[go: up one dir, main page]

FI89005C - Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning Download PDF

Info

Publication number
FI89005C
FI89005C FI884245A FI884245A FI89005C FI 89005 C FI89005 C FI 89005C FI 884245 A FI884245 A FI 884245A FI 884245 A FI884245 A FI 884245A FI 89005 C FI89005 C FI 89005C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
hydroxypropylmethylcellulose
etodolac
tablet
carrier base
Prior art date
Application number
FI884245A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89005B (fi
FI884245A0 (fi
FI884245A (fi
Inventor
John Joseph Michelucci
Deborah Marie Sherman
Richard Jay Deneale
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of FI884245A0 publication Critical patent/FI884245A0/fi
Publication of FI884245A publication Critical patent/FI884245A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89005B publication Critical patent/FI89005B/fi
Publication of FI89005C publication Critical patent/FI89005C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)

Description

1 89005
Menetelmä hitaasti vapauttavan etodolakin annostusmuodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisen etodo-5 lakin koostumuksen valmistamiseksi, joka pitää yllä lääkkeen tasoa plasmassa yli kahdenkymmenenneljän tunnin ajan. Erityisemmin jatkuvasti vapauttava (SR) annostusmuoto on tabletti, joka sisältää oleellisina aineosina etodolakia, hydroksipropyyliroetyyliselluloosaa, etyyliselluloosaa ja 10 vapautumisnopeutta modifioivaa ainetta kuten natriumdivety- fosfaattia.
Tämän keksinnön vaikuttava aine, l,8-dietyyli-l,3,4, 9-tetrahydropyrano[3,4-b]indoli-l-etikkahappo tai sen terapeuttisesti hyväksyttävä suola, on esitetty US-patenttijul-15 kaisussa 3,939,178. Tämän vaikuttavan aineen, josta tästä eteenpäin käytetään sen geneeristä nimeä etodolak, on raportoitu omaavan kipua lievittäviä ja tulehduksen vastaisia ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 4,533,551 on lisäksi raportoitu sen olevan tehokas hoidettaessa adjuvanttia art-20 riittiä, tulehduksellista artriittimuotoa, joka on herkkä hoidolle ei-steroidisilla tulehduksenvastaisilla lääkkeillä .
Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa yksin ja yhdistelmänä etyyliselluloosan kanssa on ehdotettu aineosaksi 25 jatkuvasti vapauttavaan valmisteeseen terapeuttisten aineiden kaksikymmentäneljä tuntia kestävää annostelua varten. Katso US-patenttijulkaisu 4,369,172, joka on julkaistu 18. tammikuuta 1983 ja joka esittää annostusmuotoja, joissa kantaja-perusaineena on tietty hydroksipropyylimetyylisel-30 luloosa, eli sellainen, jossa hydroksipropoksyylisisältö on 9-12 painoprosenttia, metoksyylisisältö 27 - 30 painoprosenttia ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, yhdessä etyyliasetaatin kanssa, jota on aina 30 painoprosenttiin asti seoksesta. Patenttijulkaisu selittää vertai-35 levät liukenemiskokeet, jotka on suoritettu tableteilla, 2 89005 jotka on valmistettu tämän kantaja-perusaineen kanssa ja sellaisen kantaja-perusaineen kanssa, joka on tehty hydrok-sipropyylimetyyliselluloosasta, jonka hydroksipropoksyyli-sisältö on 8 painoprosenttia. Liukenemiskokeet, jotka on 5 esitetty patenttijulkaisun esimerkeissä 1-4 osoittavat, että tabletit, jotka on tehty 8 % hydroksipropoksyyliä sisältävästä aineesta liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin kuin tabletit, jotka on valmistettu 10,3 % hydroksipropoksyyliä sisältävästä aineesta.
10 Toinen patenttijulkaisu, US-patenttijulkaisu 4,389,393 esittää säädellystä vapauttavia annostusmuotoja, joissa kantaja-perusaineena on hydroksipropyylimetyylisel-luloosa, jonka hydroksipropoksyylisisältö on 4 - 32 painoprosenttia, metoksyylisisältö 16 - 24 painoprosenttia ja 15 keskimääräinen molekyylipaino on vähintään 50 000, yhdessä etyyliasetaatin kanssa, jota on aina 30 painoprosenttiin asti seoksesta.
