettå, se-5 koitettiin viisi minuuttia ja uutettiin etyyliasetaatil-la. Orgaaninen kerros pestiin vedella ja kuivattiin (kyl-låstetyllå NaCl:lla, vedettomalla MgSO^:lla).
Suodattamisen jalkeen liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 3,2 g ruskeaa 81jya, joka eluoitiin si-10 likageelikolonnissa 10 % etyyliastaattia sisSltavalla DCM:lla kayttSmSlla HPLC:ta. Halutut fraktiot yhdistet-tiin ja konsentroitiin 2,4 g:ksi ruskeaa Sljya, joka liuo-tettiin 40 ml:aan absoluuttista etanolia. pH saadettiin arvoon 1 HCl:n eetteriliuoksella ja liuos laimennettiin 15 400 ml:11a eetteria. Muodostunut harmahtavan valkea sak- ka kerattiin talteen ja kuivattiin, jolloin saanto oli 2,1 g, sp. 198 - 200°C hajoten.
Analyysi yhdisteelle *HC1:
Laskettu: C 62,85 H 5,60 N 13,74 % 20 Saatu: C 62,80 H 5,60 N 13,66 %
«I
Claims (8)
1. MenetelmS terapeuttisesti aktiivisen N-pyridyy-li-lH-indoli-l-amiinin valmistamiseks1, jolla on kaava 5 4
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 1, n on 1 ja p on 0.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R on vety, C^-alkyyli tai C1.6-alkok-si, Rx on vety, C^-alkyyli, C2_6-alkenyyli tai formyyli, R2 on vety tai C1.6-alkyyli ja R3 on vety, halogeeni, nitro 25 tai amino.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amii-ni tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavå happoaddltiosuo- 30 la.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola. 38
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste N-propyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-indoli-l-amiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoaddi- 5 tiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan X mukainen yhdiste 3-etyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava hap- 10 poadditiosuola.
7 I1 10 (I) Jl *3 (°>p 15 jossa m on 1 tai 2; n on 1; p on 0 tai 1; R on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C1_6-alkoksi tai 20 nitro; Ri on vety, C^-alkyyli, C2_6-alkenyyli, formyyli tai syaani-C1_6-alkyyli; R2 on vety, C^-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2.6-alky-nyyli tai ryhmå, jolla on kaava -R6-NR'R", jolloin R6 on 25 Cl.6-alkyyli ja R' ja R" ovat C^-alkyyliryhmia; ja R3 on vety, nitro, amino, halogeeni tai C1.6-alkyy-li; tai sen farmaseuttisesti hyvdksytt&vån happoad-ditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siita, ettS 30 a) yhdiste, jolla on kaava
35 I nhr2 (II) 36 jossa m on 1 tai 2 ja n on 1, R on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai nitro, R3 on vety tai C^-alkyy-li, ja R2 on vety tai C1.6-alkyyli/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 LJ (III) I *3 ,β,ρ 10 jossa X on kloori tai fluori, R3 on vety, nitro, halogeeni tai C1.6-alkyyli ja p on 0 tai 1, jolloin saadaan kaa-van I mukaista yhdistetta, jossa R, R3, R2 ja R3 ovat edelia maariteltyja, 15 b) haluttaessa vaiheessa a) saatua kaavan I mu kaista yhdistetta, jossa R2 on vety, kasiteliaan vahvalla emakselia ja saatu anioni saatetaan reagoimaan kaavan R2-halogeeni mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on C^-al-kyyli, C2_6-alkenyyli tai C2.6-alkynyyli, jolloin saadaan 20 kaavan I mukaista yhdistetta, jossa m, n, p, R, Rt ja R3 ovat vaiheessa a) maariteltyja ja R2 on edelia maaritel-ty, c) haluttaessa vaiheessa a) saatu kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan vah- 25 van emSksen kanssa ja sitten tuote saatetaan reagoimaan di-C^-alkyylisulfaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, jossa m, n, p, R, R3 ja R3 ovat vaiheessa a) maariteltyja ja R2 on C^-alkyyli, d) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa m, 30 n, p ja R ovat vaiheessa a) maariteltyja, Rx on vety, R2 on Ci.g-alkyyli ja R3 on vety, nitro, halogeeni tai C1.6-alkyyli, saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin ja di-metyyliformamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, jossa R3 on 3-asemassa oleva formyyli-35 ryhma, tl 90978 37 e) haluttaessa hydrataan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m, n, p, R, R3 ja R2 ovat edelia olevassa kaa-vassa I maariteltyja ja R3 on nitroryhma, katalyytin lSs-nS ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, 5 jossa R3 on aminoryhma, f) haluttaessa kaavan I mukaista yhdistetta, jossa m, n, p ja R ovat valheessa a) maariteltyja, Ri on -CHO, R2 on C1.6-alkyyli ja R3 on vety, N02, halogeenl tal C^-alkyyli, kaslteliaan Wittig'in reaktion mukaisesti yli- 10 dilia, jolla on kaava (C6H5)3P=CR20R21, jossa R20 ja R21 ovat kumpikin itsenaisesti vety tai C1-6-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, jossa Rx on ryhma -CH=CR20R21, tai g) haluttaessa hydrataan katalyyttisesti vaihees- 15 sa f) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta, jossa R2 on C^-alkyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 3-etenyyli-N-metyyli-N-(4-pyridinyyli)-lH-in-doli-l-amiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava hap- 15 poadditiosuola. li 90978 39
