FI90243B - Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90243B FI90243B FI885489A FI885489A FI90243B FI 90243 B FI90243 B FI 90243B FI 885489 A FI885489 A FI 885489A FI 885489 A FI885489 A FI 885489A FI 90243 B FI90243 B FI 90243B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- derivative
- kanamycin
- amikacin
- process according
- acylation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 90243
Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi
Amikasiini, eli 0-3-amino-3-desoksi-alfa-D-gluko-pyranosyyli-(1 -76)-0-<£6-amino-6-desoksi-alfa-D-glykopy-5 ranosyyli-(l 4)J7-N^- (4-amino-2-hydroksi-l-oksibutyyli) -2-desoksi-D-streptamiini, jolla on kaava (I): ch2nh2 :¾
ΗΠ 1 MH
f(I)
OH
NHvk/^NH-I 2 °
O
20 on puolisynteettinen antibiootti, laajasti terapiassa käytetty, joka muodollisesti on kaavan II mukaisen kana-mysiini A:n asylointijohdannainen ! Γ: 25 PH2NH2 H0-VriN\i.
HO T NH
ο·4 Γν 30 „„ rtj 1111 • - 4„CH2OH / 1 2 35 0 2 90243
Tunnetaan joukko menetelmiä amikasiinin valmistamiseksi, ks EP-hakemus 862016631 (25. syyskuuta 1986).
Tämän keksinnön tarkoitus on 2-deoksistreptamiini-ytimen 1-aseman aminoryhmän valitseva asylointi sopivalla 5 kanamysiinin johdannaisella helpoimmalla mahdollisella tavalla, välttäen toksisten, kalliiden ja vaikeasti käytettävien liuottimien ja lähtöaineiden käytön.
Asylointireagenssi on L-(-)-4-amino-2-hydroksivoi-hapon (III) (tästä lähtien L-HABA:ksi kutsuttu) johdan-10 nainen, sopivasti aktivoitu ja suojattu kirjallisuudessa tunnetun menetelmän mukaisesti:
O
15 (m)
OH
20 Tämän keksinnön mukaisesti lähdetään asemiin N-6' ja N-3 bentsyylioksikarbonyyliryhmällä suojatusta johdannaisesta (LV) : 6, CH2nhr 25 H°''if\k.O (IV)
HO-Ul· W
HO j NHR (VI) NHR" ... 30 / RHN-^r^sAy o
(IV) :Ra Ph-CH^-OCO R'=H ja R"-H
(V) : R= Ph-CH -0C0 R’= CF CO ja R"=H
. 35 2 3 (VI) : R* Ph-CH^-OCO R'= H;R"=CO-CH(OHJ-CH^-CH^NH-CO-OCH^ 3 90243
Mainitun välituotteen on kuvaillut T.L. Nagabhushan et ai., J.Am.Chem.Soc., 100 (1978) 5254; ks myös US-4136254 ja T. Tsuchiya:n et ai. Tet. Lett., 4951 (1979), sekä BE-879925.
5 Jälkimmäisen patentin mukaan disuojattu välituote (IV) muutetaan vastaavaksi 3"-trifluoriasetamidoyhdis-teeksi (V) etyylitrifluoriasetaatilla, ja senjälkeen asyloidaan 1-asemaan sopivasti valitun L-HABA-johdannaisen avulla.
10 Nämä kaksi erilaista suojaryhmää, trifluoriasetyyli ja bentsyylioksikarbonyyli, poistetaan tässä järjestyksessä ammoniakilla ja vedyllä jolloin saadaan lopputuote, amikasiini.
Saantoja kuvataan tyydyttävinä, mutta tunnettu me-15 netelmä ei ole teollisesti käyttökelpoinen, koska siinä käytetään etyylitrifluoriasetaattia, toksista ja kallista lähtöainetta, ja dimetyylisulfoksidia, kallista ja vaikeasti poistettavaa liuotinta (johtuen sen korkeasta kiehumispisteestä) . Lisäksi sivutuotteiden hävittämiseen 20 liittyy huomattavia lisäkustannuksia.
Tämän keksinnön päätarkoitus on aikaansaada sellainen menetelmä, jolla ei ole edellä mainittuja ongelmia ja haittoja.