US-patenttijulkaisu 3,954,959, julkaistu 4. toukokuuta 1976, esittää annostusmuotoja, joissa lääke sekoite-20 taan puskurin kanssa, muovataan pieniksi partikkeleiksi ja sen jälkeen päällystetään kalvon muodostavalla aineella kuten etyyliselluloosalla, ruoansulatuskanavan nesteiden diffuusion vuoksi.
Jatkuvasti vaikuttavat lääkitykset, jotka ovat te-25 hokkaita 24 tuntia, tai kerran päivässä otettavat annokset aiheuttavat valmisteelle ongelmia, jotka johtuvat suhteellisen lyhyestä ajasta, jonka ne ovat läsnä ruoansulatuskanavassa ennen eliminoitumista. Tämä pitää erityisesti paikkansa lääkityksillä, joilla on lyhyet puoliintumisajät (eli 30 alle kuusi tuntia) ja jotka normaalisti annettaisiin jaettuina annoksina kaksi tai useampia kertoja päivässä. Ikkuna-ajanjakso lääkkeen vapautumiselle potilaan järjestelmään ja sitä kautta verivirtaan vaihtelee potilaasta toiseen, mutta normaalisti se on keskimäärin 10 - 12 tuntia. Siten 35 tällaisen noin 10 - 12 tunnin ikkuna-ajanjakson jälkeen, li 3 89005 jonka kuluessa lääke tulee verivirtaan, läsnä olevasta määrästä puolet metaboloituu aina puoliintumisajan kuluessa, ja siten lääkkeen pitoisuus veressä hupenee noin 16 - 18 tunnin kuluttua. Lisää ongelmia valmisteelle aiheutuu, kun 5 lääke on sellainen, jolla on suhteellisen lyhyt eliminoitu-misen puoliintumisaika ja jonka liukoisuus on voimakkaasti riippuvainen pH:sta. Etodolak on lääke, jonka puoliintumisaika on noin kahdeksan tuntia ja jonka vesiliukoisuus on kovin pieni ja riippumaton pHrsta, jos pH on alle 3. Sitten 10 liukoisuus kasvaa asteittain pH:n noustessa 5reen ja kasvaa lineaarisesti pH:n kasvaessa 7:ään. On havaittu kolmekym-menkertainen ero liukoisuudessa pH-välillä 5-7.
Tämän keksinnön mukaan on valmistettu uusia terapeuttisia tablettiannostusmuotoja, jotka tekevät mahdolli-15 seksi kerran päivässä annettavan etodolakannoksen. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Valmiste sisältää etodo-lakia ja kantaja-perusainetta, joka on valmistettu (i) hyd-roksipropyylimetyyliselluloosasta, jonka hydroksipropoksyy-20 lisisältö on 7,0 - 8,6 paino-%, metoksyylisisältö 19 - 24 paino-% ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, (ii) etyyliselluloosasta, jota on 15 - 28 painoprosenttia seoksen painosta, ja vapautumisnopeutta modifioivaa ainetta kuten natriumdivetyfosfaattia. Etodolak on veteen melko 25 liukenematon pH:n ollessa alle 3 ja vapautumisnopeutta modifioiva aine pitää etodolaktabletin ympäristön sellaisena, että liukoisuuden pH-riippuvuus on minimoitu kautta koko ruoansulatuskanavan.
Näiden uusien annostusmuotojen liukoisuus in vitro 30 osoittaa pidennetyn lääkkeen vapautumisprofiilin 14 tunnin ajan. Yllättäen nämä tablettiannostusmuodot liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin kun hydroksipro-poksyylisisältö kasvaa testatulla välillä noin 7 - 8,6 %.
Näiden uusien annostusmuotojen arviointi in vivo 35 vahvistaa myös, että lääkkeen tasot plasmassa säilyvät yli 4 89005 kahdenkymmenenneljän tunnin ajan ja ne ovat biologisesti ekvivalentteja tavanomaiseen annostusjärjestykseen verrattuna.
Tässä keksinnössä hyödyllinen etodolak on farmaseut-5 tista laatua, ja se on edullisesti mikronisoitu.
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa on United States Farmacopoeian (USP) Substitution Type 2208, jonka viskositeetti 2 % vesiliuoksena on 80 - 120 cP, metoksyylisisältö on 19 - 24 painoprosenttia ja hydroksipropoksyylisisältö on 10 7,0-8,6 painoprosenttia. Sopivaa laatua on saatavissa Dow
Chemical Companyltä, Midlandissa, Michiganissa, ja sitä myydään kauppanimellä Metocel Product Grade K100LV, mutta erityisesti se on sellainen, jonka hydroksipropoksyylisisältö on 7,0 - 8,6 painoprosenttia. Edullinen hydroksipro-15 poksyylisisältö on 7,5 - 8,0 prosenttia.
Tässä keksinnössä hyödyllinen etyyliselluloosa on National Formularyn tai farmaseuttista laatua. Sopivia laatuja ovat keskityyppiset ja standardilaadut, joita myy Dow Chemical Company, Midland, Michigan, kauppanimellä Etocel. 20 Muita sopivia laatuja ovat ne, joita myy Hercules, Inc., Wilmington, Delaware ja New Yorkin Biddle Sawyer Corp., New York. Etocel on orgaanisiin liuottimiin liukeneva selluloosan etyylieetteri, joka sisältää 2,25 - 2,58 etoksiryhmää glukoosiyksikköä kohti, mikä vastaa etoksisisältöä 45 -25 49,5 %.
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja etyyliselluloosa muodostavat kantaja-perusaineen ja kantaja-perusaineen etyyliselluloosapitoisuus voi vaihdella välillä noin 15 -28 paino-%. Kantaja-perusaineen painoprosenttimäärä voi 30 keksinnön mukaisissa tablettiannostusmuodoissa vaihdella välillä noin 18 - 30 paino-%.
Vapautumisnopeutta modifioiva aine valitaan siten, että se antaa annostusmuodolle alkalisen mikroympäristön ja minimoi etodolakin liukoisuuden pH-riippuvuuden, kun se 35 kulkee ruoansulatuskanavan läpi. Vapautumisnopeutta modifi- 5 89005 oivan aineen tulisi olla fysiologisesti hyväksyttävä ja niitä voivat olla fosforihapon primaariset, sekundaariset tai tertiaariset suolat, ftaalihapon, sitruunahapon ja viinihapon suolat sekä tällaisten puskurisuolojen seokset.
5 Edullinen suola on natriumdivetyfosfaatti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat uusien terapeuttisten tahlettiannostusmuotojen valmistusta. Näissä esimerkeissä etyyliselluloosa oli saatu Dow Chemical Companyltä, Midlandissa, Michiganissa. Se oli kuivaa standar-10 dityyppistä ainetta, jonka viskositeettimerkintä oli 7 cP ja etoksisisältö 48 - 49,5 %. Hydroksipropyylimetyylisellu-loosa saatiin myös Dow Chemical Companyltä. Myös se oli kuivaa ainetta ja se oli Metocel Product Grade L100LV, jonka hydroksipropoksyylisisältö oli 7-8,6 painoprosenttia. 15 Kantaja-perusaineen (hydroksipropyylimetyylisellu- loosa ja etyyliselluloosa) pitoisuus tablettiresepteissä vaihtelee välillä 21 - 26,4 % (paino/paino). Etyylisellu-loosan ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan painosuhde tablettiresepteissä vaihtelee välillä 1:3,2-1:4,3.
20 Esimerkki 1 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 200 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti.
*-/· 25
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 200 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 75,0 mg 30 natriumdivetyfosfaatti, USP 35,0 mg laktoosi, NF 18,0 mg etyyliselluloosa, NF 17,5 mg magnesiumstearaatti, NF 3,50 mg talkki 1,00 mg 35 teoreettinen tabletin paino = 350 mg β 89005
Sekoitetaan kuivana etodolak yhdessä etyyliselluloo-san, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, laktoosin, talkin ja natriumdivetyfosfaatin kanssa ja sen jälkeen rakeistetaan liuotinseoksella, jossa on alkoholia, denaturoitu 23A, 5 ja dikloorimetaania. Sitä seuraa granulaatin märkäseulonta, · kuivaus ja kuivaseulonta, se sekoitetaan magnesiumstearaa-tin kanssa. Lopullinen seos puristetaan oikean painoisiksi tableteiksi. Seuraavaksi tabletteihin laitetaan kalvopääl-lyste-väri-vesisuspensio ja kiiltoliuos. Denaturoitu 23A on 10 etyylialkoholin ja asetonin seos 100:10.
Esimerkki 2 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 300 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia koh-15 ti.
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 300,0 mg 20 hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 112,5 mg natriumdivetyfosfaatti, USP 52,5 mg laktoosi, NF 27,0 mg etyyliselluloosa, NF 26,25 mg magnesiumstearaatti, NF 5,25 mg 25 talkki 1,5 mg teoreettinen tabletin paino = 525 mg
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
30 Esimerkki 3 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 400 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti .
7 89005
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 400,0 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 150,0 mg 5 natriumdivetyfosfaatti, USP 70,0 mg laktoosi, NF 36,0 mg etyyliselluloosa, NF 35,0 mg magnesiumstearaatti, NF 7,0 mg talkki 2,0 mg 10 teoreettinen tabletin paino =700 mg
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 4 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin 15 valmistamista, jossa on 600 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti.
Milligrammaa 20 Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 600,0 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 168,0 mg laktoosi, NF 105,8 mg . . natriumdivetyfosfaatti, USP 105,0 mg 25 etyyliselluloosa, NF 52,5 mg ···’. magnesiumstearaatti, NF 15,75 mg talkki 3,0 mg teoreettinen tabletin paino = 1050 mg :"-V 30
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
Alkoholin ja dikloorimetaanin sijasta rakeistusnes-teinä voidaan käyttää muita nesteitä kuten vesijohtovettä. Toistettiin esimerkki 3 käyttäen rakeistusnesteenä vettä, • 35 jolloin saatiin kaikissa suhteissa hyvät tulokset.
β 89005 Tässä valmistettujen uusien terapeuttisten annostus-muotojen ainutlaatuinen liukenemisprofiili on esitetty kuvien 1, 2 ja 3 piirrosten avulla, jotka kartoittavat liukenemisprof iilit 200, 400 ja 600 milligrammaa etodolakia si-5 sältäville tableteille (kokonaispaino 350, 700 ja 1050 mg vastaavasti), jotka oli valmistettu kuten on esitetty esimerkissä 1 paitsi, että hydroksipropyylimetyyliselluloosal-la oli vaihteleva hydroksipropoksyylisisältö, joka vaihteli välillä 7 - 8,6 %. Liukenemistiedot kuvissa 1, 2 ja 3 esi-10 tetyissä käyrissä vahvistavat sen, että keksinnön tabletti-annostusmuodot liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin hydroksipropoksyylisisällön kasvaessa.
Tämän keksinnön uusien annostusmuotojen in vivo tehokkuutta on arvioitu hyötyosuustutkimuksissa verrattuna 15 samanarvoisiin välittömästi vapauttaviin annostusmuotoihin. Tabletti, joka sisälsi 600 mg etodolakia ja joka oli valmistettu yleisesti esimerkin 4 mukaan, annettiin kerran päivässä ja sitä arvioitiin kolmen päivän vakio-olosuhtei-sissa hyötyosuustutkimuksissa verrattuna kapseleihin, jotka 20 sisälsivät 300 mg tavanomaista välittömästi vapautuvaa etodolakia ja joka annettiin kahdesti päivässä. 600 milligramman tabletti osoitti samanlaisen hyötyosuuden referenssi-kapseleihinsa nähden. Tutkimuksessa mitatut farmakokineettiset parametrit on lueteltu alla taulukossa 1. Taulukon 25 arvojen AUC (0-24) vertailu sekä 600 milligramman tabletille että referenssikapseleille osoittaa 90 % hyötyosuuden 600 milligramman tabletille. Arvot Cmax ja tmax ovat 600 milligramman tableteille, kuten olisi odotettua, alempia ja myöhempiä vastaavasti. Kuvassa 4 esitetään keskimääräiset 3 0 plasman etodolaktasot hyötyosuustutkimuksessa annostelluil le 600 milligramman tableteille että 300 milligramman kapseleille. Sekä 600 milligramman tablettiannokset että 300 milligramman kapseliannokset osoittivat tässä tutkimuksessa samanlaiset keskimääräiset plasman etodolaktasot, eli 6 -35 7 μς millilitrassa.
li 9 89005
Taulukko I
Suhteellinen vakio-olosuhteinen etodolak SR: n hyöty-osuus ja annossuhde verrattuna ekvivalenttiin päiväannokseen välittömästi vapauttavaa etodolakia 5
Parametrit_300 ma bid_600 mg SR
Cmaxfs- (/ig/ml)1 20,84±1,53 11,86±1,08 % referenssistä - 57,2 P - 0,0001 10 AUC (0-24)±s-2 162,2±11,7 146,0±14,4 (Mg-h/ml) % referenssistä - 90,0 P - 0,0222 15 tmax±s-(h)3 1,7±0,3 7,8±0,7 % referenssistä _ 458,8 P - 0,0001
Cmax/Cmin±s_ 7,47±0,86 7,43±1,02 % referenssistä - 99,5 20 P - 0,9388 plasman maksimipitoisuus 2 plasman profiilikäyrän alle jäävä ala 3 plasmapiikin maksimin aika

Claims (6)

1. Menetelmä hitaasti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etodolakia se- 5 koitetaan kantaja-perusaineen ja vapautumisnopeutta modifioivan aineen kanssa, jolloin kantaja-perusaine on hydroksi-propyylimetyyliselluloosa seoksena etyyliselluloosan kanssa, jota on 15 - 28 paino-% kantaja-perusaineesta, ja hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan hydroksipropoksyylisisältö 10 on 7,0 - 8,6 paino-%, metoksyylisisältö 19 - 24 paino-%, 2-%:isen vesipitoisen liuoksen viskositeetti on 80 - 120 mPa.s ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, jolloin vapautumista modifioiva aine on tehokas määrä fysiologisesti hyväksyttävää puskurihappoa, puskurihapon suolaa 15 tai niiden seos, ja että seos muotoillaan ja puristetaan kiinteäksi annosyksikkömuodoksi, jolla on säännöllinen ja pitkittynyt vapautumismuoto sitä annettaessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapautumisnopeutta modifioivana ai- 20 neena käytetään natriumdivetyfosfaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja-perusainetta käytetään 18-30 paino-% kiinteästä annosyksikkömuodosta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että kantaja-perusainetta käytetään 21 - 26,4 paino-% kiinteästä annosmuodosta.
5. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etyyliselluloosan painosuhde hydroksipropyylimetyyliselluloosaan 30 annosyksikköformulaatioissa onl : 3,2-1 : 4,3.
6. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka hydroksipropyy-lisisältö on 7,5 - 8,0 paino-%. l! 11 89005
FI884245A 1987-09-24 1988-09-15 Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning FI89005C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10050187A 1987-09-24 1987-09-24
US10050187 1987-09-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884245A0 FI884245A0 (fi) 1988-09-15
FI884245A FI884245A (fi) 1989-03-25
FI89005B FI89005B (fi) 1993-04-30
FI89005C true FI89005C (fi) 1993-08-10

Family

ID=22280080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884245A FI89005C (fi) 1987-09-24 1988-09-15 Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4966768A (fi)
EP (1) EP0309157B1 (fi)
JP (1) JP2879061B2 (fi)
KR (1) KR960009410B1 (fi)
AT (1) ATE62132T1 (fi)
AU (1) AU613663B2 (fi)
CA (1) CA1318600C (fi)
DE (1) DE3862272D1 (fi)
DK (1) DK168421B1 (fi)
ES (1) ES2021838B3 (fi)
FI (1) FI89005C (fi)
GB (1) GB2209940B (fi)
GR (1) GR3001739T3 (fi)
HK (1) HK41994A (fi)
HU (1) HU200920B (fi)
IE (1) IE60311B1 (fi)
IL (1) IL87757A (fi)
MX (1) MX171463B (fi)
PH (1) PH26146A (fi)
PT (1) PT88564B (fi)
ZA (1) ZA887162B (fi)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017673A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Top Gold Pty., Limited Sustained release analgesics
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
CA2178686A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-14 Leslie G. Humber Oral formulations of s(+)-etodolac
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
PE57198A1 (es) 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
US20060073201A1 (en) * 1996-03-25 2006-04-06 Wyeth Extended release formulation
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6106862A (en) 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
EP1137403B1 (en) 1998-12-11 2009-03-11 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US7151100B1 (en) * 1999-07-23 2006-12-19 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
IN190974B (fi) * 1999-09-10 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
US20040152672A1 (en) * 2000-08-09 2004-08-05 Carson Dennis A. Indole compounds useful for the treatment of cancer
CA2461708C (en) * 2001-09-28 2012-08-07 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
US20070098784A1 (en) 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
CA2465110A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets
IL146462A (en) * 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
EP1465607B1 (fr) * 2002-01-09 2007-03-21 UCB Farchim S.A. Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
AU2003295336A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-08 Dennis A. Carson Use of etodoclac to treat hyperplasia
US6703044B1 (en) 2002-10-25 2004-03-09 Dexcel Pharma Tech, Ltd Venlafaxine formulations
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050106253A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Platteeuw Johannes J. Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP2007360B1 (en) 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
ES2572180T3 (es) * 2006-04-26 2016-05-30 Alphapharm Pty Ltd Formulaciones de liberación controlada que comprenden unidad(es) discreta(s) sin recubrimiento y una matriz de liberación prolongada
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
TR200908308A1 (tr) 2010-01-18 2011-08-22 Turgut İlaçlari A.Ş. Etodolak içeren sürekli salım tablet formulasyonu
CN102485215B (zh) * 2010-12-03 2013-05-15 沈阳药科大学 依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
US3954959A (en) * 1973-03-28 1976-05-04 A/S Alfred Benzon Oral drug preparations
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4533551A (en) * 1984-02-17 1985-08-06 American Home Products Corporation Method of treating arthritis with etodolac
US4657757A (en) * 1985-03-29 1987-04-14 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE62132T1 (de) 1991-04-15
GB8821749D0 (en) 1988-10-19
GB2209940A (en) 1989-06-01
FI89005B (fi) 1993-04-30
IL87757A (en) 1992-06-21
EP0309157A1 (en) 1989-03-29
ZA887162B (en) 1990-05-30
MX171463B (es) 1993-10-28
PT88564A (pt) 1988-10-01
US4966768A (en) 1990-10-30
DK531088A (da) 1989-03-25
GB2209940B (en) 1991-08-14
IE882709L (en) 1989-03-24
HK41994A (en) 1994-05-06
CA1318600C (en) 1993-06-01
IL87757A0 (en) 1989-02-28
JP2879061B2 (ja) 1999-04-05
AU2215388A (en) 1989-05-11
DK531088D0 (da) 1988-09-23
DK168421B1 (da) 1994-03-28
HU200920B (en) 1990-09-28
EP0309157B1 (en) 1991-04-03
PH26146A (en) 1992-03-18
FI884245A0 (fi) 1988-09-15
ES2021838B3 (es) 1991-11-16
DE3862272D1 (de) 1991-05-08
PT88564B (pt) 1992-11-30
JPH02270820A (ja) 1990-11-05
IE60311B1 (en) 1994-06-29
AU613663B2 (en) 1991-08-08
KR890004686A (ko) 1989-05-09
FI884245A (fi) 1989-03-25
HUT50631A (en) 1990-03-28
KR960009410B1 (en) 1996-07-19
GR3001739T3 (en) 1992-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89005C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning
FI83037B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en naproxen och natrium naproxentablett med styrd utloesning.
US4309406A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
EP1340495B1 (en) Extended release tablet of clarithromycin
US4248856A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
US4248858A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
BG64168B1 (bg) Бързоразтворима таблета на галантамин хидробромид
US20110177168A1 (en) Composition
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
HU197839B (en) Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions
US5047247A (en) Dispersible tablets of dihydroergotoxine methanesulfonate and of acid addition salts thereof
US5028433A (en) Readily absorbable drug formulation of NB-818
US8105627B2 (en) Extended release venlafaxine tablet formulation
US5853756A (en) Controlled release formulations of Ranitidine
PL191767B1 (pl) Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków
RU2256454C2 (ru) Способы получения фармацевтических композиций алкалоидов спорыньи с пролонгированным действием, характеризующихся улучшенной биодоступностью, и содержащие указанные алкалоиды композиции
EP2043612B1 (en) A stable olanzapine formulation with antioxidants
KR20240024979A (ko) 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제 및 그의 제조방법
AU2016243691A1 (en) Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent
JPH0466846B2 (fi)
EP0425902A1 (en) Use of isosorbide 2-mononitrate in the preparation of pharmaceutical compositions for treating angina pectoris

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: WYETH

MA Patent expired