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4207987A | 1987-04-24 | 1987-04-24 | |
| US4207987 | 1987-04-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881874A0 FI881874A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881874A7 FI881874A7 (fi) | 1988-10-25 |
| FI90978B FI90978B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90978C true FI90978C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=21919923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881874A FI90978C (fi) | 1987-04-24 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-1H-indoli-1-amiinien valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287982B1 (fi) |
| JP (1) | JP2683360B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015003B1 (fi) |
| AT (1) | ATE115143T1 (fi) |
| AU (1) | AU594876B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330661C (fi) |
| DE (1) | DE3852335T2 (fi) |
| DK (1) | DK172153B1 (fi) |
| ES (1) | ES2065324T3 (fi) |
| FI (1) | FI90978C (fi) |
| IE (1) | IE65349B1 (fi) |
| IL (1) | IL86154A (fi) |
| NO (1) | NO168104C (fi) |
| NZ (1) | NZ224338A (fi) |
| PH (1) | PH26127A (fi) |
| PT (1) | PT87308B (fi) |
| ZA (1) | ZA882810B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US5179099A (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| US5179119A (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-1-ones and intermediates for the preparation thereof |
| DK0415103T3 (da) * | 1989-08-02 | 1995-06-19 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
| US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| US5102891A (en) * | 1990-07-23 | 1992-04-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates |
| US5214038A (en) * | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| US5185350A (en) * | 1991-09-23 | 1993-02-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
| US5356910A (en) | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| US5459274A (en) * | 1994-05-13 | 1995-10-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines |
| US5776955A (en) * | 1995-07-27 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents |
| AU696007B2 (en) * | 1995-07-27 | 1998-08-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of unsubstituted and substituted N-(pyrrol-1-yl) pyridinamines as anticonvulsant agents |
| JP4256937B2 (ja) * | 1996-12-27 | 2009-04-22 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物 |
| JP4683166B2 (ja) * | 1999-03-10 | 2011-05-11 | 東ソー株式会社 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
| JP4779185B2 (ja) * | 1999-03-10 | 2011-09-28 | 東ソー株式会社 | 含窒素複素環化合物及びその製造方法 |
| DE60016068T2 (de) * | 1999-03-10 | 2005-11-03 | Tosoh Corp., Shinnanyo | Verfahren zur Herstellung Stickstoffheterocyclischer Verbindungen |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| US7538227B2 (en) | 2004-01-13 | 2009-05-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for stabilizing 4-halopyridines |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| FR2888238B1 (fr) * | 2005-07-07 | 2007-09-07 | Servier Lab | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent. |
| FR2911780A1 (fr) * | 2007-01-26 | 2008-08-01 | Urogene | Traitement de l'incontinence fecale. |
| WO2008125207A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Sanofi-Aventis | A transition metal catalyzed synthesis of n-aminoindoles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3242185A (en) * | 1963-10-07 | 1966-03-22 | Merck & Co Inc | Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof |
| DE1670184A1 (de) * | 1967-01-20 | 1971-01-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Hydrazino-imidazoline-(2) |
| CH603581A5 (fi) * | 1974-03-29 | 1978-08-31 | Siegfried Ag | |