:'· Tämän keksinnön mukaisen menetelmän päätunnus- 25 merkkeinä on, että disuojatun välituotteen (IV) asyloin-: ti suoritetaan käyttäen liuottimena yksinomaan vettä.
- - Toinen tunnusmerkki on, että välituote (IV) asy loidaan suoraan tuottamaan triasyloidun välituotteen (VI), jolloin säädetään reaktion pH:ta, joka on päävastuussa 30 asyloinnin selektiivisyydestä asemien 1 ja 3" aminoryh-mien välillä.
Aikaansaatu asyloinnin selektiivisyys on erikoinen ja uusi tulos, jota ei voitu ennakoida kirjallisuudessa raportoidun pohjalta.
35 Niinpä J.J. Wright et ai. julkaisussa J. Antibio tics, 29 (1976) 714 esittävät, että selektiivisyys riip- 4 90243 puu pHrsta, ja että se muuttuu dramaattisesti kun valitaan reaktio-olosuhteet, joissa antibioottiyhdisteen aminoryhmät ovat täysin protonoituneet. Tämän julkaisun mukaan useiden aminoglukosidien N-asyloidut johdannaiset 5 (sisomysiini, verdamysiini, gentamysiini C^a) voidaan saada saannoilla, jotka ovat aina huonommat kuin 30 %.
Lisäksi mainitussa julkaisussa on esitetty, että "huono selektiivisyys on havaittu asyloitaessa suuresti hydroksyloituja antibiootteja, sellaisia kuten genta-10 mysiini B ja kanamysiini".
Näin ollen esillä olevan keksinnön mukainen, kana-mysiinin diasyloidun johdannaisen N-l-aseman selektiivinen asylointi reaktion pH:n funktiona, on odottamaton ja uusi.
15 Joidenkin yllä mainittujen kirjoittajien paten tissa US-4136254, esimerkissä 23a on mainittu saman välituotteen (IV) suora asylointi tetrahydfofuraanin ja veden homogeenisessa liuoksessa (50 % til/til) aktiivisella esterillä N-bentsyylioksikarbonyyli-L-HABA:n dimetyyli-20 formamidiin liuotetun N-hydroksisukkinimidin kanssa.
Toimintaolosuhteet ovat kuitenkin erilaiset verrattuna tämän keksinnön olosuhteisiin, koska US-patentin mukainen reaktio suoritetaan homogeenisessa faasissa, lähtöaineiden ' : ollessa täysin liuenneina, kun taas esillä olevassa me- ;· 25 netelmässä reaktio suoritetaan heterogeenisessa faasissa (heterogeenisen faasin tarkoittaessa toisiinsa sekoittu-mattomien liuotinten seosta tai toisiinsa sekoittumatto--mien liuotinten ja kolmannen kiinteän faasin seosta) ilman kalliiden liuotinten käyttöä, sellaisten kuin tet-30 rahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin.
Erityisemmin, tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti 6'- ja 3-asemiin suojattu kanamysiini A saatetaan reagoimaan sopivasti valitun L-HABA-hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa heterogeenisessa reaktio-35 väliaineessa ja kontrolloidussa pH:ssa.
5 90243
Reaktiotuotteen (VI) suojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti, jolloin saadaan amikasiinia optimi-saannoilla .
5 Lähtöaineena voidaan käyttää mitä hyvänsä kanamy- siini A:n johdannaista, jossa 6- ja 3-asemien aminoryh-mät on suojattu korvaamalla vetyatomi asyyliryhmällä (kuten bentsyylioksikarbonyyli-, p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli- tai p-metoksibentsyylioksikarbonyyliryhmällä, 10 alkoksikarbonyyliryhmällä (kuten t-butoksikarbonyyli- tai t-amyloksikarbonyyliryhmällä, ftaloyyliryhmällä, halo-geenialkyylikarbonyyliryhmällä (kuten trifluoriasetyyli-tai klooriasetyyliryhmäll^ tai muilla soveltuvilla suoja-ryhmillä. Edullisimmat suojaryhmät ovat bentsyylioksikar-15 bonyyli- ja substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmät, jotka ovat helposti poistettavissa reaktion lopussa katalyyttisellä pelkistyksellä.
Käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa siten kuin julkaisuissa BE-855704 tai CA-1131628 on kuvattu.
20 Suojattu välituote suspendoidaan veteen er.nalta- määrätyssä pH:ssa, joka on välillä 3 ja 10, parhaiden tulosten ollessa tavoitettavissa välillä 4,5 ja 6,5, ja asyloidaan selektiivisesti 1-asemaan lisäämällä valittu reaktiivinen L-HABA-hapon johdannainen, joka on liuotettu 25 aproottiseen ja veteen niukkaliukoiseen liuottimeen.
Orgaanisten liuottimien joukossa, joita voidaan sopivasti käyttää, ovat alifaattiset hiilivedyt ja halo-genoidut yhdisteet, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani.
30 Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C ja 60°C muutaman tunnin ajan sekoittaen.
Kun reaktio on päättynyt, orgaaninen liuotin haihdutetaan ja suojaryhmät 3- ja 6'-asemissa poistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
35 Esimerkiksi kun keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti suojaryhmät ovat karbobentsyylioksikarbonyyli- 6 90243 ryhmiä, jotka saattavat olla substituoituja, ne poistetaan standardi-katalyyttisellä hydrogenolyysillä (platina-, palladium-, palladiumoksidi-, tai platinaoksidika-talyytti); kun suojaryhminä on ftaloyyliryhmiä, ne pois-5 tetaan helposti hydratsiinilla, ja jopa t-butoksikarbo-nyylisuojaryhmät voidaan helposti poistaa muurahaishapolla.
Täten saatu raakatuote puhdistetaan sitten kromato-graafisesti sinänsä tunnetulla tavalla.
10 Tämän keksinnön mukainen asylointi 3,6'-di-N-suo- jattuun kanamysiini A:hän kontrolloidun pH:n olosuhteissa ja heterogeenisessa faasissa on yllättävän selektiivinen; muodostuu pääasiallisesti amikasiinia, eikä BB-K11 eikä myöskään kaksoisasyloinnista N-l- ja N-3"-asemiin johtu-15 via sivutuotteita. Edelleen on hyvin merkittävä se tosiseikka, että käsilläolevan menetelmän mukaisesti lopputuotteessa saattaa olla läsnä, mahdollisina piilevinä epäpuhtauksina, ainoastaan BB-Kll ja N-l- ja N-3"-asemissa diasyloitua tuotetta, joiden toksisuus on alhaisempi kuin 20 BB-K29:ksi kutsutun tuotteen, joka on pääasiallinen epäpuhtaus valmistettaessa amikasiinia tunnettujen synteesi-menetelmien mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän etuna on korkean saannon ja tuotteen puhtauden lisäksi erityisesti 25 turvallisuus, teollisuushygienian katsantokannalta, koska käytetään lähes vaarattomia lähtöaineita ja liuottimia, ja menetelmä on yksinkertainen, koska mitään välituotteita ei tarvitse eristää.
Keksinnön mukaisesti valmistettu reaktiotuote (VI) 30 on sen kemiallisben ja fysikaalisten ominaisuuksien kannalta uusi, eikä sitä ole kuvailtu aikaisemmin, vaikka se on julkaisussa US-4136254 mainittu reaktiotuote, ja myös eristetty eristämättömänä välituotteena edellä mainitussa Tsuchiya'n artikkelissa.
35 Sensijaan, että suoraan suoritettaisiin välituot teen (VI) aminoryhmissä olevien kolmen suojaryhmän poisto, 7 90243 tämä välituote voidaan saostaa puhdistusasteen parantamiseksi, ja senjälkeen suorittaa synteesi jolloin muodostuu vielä pienempi sivutuotemäärä.
Tämän tärkeän välituotteen (III) analyysitulok-5 set ovat seuraavat: - kokonaistyppi Kjeldahl.ln mukaan: 7,16 % (teroteetti-nen 7,09 laskettuna molekyylipainosta 988-03), - potentiometrinen arvo 0,1 N HC10:llä: 96 % teoreettisesta; - vapaa happo (ilmoitettumuurahaishappona): 0,5 % 10 - vapaa ammoniakki: ei läsnä.
Mainittu velituote tutkittiin myös kromatografi-sesti TLC ja HPLC.
Ohutlevykromatografiset tutkimukset ja niiden tulokset 15 Käytettiin Merck-silikageelilevyjä (analyyttistä laatua) ja eluenttina seosta, jossa oli 125 osaa (tilavuus) kloroformia, 60 osaa metanolia, 5 osaa etikkahappoa ja 10 osaa vettä. Kromatografiakammio oli esikyllästetty ja ajon jälkeen se kuivattiin kuumassa ilmavirrassa.
20 Näköhavainnointi suoritettiin kloorivetyhapon etanoli- liuoksella, (10 % til/til), kammio kuivattiin jälleen kuumassa ilmavirrassa ja suihkutettiin ninhydridiinillä.
Lopuksi sitä pidettiin 5 minuutin ajan uunissa 105°C:ssa. Täplät, jotka liittyivät mahdollisiin sivutuot-25 teisiin, jotka olivat kanamysiinin tetra-asylaatteja (joissa 4 aminoryhmää on suojattu valikoiduilla suoja-ryhmillä) ja kanamysiinin triasylaatteja (jossa kolmas suojaryhmä on substituoitu N-l:ssa tai N-3":ssa, ja kaksi ryhmää N-3:ssa ja N-6':ssa) ovat tavallisesti vähemmän kuin ... 30 2 % standardinäytteeseen verraten.
Nestekromatografiset tutkimukset ja niiden tulokset
Kolonni: RB-8,5^,um; 250 mm x 4,6 mm (Brownlee Labs) Eluentti: A) Puskuriliuos KI^PO^ pH 2,5 (1,36 g KH2PO^:ää 35 liuotettu 1 litraan vettä, saatettu haluttuun pH:hon 5 % 8 90243 fosforihapolla, suodatettu 0,45 yum suodattimena).
B) asetonitriili-puskuriliuosseos, pH 2,5 (80/20 til/til), virtausmäärä: 2 ml/minuutti.
Gradientti: 15 %:sta B:tS 90 %:iin B:tä 15 minuutissa.
5 Lämpötila: 30°C
Havainnointi: UV/350 nm
Derivointiliuos: 2,4,6-trinitrobentseenisulfonihappo vesi-pyridiinissä (50/50) .
Tulos on esitetty kuvassa 1.
10 Kuvassa 2 on esitetty IR-spektri (KBr).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei muodostu ami-kasiinin isomeeristä tuotetta (BB-K29), joka on amika-siinia toksisempi aine.
Mahdollisesti esiintyvät epäpuhtaudet saattavat 15 olla ainoastaan BB-K11 ja kaksoisasyloinnista N-l:een ja N-3":n johtuva tuote.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset Suoritettiin farmakologisia kokeita (kuolleisuus-aste, toksisuus ja siedettävyys käyttäen vertailuaineina 20 kaupan olevan Bristol Myers'n tuotetta (BB-K8). Uuden amikasiinin lisäksi tutkittiin sen sisältämiä puhtauksia (BB-K11, BB-K29 ja diasylaatti, jolla on L-HABA N-l:ssä ja N-3":ssa). Koe-eläminä käytettiin hiiriä, ja aineet annettiin laskimonsisäisesti (häntälaskimo). Koe-ryhmä 25 käsitti 10 eläintä. LD,-Q-arvot on laskettu Finney-Probits' n menetelmällä; tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko 1 LD50 (mg/kg) 5 % luotettavuus-_rajat_ BB-K8 (Bristol Myers) 202,3 (170-228)
Amikasiini 241 (241-271) • BB-K29 126 (119-134) BB-K11 356 (264-480)
Diasylaatti (N-l ja N-3") 268 (247-290)
Ylläolevat arvot osoittavat keksinnön mukaisen synteesi- menetelmän kiistattoman ylivoimaisuuden, koska saadaan 35 lopputuotteet, joissa mahdolliset epäpuhtaudet, vaikka- 9 90243 kin ne ovat läsnä hyvin pienissä määrissä lopputuotteissa, ovat kuitenkin paljon vähemmän toksisia kuin BB-K29, joka saattaa olla läsnä valmistettaessa amika-siinia tunnetuilla menetelmillä.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 53,4 g välituotetta (IV) suspendoitiin 1000 ml:aan vettä ja liuotetaan lisäämällä 38,5 ml etikkahappoa; sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, jonka 10 jälkeen säädettiin 30 % NaOH:lla 6:een (noin 52 ml).
Annettiin seoksen seistä 30 minuuttiin huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 34,9 g N-bentsyy-lioksikarbonyyli-L-HABA-N-hydroksisukkinimidiä 1442 ml:ssa metyleenikloridia yhdellä kertaa.
15 Seosta pidettiin sitten voimakkaasti sekoittaen huoneenlämpötilassa yhden yön yli, sitten orgaaninen liuotin haihdutettiin eroon alle 40°C lämpötilassa, ja pH säädettiin etikkahapolla arvoon 4,2.
Kolmen bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmän poisto 20 suoritettiin vakiomenetelraällä, lisäämällä ensin liu okseen 50 g 2,5 % Pd/C:tä ja lisäämällä senjälkeen tipoittaan huoneenlämpötilassa 50 ml muurahaishappoa. Suodatettiin dekaliitilla ja pestiin suodatin vedellä, jolloin saatiin yhteensä 1900 ml suodosta, jolla oli seuraa-25 va koostumus:
Amikasiini 11,52 g/1
Kanamysiini A 2 " BB-K11 0,25 " di(HABA)KANA 1,3 " 30 Tämä vastaa amikasiinin 65 %:n stökiometrista saan toa laskettuna diasylaatista (IV).
Liuoksen pH säädettiin arvoon 7,5 ja se johdettiin kolonniin, jossa oli heikosti hapanta ioninvaihtohartsia, tyyppi Zerolit valmistaa ROHM & HAAS.
35 Eluoitiin lineaarisella gradientilla (ammoniakki) 0,5 N:stä 1,5 N:ään, jolloin ulos tulee ensimmäisenä kanamysiini, ja sitten kasiini.
10 90243
Fraktiot 300-350 kerättiin talteen ja konsentroitiin vakuumissa kaiken ammoniakin haihduttamiseksi; saadun amikasiiniliuoksen pitoisuus oli 20 %.
Liuos tehtiin happameksi (pH 2,5) laimealla rikki-5 hapolla (50 % p/t H2SO^) ja suoritettiin hiilikäsittely. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, hiili suodatettiin eroon ja jäännös pestiin ja saadusta liuoksesta amikasiinidisulfaatti saostettiin metanolilla.
Sekoitettiin kaksin tuntia huoneenlämpötilassa, 10 saatu valkoinen kiintoaines suodatettiin eroon, pestiin ja kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 33,3 g tuotetta, jonka amikasiinipitoisuus oli 68 % HPLC:llä määritettynä (mikrobiologinen tiitteri 690/^ug/mg; tuotteen tunnusarvotvastasivat amikasiini-15 sulfaatin arvoja.
Esimerkki 2 50 g 3,6'-di-N-bentsyylioksikarbonyylikanamysiini A:ta (IV), jonka puhtaus HPLC-analyysin mukaan oli 89,5 % (69,3 mmoolia), ja joka sisälsi 3,3 % vettä, ja 20 jonka pääasiallinen epäpuhtaus oli 1,3,61-tri-N-bents- yylioksikarbonyylikanamysiini A, suspendoitiin 1500 ml:n deionisoitua vettä. Sekoitettiin 30 minuuttia ja säädettiin pH arvoon 6+0,2 jääetikalla. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin L-(-)-gamma-bentsyylioksikarbonyyli-25 amino-alfa-hydroksivoihapon N-hydroksisukkiniraidin aktii vista esteriä huoneenlämpötilassa (25 g oli 80,6 mmoolia, 1000 ml:ssa metyleenikloridia).
Sekoitettiin voimakkaasti noin kahden tunnin ajan ja tämän jälkeen sekoitettiin vielä koko yön ajan.
30 Orgaaninen faasi erotettiin, ja sen pH säädettiin arvoon 10 3N NH3-liuoksen avulla.
Näin muodostunut valkoinen sakka suodatettiin eroon Biichner-suppilolla alipaineessa, ja pestiin vedellä. Hieno, kiteinen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 30°C:ssa noin 35 30 tunnin ajan.
11 90243
Saatiin 30,9 g tuotetta, jonka 3,6'-di-N-bentsyy-lioksikarbonyyli-l-N-L-(-)-ganuna-bentsyylioksikarbo-nyyliamino-alfa-hydroksibutyryyli-kanamysiini A (VI) pitoisuus oli 70 % (HPLC). Lisäksi tuote sisälsi lähtö-5 ainediasylaattia (IV) <1 %, ja triasylaattia (N-l, N-3 ja N-6' bentsyylioksikarbonyyliä) 2 %; kuivaustappiot olivat 4,5 % (3 tuntia, 105°C), rikkipitoista tuhkaa; saatiin 0,15 %.
Claims (6)
1. Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi, jolla on kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH on 4,5 - 6,5.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu kanamysiini A:n disuojat-tu johdannainen on suojattu 6'- ja 3-asemiin asyyliryhmil-lä, nimittäin bentsyylioksikarbonyyli-, substituoitu bent-syylioksikarbonyyli-, alkoksikarbonyyli-, ftaloyyli- tai 10 halogeenialkyylikarbonyyliryhmillä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asyylisuojaryhmä on bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu aproottinen liuotin on alifaattinen hiilivety tai halogenoitu alifaattinen hiilivety.
5 CH2NH2 H0'-nU HO-^fsA ΗΠ 1 NH f(I) nhX^nh2 V 2 0 15 o asyloimalla kanamysiini A:n disuojattua johdannaista, jolla on kaava 6' CH NHR 20 ΗΟ,Χ I Ho-^riiNv HO ) NHR 0 25 4μ(?Η-ο!γ·/^ι nhr" Ho-^i\k0 / (id rhn—ir^VNi1/ ho)/ o
30 L-(-)-4-amino-2-hydroksivoihapon (L-HAPA) johdannaisella, ja poistamalla suojaryhmät sinänsä tunnetulla tavalla, tunnettu siitä, että mainittu kanamysiini A:n di-suojattu johdannainen suspendoidaan veteen, liuoksen pH säädetään arvoon 3 - 10 ja mainittu asylointi suoritetaan 35 mainitulla reaktiivisella L-HABA:n johdannaisella, joka on « 90243 liuotettu veteen niukkaliukoiseen aproottiseen liuotti-meen, reaktiolämpötilan ollessa 0 - 60 °C.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että aproottinen liuotin on metyleeni-kloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani. 14 90243
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2278387 | 1987-11-27 | ||
| IT8722783A IT1225484B (it) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885489A0 FI885489A0 (fi) | 1988-11-25 |
| FI885489A FI885489A (fi) | 1989-05-28 |
| FI90243B true FI90243B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90243C FI90243C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=11200418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885489A FI90243C (fi) | 1987-11-27 | 1988-11-25 | Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763587A (fi) |
| EP (1) | EP0317970B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0637512B2 (fi) |
| AT (1) | ATE125544T1 (fi) |
| AU (1) | AU608665B2 (fi) |
| BG (1) | BG49048A3 (fi) |
| CA (1) | CA1324375C (fi) |
| CS (1) | CS277017B6 (fi) |
| DD (1) | DD283564A5 (fi) |
| DE (1) | DE3854225T2 (fi) |
| DK (1) | DK170050B1 (fi) |
| ES (1) | ES2074431T3 (fi) |
| FI (1) | FI90243C (fi) |
| HU (1) | HU201771B (fi) |
| IT (1) | IT1225484B (fi) |
| NO (1) | NO171505C (fi) |
| NZ (1) | NZ227113A (fi) |
| PH (1) | PH25818A (fi) |
| PL (1) | PL161416B1 (fi) |
| RO (1) | RO102339B1 (fi) |
| RU (1) | RU1776262C (fi) |
| YU (1) | YU47063B (fi) |
| ZA (1) | ZA888855B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| BRPI0616642A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Nektar Therapeutics | formulações de antibióticos, doses unitárias, kits e métodos |
| ES2707787T3 (es) | 2005-12-02 | 2019-04-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Análogos antibacterianos de aminoglucósido 4,5-sustituidos que tienen sustituyentes múltiples |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| US20080300199A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-12-04 | Achaogen Inc. | Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs |
| WO2010030704A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010030690A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs |
| AU2009299118B2 (en) | 2008-10-03 | 2015-12-17 | Glycan Biosciences Llc | Anionic conjugates of glycosylated bacterial metabolite |
| WO2010042850A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010042851A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| CA2777107A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| EP2640735A1 (en) | 2010-11-17 | 2013-09-25 | Achaogen, Inc. | Antibacterial amiinoglycoside analogs |
| CN103113429B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
| CN111233952A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-05 | 管炫棣 | 一种阿卡米星的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL157910B (nl) * | 1973-11-14 | 1978-09-15 | Bristol Myers Co | Werkwijze voor het bereiden van 1-(l-(-)-gamma-amino-alfa-hydroxybutyryl)kanamycine a. |
| JPS51127045A (en) * | 1975-04-24 | 1976-11-05 | Microbial Chem Res Found | A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives. |
| GB1530201A (en) * | 1976-04-14 | 1978-10-25 | Pfizer Ltd | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor |
| US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
| IE54288B1 (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New 1,4-diaminocyclitol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6041692A (ja) * | 1983-08-15 | 1985-03-05 | Microbial Chem Res Found | ２′，３′−ジデオキシカナマイシンａ誘導体 |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
-
1987
- 1987-11-27 IT IT8722783A patent/IT1225484B/it active
-
1988
- 1988-11-23 EP EP88119460A patent/EP0317970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 ES ES88119460T patent/ES2074431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 DE DE3854225T patent/DE3854225T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-23 AT AT88119460T patent/ATE125544T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 NO NO885270A patent/NO171505C/no unknown
- 1988-11-25 HU HU886072A patent/HU201771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 ZA ZA888855A patent/ZA888855B/xx unknown
- 1988-11-25 CA CA000584227A patent/CA1324375C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-25 RU SU884356995A patent/RU1776262C/ru active
- 1988-11-25 FI FI885489A patent/FI90243C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 CS CS887779A patent/CS277017B6/cs unknown
- 1988-11-25 PH PH37859A patent/PH25818A/en unknown
- 1988-11-25 DD DD88322213A patent/DD283564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DK DK661588A patent/DK170050B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 BG BG086218A patent/BG49048A3/xx active Active
- 1988-11-26 JP JP63299382A patent/JPH0637512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 PL PL1988276047A patent/PL161416B1/pl unknown
- 1988-11-28 RO RO88136098A patent/RO102339B1/ro unknown
- 1988-11-28 NZ NZ227113A patent/NZ227113A/en unknown
- 1988-11-28 YU YU218888A patent/YU47063B/sh unknown
- 1988-11-28 AU AU25963/88A patent/AU608665B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-02-14 US US07/834,991 patent/US5763587A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90243B (fi) | Menetelmä amikasiinin valmistamiseksi | |
| US4091032A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| GB1598704A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
| US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
| Wagatsuma et al. | Synthesis and antibacterial activity of asparagine derivatives of aminobenzylpenicillin | |
| CA1175818A (en) | Derivatives of istamycins a and b and their preparation | |
| AU628846B2 (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| EP0428132B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| EP0048549A1 (en) | 3-0-Demethyl derivatives of istamycin B series compounds and their preparation | |
| EP0479175B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| EP0139553A2 (en) | 1N-(omega-amino-alpha-hydroxyalkanoyl)-2',3'-dideoxykanamycin A and the production of the same | |
| US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| US4231924A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US4479943A (en) | 3-Demethoxyistamycin B, the 2"-N-formimidoyl derivative thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| US4174312A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
| Secrist III et al. | 5′-C-Chain-Extended Adenosine Derivatives Related to Sinefungin. Synthesis and Biological Activity | |
| KR910005896B1 (ko) | 아미카신 제조방법 | |
| Kondo et al. | Syntheses and properties of kanamycin C derivatives active against resistant bacteria | |
| US4173564A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| US4169941A (en) | Derivatives of xk-88-5 and process for the production thereof | |
| US4188319A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERREL S.P.A. |