| US4260767A (en) * | 1979-12-26 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | 2-Pyridylhydrazides |
| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
-
1988
- 1988-04-18 EP EP88106121A patent/EP0287982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 AT AT88106121T patent/ATE115143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 ES ES88106121T patent/ES2065324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 DE DE3852335T patent/DE3852335T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 FI FI881874A patent/FI90978C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ZA ZA882810A patent/ZA882810B/xx unknown
- 1988-04-22 IE IE121388A patent/IE65349B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 PT PT87308A patent/PT87308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098467A patent/JP2683360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 NZ NZ224338A patent/NZ224338A/en unknown
- 1988-04-22 AU AU15100/88A patent/AU594876B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 CA CA000564923A patent/CA1330661C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 DK DK223488A patent/DK172153B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 IL IL86154A patent/IL86154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NO NO881776A patent/NO168104C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 PH PH36833A patent/PH26127A/en unknown
- 1988-04-23 KR KR1019880004605A patent/KR960015003B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2065324T3 (es) | 1995-02-16 |
| PH26127A (en) | 1992-02-24 |
| ZA882810B (en) | 1988-10-20 |
| DE3852335D1 (de) | 1995-01-19 |
| EP0287982B1 (en) | 1994-12-07 |
| KR960015003B1 (ko) | 1996-10-23 |
| KR880012591A (ko) | 1988-11-28 |
| FI881874A7 (fi) | 1988-10-25 |
| IL86154A0 (en) | 1988-11-15 |
| NZ224338A (en) | 1991-07-26 |
| PT87308A (pt) | 1988-05-01 |
| JPS63280079A (ja) | 1988-11-17 |
| ATE115143T1 (de) | 1994-12-15 |
| AU594876B2 (en) | 1990-03-15 |
| JP2683360B2 (ja) | 1997-11-26 |
| CA1330661C (en) | 1994-07-12 |
| IL86154A (en) | 1992-03-29 |
| NO168104C (no) | 1992-01-15 |
| FI881874A0 (fi) | 1988-04-21 |
| DE3852335T2 (de) | 1995-05-11 |
| PT87308B (pt) | 1992-08-31 |
| DK223488D0 (da) | 1988-04-22 |
| EP0287982A3 (en) | 1991-03-27 |
| DK223488A (da) | 1988-10-25 |
| FI90978B (fi) | 1994-01-14 |
| AU1510088A (en) | 1988-10-27 |
| NO881776D0 (no) | 1988-04-22 |
| EP0287982A2 (en) | 1988-10-26 |
| IE65349B1 (en) | 1995-10-18 |
| DK172153B1 (da) | 1997-12-01 |
| NO168104B (no) | 1991-10-07 |
| IE881213L (en) | 1988-10-24 |
| NO881776L (no) | 1988-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90978C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-1H-indoli-1-amiinien valmistamiseksi | |
| AU751139B2 (en) | Amide derivative | |
| RU2052457C1 (ru) | Производные индола | |
| KR100621287B1 (ko) | 신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체 | |
| US5583149A (en) | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines | |
| US20030055087A1 (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists | |
| JP3590589B2 (ja) | Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 | |
| TW200306830A (en) | N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| EP0445781A1 (en) | 3-Arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole containing antiglaucoma compositions | |
| US4970218A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| IE59110B1 (en) | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing pharmaceutical compositions | |
| JP2004527516A (ja) | ピペラジン誘導体、それらの製造方法および治療における使用（５ｈｔ１ｂ受容体活性） | |
| WO1995007075A9 (en) | Novel aromatic amine derivatives | |
| US4868190A (en) | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines | |
| EP0226099A2 (en) | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NZ243436A (en) | 4a-phenyl-6,7-heterocyclyl fused isoquinoline derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| KR100335548B1 (ko) | 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민 | |
| JP3916093B2 (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| US4880822A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
| US4806554A (en) | Pyrazol and indazolpyridinamines | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| JP2006519826A (ja) | 疼痛治療のための複素環式尿素誘導体 | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |