FI88396C - Nya 11-acylestran- och 11-arylpregnanderivat - Google Patents

Description

1 88396

Uusia 11-asyyliestraani- Ja 11-aryylipregnaanijohdannaisia

Keksintö koskee uusia 11-aryylestraani- ja 11-aryy-li-19-norpregnaanijohdannaisia sekä menetelmiä niiden val-5 mistamiseksi.

Mm. antiprogestiinit ovat yhdisteitä, joilla on affiniteettia progesteronireseptoriin, ts. yhdisteitä, jotka eivät vaikuta tai vaikuttavat vain huomattavasti vähentyneessä määrin progesteronin toimintaan. Antiproges-10 tiinit ovat tunnettuja EP-patenttijulkaisusta 0 057 115.

On kuitenkin todettu, että näillä antiprogestii-neilla on toivotun antiprogestiinisen aktiivisuuden lisäksi myös antiglukokortikoidista aktiivisuutta, joka ei ole toivottua, jos yhdisteitä on tarkoitus käyttää antiproges-15 tiinisina aineina.

Nyt on löydetty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on voimakas antiprogestUninen aktiivisuus, mutta heikko tai ei laisinkaan antiglukokortikoidista aktiivisuutta.

Keksintö koskee steroideja, joille on tunnusomais-20 ta, että niillä on kaava K, R1 Y^Np-U-R3 : “ R5 30 jossa

Rx on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina ryhmä -N-X,

Y

Jolloin X ja Y tarkoittavat erikseen vetyä tai C^-hiilive- tyradikaalia tai yhdessä C2_6-hiilivetyradikaalia; 35 R2 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; 2 88396 R3 on hydroksilla substituoitu tyydyttynyt tai tyydyttymä-tön hiilivetyradikaali, joka sisältää 1-8 hiiliatomia; R4 on hydroksyyliryhmä; tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä 5 - 6-jäsenisen rengasra-5 kenteen, jossa on happiatomi; ja R5 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä.

Fenyyliryhmän substituentti sijaitsee edullisesti meta- tai para-asemassa.

Fenyyliryhmän substituentti on ryhmä, jonka kaava 10 on -N ^ y 15 X:n tai Y:n (C1.4)-hiilivetyradikaali voi olla mm. metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 2-propenyy-li, allenyyli, 1-propynyyli, butyyli tai näiden haarautunut analogi. Jos X ja Y muodostavat yhdessä C2_6-hiilivety-20 radikaalin, se voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön; hiilivetyradikaali sisältää edullisesti 4 tai 5 hiiliatomia. X ja Y ovat edullisesti tyydyttyneitä alkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-3 hiiliatomia, edullisemmin metyylejä. R2 on edullisesti etyyli tai metyyli, edullisemmin me-25 tyyli. C^.g-hiilivetyradikaali R3 voi olla mm. 3-hydroksi- 1-propynyyli, 3-hydroksi-l-propenyyli, kloorietynyyli, bromietynyyli tai 3-hydroksipropyyli.

Jos R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä rengasrakennetta, se on edullisesti heterosyklinen rengas, joka sisältää 5 30 atomia renkaassa ja etenkin rengasrakennetta, jossa rengas on liittynyt steroidirungon 176-asemaan happiatomin avulla, joka muodostaa osan rengasta. Edullisimpia ovat seu-raavat heterosykliset rengasrakenteet: 35 3 88396 /° f

, 6 O Q

joissa merkillä * merkitty hiili on asemassa 17 oleva hiiliatomi steroidirungossa.

Kun R3 ja R4 eivät muodosta yhdessä rengasrakennet-10 ta, on R3 edullisimmin tyydyttynyt tai tyydyttymätön 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksyyliryhmällä, ja R4 on hydroksyyliryhmä.

Vielä edullisemmin R3 tarkoittaa tyydyttymätöntä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka on subs-15 tituoitu hydroksyyliryhmällä.

Rs, joka voi olla sitoutunut steroidirungon asemaan 6a tai 68, on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isobutyyli, etenyyli, etynyyli, propenyyli tai butenyyli. Edullisesti R5 tarkoit-20 taa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja se on edullisimmin metyyli.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lähtemällä 118-hydroksiestr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-diketaalista tai vastaavasta le-iC^J-alkyyliyhdisteestä. 25 Ketaaliryhmien kaava on .\C/0R7 30 jossa R6 ja R7 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R6 Ja R7 muodostavat yhdessä 2-5 hii-— liatomia sisältävän alkyleeniryhmän ja Jossa * tarkoittaa hiiliatomia steroidirungon asemissa 3 ja 17. Tämä yhdiste 35 epoksoidaan esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla 4 88396 CH2Cl2:ssa vastaavaksi 5α, 6a-epoksiyhdisteeksi. Kun tämä yhdiste on reagoinut Grignard-reagenssin, kuten R5MgCl:n kanssa, saadaan vastaava 5a, HB-dihydroksi-6B-R5-yhdiste. Esim. fosforioksikloridin avulla suoritetun kaksoisdehyd-5 ratoinnin [saadaan *5(10>, a9'10’], deketalisaation (saadaan 3,17-diketo) ja selektiivisen ketalisaation jälkeen saadaan 6B-R5-a5<10>, i9,11)-estradieeni-3,17-dioni-3-ketaali tai vastaava 18-(1-3 C)alkyyliyhdiste. 3-ketaaliryhmän kaava on sama kuin edellä on esitetty. Selektiivinen ketalisaa-10 tio suoritetaan alkoholissa R60H-hapon toimiessa katalyyttinä; tässä tapauksessa R7 on sama kuin R6. Jos reaktio suoritetaan diolin läsnäollessa, saadaan ketaali, jossa R6 ja R, muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän.

Kun edellä mainittu 5a, HB-dihydroksi-öB-R^yhdis-15 te deketalisoidaan/dehydratoidaan (saadaan vastaava 11B-hydroksi-6B-R5-4-eeni-3,17-dioni), dehydratoidaan (saadaan vastaava 6a-R5-A4, A9(li)-dieeni-3,17-dioni) ja selektiivisesti ketalisoidaan peräkkäin, saadaan 6a-R5-A5<10), a9<11)-estradieeni-3,17-dioni-3-ketaali tai vastaava 18-(1-3 C)-20 alkyyliyhdiste.

Lähtemällä edellä mainituista yhdisteistä sekä vastaavista 6B-R5-yhdisteistä voidaan ryhmät liittää steroidi-rungon asemaan 11 ja 17.

Täten 17-ketoryhmän pelkistyksen jälkeen 17B-0H

25 17a-H-ryhmäksi esim. NaBH4: llä sekä A5(10)-kaksoissidoksen epoksoinnin jälkeen, esim. m-klooribentsoehapolla CH2C12 ja NaHC03:ssa, voidaan ryhmä Rs liittää, kun samanaikaises ti muodostetaan OH-ryhmä asemaan 5a ja siirretään kaksois-sidos asemasta 9(11) asemaan 9(10) saattamalla ryhmän Rx 30 sisältävä yhdiste reagoimaan R-metalli-X-yhdisteen kanssa, jossa X tarkoittaa haloqeeniatomia, kuten R2MgBr:n kanssa, edullisesti CuCl:n läsnäollessa tetrahydrofuraanissa tai yhdisteen RxLi avulla. Dehydratoinnin ja hydrolyysin (esim. 80-%:isessa etikkahapossa 75 °C:n lämpötilassa tai 2 N HC1 35 asetoniseoksessa) jälkeen saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H ja R4 on OH.

5 88396

Toisessa menetelmässä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan selektiivisesti ke-talisoitu yhdiste reagoimaan R3-metalliyhdisteen kanssa (saadaan 17a-R3, 176-OH) joka myöhemmin epoksoidaan ja saa-5 tetaan reagoimaan ryhmän R3 sisältävän yhdisteen Rx-metal-li-X kanssa, jossa X on halogeeniatomi, kuten RxMgBr:n kanssa edullisesti CuCl:n läsnäollessa tetrahydrofuraanissa tai yhdisteen RxLi kanssa. Lopuksi yhdiste dehydratoi-daan ja hydrolysoidaan (saadaan 3-ketoi4). Kyseiset valio heet suoritetaan samoin kuin edellä on esitetty. R3:n ja R3:n liittäminen voidaan suorittaa myös päinvastaisessa järjestyksessä: tässä tapauksessa selektiivisesti ketali-soitu yhdiste epoksoidaan, saatetaan reagoimaan R3MgBr:n kanssa CuCl:n läsnäollessa, saatetaan reagoimaan R3MgBr:n 15 tai R3Li:n kanssa, dehydratoidaan ja hydrolysoidaan.

Muunnelma ryhmien lisäyksestä asemaan 17 ja myöhemmin asemaan 11 on seuraavanlainen: Ensin ryhmä, joka sisältää suojatun happiatomin, lisätään asemaan 17a aikaisemmin esitetyn 6a- tai 66-R5-yhdisteen selektiivisen 20 ketalisaation jälkeen edellä esitetyissä olosuhteissa.

Näin saadaan vastaava yhdiste, jossa mainittu ryhmä on asemassa 17a- ja 176-OH. Myöhemmin ryhmä R3 lisätään analogisesti edellä esitetyn tavan mukaisesti. Tämän jälkeen haluttaessa pelkistetään 17a-asemaan liitetyn ryhmän mah-25 dollisesti sisältämät tyydyttymättömät sidokset. Tämän jälkeen suoritetaan dehydratointi ja hydrolyysi samanaikaisesti poistamalla 17a-substituentin suojaryhmä, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa on 176-OH, 17a-R3. Tämän muunnelman mukaisesti 17a-asemaan liitettä-30 vä ryhmä on edullisesti alkyyli, alkenyyli tai alkynyyli-eetteri. Kaikkein edullisimpia ovat ryhmät, jotka sisältävät terminaalisen tetrahydropyranyyliryhmän. Vaiheessa, jossa osa asemaan 17a liitetystä ryhmästä pilkotaan pois, poistetaan sen jälkeen eetteriryhmä ja edullisesti tetra-35 hydropyranyyliryhmä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryh-män muodostamiseksi, jotka sisältävät terminaalisen hydr- 6 88396 oksyyliryhmän. Kyseisestä ryhmästä voidaan mahdollisesti muodostaa rengas 176-OH-ryhmän kanssa.

Toisessa menetelmässä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi eetteröidään tai esteröldään 17-0H-5 ryhmä selektiivisen ketalisaation jälkeen. Kun on saatu tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R3 tai R4 on OH, voidaan hydroksyyliryhmä haluttaessa esteröidä tai eetteröidä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

10 Keksinnön mukaisia yhdisteitä saadaan dehydratoi- malla tai hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava R.

r r

R6°\ I T

RO °H R_ 20 7 5 jossa Rj, R2, R3, R( ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että jos R3 ja/tai R4 tarkoittavat happea sisältävää ryhmää, R3 ja/tai R4 voi olla myös happea sisältävä ryhmä, jossa happiatomi on suojattu hydrolysoitavalla 25 ryhmällä ja jossa R6 ja R, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä 2-5 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän keksinnön mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi. Dehydratointi ja hydrolyysi suoritetaan edullisesti yhdessä vaiheessa. Läm-30 pötila, jossa tämä vaihe suoritetaan, on yleensä välillä 10 - 90 °C ja reaktioaika on tavallisesti 15 min - 4 tuntia. Dehydratointi/hydrolyysivaihe suoritetaan sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti ja käyttämällä sinänsä tunnettuja reagensseja, kuten esim. etikkahapolla tai HCl:lla 35 asetonissa.

7 88396

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 a) Liuos, jossa oli 44 g m-klooriperbentsoehappoa 5 (80-%:ista) 0,5 l:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoit- tain -20 °C:ssa liuokseen, jossa oli 70 g 118-hydroksiestr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 1,4 l:ssa me-tyleenidikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia -15 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin 1 l:aan 10 IN Na0H:a. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 500 ml:11a 5-%:ista Na-sulfiittiliuosta, 500 ml:11a 1 N NaOH:a ja 500 ml:11a vettä. Saatu liuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin noin 100 ml:aan. Jäännöstä sekoitettiin jonkin aikaa 200 ml:ssa 15 di-isopropyylieetteriä, minkä jälkeen saatu sakka suodatettiin pois. Saanto: 57 g 5a,68-epoksi-llS-hydroksi- estraani-3,17-dionl-3,17-dietyleeniasetaalia.

b) Liuokseen, jossa oli edellä saatua yhdistettä 400 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin tipoittain 350 ml 20 1,4 M metyyllmagnesiumkloridin liuosta tetrahydrofuraanis- sa. Saatua seosta kuumennettiin 1 tunti jäähdytysrefluk-soimalla, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja kaadettiin liuokseen, jossa oli 200 ml jääkylmää kyllästettyä ammo-niumkloridiliuosta ja 800 ml vettä. Seosta uutettiin eet-25 terillä (3 x 500 ml). Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä matrlumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 41,3 g puhdasta 5a,lie-dlhydroksi-öe-metyyli-estraani-S, 17-dioni-3, 17-dietyleeniasetaalia.

30 c) 15,0 g edellä saatua yhdistettä liuotettiin 75 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja 75 ml:aan kuivaa py-ridlinlä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 15 ml tyhjössä haihdutettua fosforioksiklo-ridia < 5 °C:n lämpötilassa. Saatu uusi yhdiste (15,0 g) 35 puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä. Saatiin β 88396 8,0 g 6B-metyyliestra-5(10),9(ll)-dieeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia värittömänä öljynä. [oO^0 “ +109°.

d) 15,0 g tätä yhdistettä liuotettiin 150 mitään 70-%:ista etikkahappoa ja seosta kuumennettiin 1 tunti 5 50 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatti- liuokseen ja uutettiin eetterillä. Eetterikerroksia pestiin kunnes ne olivat neutraaleja, minkä jälkeen ne kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saanto: 12,0 g 6B-metyyliestra-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dionia värittömä-10 nä öljynä. [a]*° = +291°.

e) 12,0 g tätä yhdistettä liuotettiin 170 mitään metanolia. Seokseen lisättiin 5,7 g malonihappoa ja sitä sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutettiin eet- 15 terillä. Eetterikerroksia pestiin, kunnes ne olivat neutraaleja, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 12,5 g raa-katuotetta, joka puhdistettiin silikageelikromatografial-la. Saatiin 9,0 g 6B-metyyliestra-5(10),9(ll)-dieeni-3,17-dioni-3,3-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä, [a]* 20 +254°.

f) Liuokseen, jossa oli 21,0 g propargyylialkoholin tetrahydropyranyylieetteriä 120 mltssa kuivaa THFta, lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana etyylimagnesium-bromidiliuos, joka oli valmistettu 3,0 gtsta magnesiumia 25 ja 10,2 mltsta etyylibromidia 110 mitään THFta. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 10 g 6B-metyyliestra-5(10), 9(11)-dieeni-3,17-dioni-3,3-dimetyyliasetaalia 90 mltssa THFta. Seosta sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen reak-30 tioseos kaadettiin 500 mitään 10-%:ista NH4Cl-liuosta ja sitä uutettiin eetterillä (3 x 300 ml). Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromato-grafiällä, Jolloin saatiin 9,6 g 17B-hydroksi-6a-metyyli-35 17B-(3-tetrahydropyranyylioksi-l-propynyyli)estra-5(10), 9(11)-dien-3-onin 3,3-dimetyyliasetaalia.

g 88396 g) 9,3 g vaiheessa lf) saatua yhdistettä liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia. Liuokseen lisättiin 5,0 g natriumvetykarbonaattia ja se jäähdytettiin -30 °C:seen. Siihen lisättiin kerralla 5,4 g m-klooriper-5 bentsoehappoa, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä 3 tuntia -10 ja 0 °C:n välillä olevassa lämpötilassa. Seokseen lisättiin natriumhydroksidiliuosta ja reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset pestiin kerran sulfiittiliuoksella kunnes ne olivat neutraaleja, 10 ja sen jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 10,1 g amorfista tuotetta, joka koostui epoksidien seoksesta, jota käsiteltiin edelleen puhdistamattomana.

h) 1,23 g kupari(I)kloridia lisättiin -10 °C:ssa p-dimetyyliaminofenyylimagnesiumbromidin tetrahydrofuraa- 15 niliuokseen, joka oli valmistettu 5,23 g:sta magnesiumia, 180 ml:sta tetrahydrofuraania ja 40 g:sta p-bromidimetyy-lianiliinia. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin 10,1 g kohdassa lg) saatua tuotetta 120 ml:ssa tetrahydrofuraania -10 °C:ssa. Seosta sekoitet-20 tiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos kaadettiin ammoniumkloridilluokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisia kerroksia pestiin kunnes ne olivat neutraaleja, kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä ja Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä. Saatiin 10,1 g 25 raakatuotetta, jota kuumennettiin 150 ml:ssa 70-%:ista etikkahappoa 2,5 tuntia 50 °C:ssa. Liuos neutraloitiin nat-riumvetykarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia kerroksia pestiin kunnes ne olivat neutraaleja, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silika-30 geelikromatografiällä. Saatiin 5,29 g puhdasta 11β-(4-di- metyyliamino)fenyyli)-17B-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-pro-pynyyli)-6fl-metyyliestra-4,9-dien-3-onia keltaisena amorfisena aineena. [a]*0 = +170° (c = 1, CHC13).

Esimerkki 2 35 3,5 gllB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-178-hydroksi- 17a-(3-hydroksi-l-propynyyli)-6B-metyyliestra-4,9-dien-3- ίο 8 8 396 onia liuotettiin 250 ml:aan absoluuttista etanolia ja hyd-rattiin käyttäen 2,8 g Lindlarin katalyyttiä, kunnes yksi ekvivalentti vetyä oli absorboitunut (1,5 tuntia). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä.

5 Silikageelikromatografian jälkeen saatiin 2,4 g llB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -176-hydroksi-17a- (3-hydroksi-l-(Z)-propenyyli)-6B-metyyliestra-4,9-dien-3-onia. [a]p° - + 185° (o-l, CHClj).

Esimerkki 3 10 Liuosta, jossa oli 2 g llB-[4-(dimetyyliamino)fe- nyyli] -17B-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propynyyli )-6B-me-tyyliestra-4,9-dien-3-onia 200 ml:ssa tolueenin ja etanolin seosta (1:1), hydrattiin käyttäen katalyyttinä 200 mg 5-%:ista Pd/BaS04:a, kunnes kaksi ekvivalenttia ve-15 tyä oli absorboitunut. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Silikageelikromatografian jälkeen saatiin 1,2 g amorfista llB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17B-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propyyli)-68-metyyliestra- 4,9-dien-3-onia. [a] ” = +196° (c * 1, CHC13).

20 Esimerkki 4

Liuos, jossa oli 10 g llB-[4-(dimetyyliamino)fenyy-li ]-17B-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propyyli )-6B-metyyli-estra-4,9-dien-3-onia 200 ml:ssa metyleenidikloridia, lisättiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 15 g pyridinium-25 kloorikromaattia 200 ml:ssa metyleenidikloridia. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 20 °C:ssa, laimennettiin sitten 400 ml:11a eetteriä ja suodatettiin käyttäen hyf-loa. Suodos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä. Näin saatiin 4,5 g llB-[4-(dimetyyliami-30 no)fenyyli]-17B-hydroksi-6B-metyyli-3-okso-19-nor-17a- pregna-4,9-dieeni-21-karboksialdehydiä pääasiassa syklisenä semi-asetaalina.

Tämä yhdiste liuotettiin 400 ml:aan tolueenia, lisättiin 45 g hopeakarbonaatti/Celiitti-reagenssia (Fetiza-35 nin reagenssi) ja liuosta keitettiin 5 tuntia jäähdytys-refluksoiden. Tämän jälkeen lisättiin vielä 22,5 g hopea- n 88396 karbonaatti/Celiittiä ja keittämistä jatkettiin vielä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä, jolloin saatiin 3,0 g llB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-5 17B-hydroksi-6B-metyyli-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-diee- ni-21-karboksyylihapon Y-laktonia keltaisena amorfisena aineena. [a]jj° = +144° (c - 1, CHC13).

Esimerkki 5 0,6 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisättiin liuok-10 seen, jossa oli 1,2 g llB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17B-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propyyli )-6B-metyyli-Ai-9-estra-dien-3-onia 15 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 6 tuntia, jonka jälkeen siihen lisättiin 100 ml vettä ja saatua seosta uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin 5 ker-15 taa vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla Ja haihdu tettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatograf iällä eluoimalla tolueeni/etyyliasetaattiseoksella (1:1). Näin saatiin 0,7 g puhdasta llB-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-6B-metyyli-4',5'-dihydrospiro-(estra-4,9-dieeni-17,2 * -20 (3'H)-furan)-3-onia. [a]*° = +197° (c = 1, CHC13).

Esimerkki 6 a) 150 ml 4 N suolahappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 39 g 5a,llB-dihydroksi-6B-metyyliestraani-3,17-dio-ni-3,17-dietyleeniasetaalia 550 ml:ssa asetonia. Saatua 25 seosta keitettiin 4 tuntia refluksoimalla jäähdyttäen, jäähdytettiin sitten, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin vedellä (200 ml). Tämän jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), minkä jälkeen . . uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium- 30 sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytet-tiin dl-isopropyylieetterlstä. Saadut kiteet uudelleenki-teytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 14,2 g puhdasta llB-hydroksi-6a-metyyliestr-4-eeni-3,17-dionia.

b) 10 ml tionyyllkloridia lisättiin tipoittain 30 35 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 8,85 g HB-hydroksi- 6a-metyyliestr-4-eeni-3,17-dionia 150 ml:ssa kuivaa pyri- 12 88396 diiniä -35 °C:ssa sekoittaen huolellisesti. 45 minuuttia sekoituksen jälkeen -15 °C:ssa reaktloseos kaadettiin 1 l:aan jäävettä. Uutettiin metyleenidlklorldilla ja näin saatua orgaanista kerrosta pestiin vedellä kunnes se oli 5 neutraalia, minkä jälkeen se kuivattiin natriumsulfaatll-la, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saanto: 9 g 6a-metyyliestra-4,9(11)-dieenl-3,17-dionia.

c) 9 g näin saatua 6a-metyyliestra-4,9(11)-dieeni- 3,17-dionia liuotettiin puhdistamattomana 275 ml:aan meta- 10 nolla ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän jäähtyneeseen liuokseen lisättiin 1,1 ml asetyylikloridla 0-5 °C:n lämpötilassa sekoittaen. 30 minuutin sekoituksen jälkeen 0 -5 °C:ssa reaktloseos neutraloitiin lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja kaatamalla seos 200 ml:aan 15 vettä. Liuosta uutettiin metyleenidlklorldilla, jolloin saatiin orgaaninen kerros, joka pestiin vedellä kunnes se oli neutraalia, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelikroma-tografiapuhdistuksen jälkeen saatiin 2,5 g puhdasta 6a-20 metyyliestra-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dionin 3-dimetyyli-asetaalia.

d) Esimerkin 1 kohdissa f) - h) esitetyn mukaisesti muutettiin esimerkin 6 kohdan c) yhdiste 118-(4-dimetyyli-aminofenyyli)-178-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propynyyli)- 25 6a-metyyliestra-4,9-dien-3-oniksi. [α]ρ° = +24° (c 1, dioksaani).

Esimerkeissä 2-5 esitetyn mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 118-[4-dimetyyliamino)fenyyli] -178-hydroksi-17a-(3-hydr-30 oksi-l-(Z)-propenyyli)-6a-metyyliestra-4,9-dien-3-oni, 118- [ 4- (3-dimetyyliamino) f enyyli ] - 178-hydroksi- 17a- (3-hyd-roksi-l-propyyli)-6a-metyyliestra-4,9-dien-3-oni, 118- [ 4- (dimetyyliamino) f enyyli ] -17B-hydroksi-6a-metyyli- 3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dieeni-21-karboksaldehydi, 35 118-[4-(dimetyyliamino) f enyyli] -178-hydroksi-6a-metyyli- 13 88396 3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dieeni-21-karboksyylihapon Y-lakton± ja llfl-[4-(4-dimetyyllamino)fenyyli]-6a-metyyli-4', 5'-dihyd-rospiro(estra-4,9-dieeni-17,2'(3'H)-furan)-3-oni.

5 Esimerkki 7 43,6 g magnesiumlastuja suspendoitiin 150 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos, jossa oli 134 ml etyyli-bromidia 350 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain sekoittaen samalla hyvin typpiatmosfäärissä. 10 Seosta sekoitettiin 15 minuuttia refluksointilämpötilas-sa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin suspensio, jossa oli 44 g 5a,6a-epoksi-llB-hydroksiestraani-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 500 ml:ssa kuivaa tolueenia. Sekoitettiin 24 tuntia huo-15 neen lämpötilassa ja 30 minuuttia refluksointilämpötilas-sa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin varovasti seokseen, jossa oli 750 ml kyllästettyä ammoniumkloridia ja 3 1 jäävettä. Seosta uutettiin metyleenidikloridilla ja saatu orgaaninen kerros 20 pestiin vedellä kunnes se oli neutraalia, kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Uudelleenkiteytettiin dietyylleetteristä, minkä jälkeen saatiin 20 g puhdasta 5a,llB-dihydroksi-6S-etyyliestraani- 3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia. Sulamispiste 25 171,2 °C. [a] 1° = -24° (c - 1 %, dioksaani).

Kun emäliuos puhdistettiin silikageelikromatogra-fialla ja kiteytettiin, saatiin vielä 11,8 g puhdasta yhdistettä.

b) Liuokseen, jossa oli 20,3 g tätä yhdistettä 190 30 ml:ssa kuivaa pyridiiniä ja 190 ml kuivaa dimetyyliform-amidia, lisättiin 40 ml fosforioksikloridia 35 minuutin aikana 0 °C:ssa sekoittaen hyvin typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen lämpötila nostettiin 50 °C:seen. 6 tunnin sekoittamisen jälkeen 50 °C:ssa reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen 35 ja neutraloitiin huolellisesti 400 ml:11a 5 M kaliumhyd- 14 38396 roksldllluosta. Seos kaadettiin tämän jälkeen 1,6 l:aan vettä. Etyylieetteriuuton jälkeen saatiin orgaaninen kerros, jota pestiin vedellä kunnes se oli neutraalia, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin 5 tyhjössä. Silikageelikromatografiapuhdistuksen jälkeen saatiin 10,9 g 66-etyyliestra-5(10),9(11)dieeni-3,17-dio-ni-3,17-dietyleeniasetaalia. [a]j|0 « +86° (c * 1 %, diok-saani).

c) Liuosta, jossa oli 20,6 g tätä yhdistettä 10 230 ml:ssa 70-%:ista etikkahappoa, sekoitettiin 1 tunti 50 °C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja reak-tioseos kaadettiin varovaisesti ja huolellisesti sekoittaen liuokseen, jossa oli 350 g natriumbikarbonaattia 1 500 ml:ssa vettä. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä 15 neutraaliksi ja otettiin metyleenidikloridiin. Tämä orgaa ninen liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saanto: 16,1 g 66-etyyli-estra-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dionia.

d) Esimerkissä 6c) esitetyllä tavalla saatiin 20 13,3 g 6S-etyyliestra-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dioni-3-di- metyyliasetaalia asetalisaation jälkeen 16,1 g:sta 66-etyyliestra-5(10),9(11)dieeni-3,17-dionia. [α]β° - +209° (c = 1 %, dioksaani).

e) Esimerkeissä lf) - lh) ja 2 - 5 esitetyllä ta-25 valla tämä yhdiste muutettiin vastaaviksi, esimerkeissä lh), 2, 3, 4 ja 5 mainituiksi 66-etyylilopputuotteiksi.

Claims (19)

15 88395 1. 11-aryyliestraani- ja ll-aryyli-19-norpregnaani-johdannaiset, tunnetut siitä, että näillä yhdis-!> teillä on kaava

10. J R5 jossa Rt on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina ryhmä -N-X,

15 Y jolloin X ja Y tarkoittavat erikseen vetyä tai C1.4-hiilive-tyradikaalia tai yhdessä C2.6-hiilivetyradikaalia; Rz on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R3 on hydroksilla substituoitu tyydyttynyt tai tyydyttymä-20 tön hiilivetyradikaali, joka sisältää 1-8 hiiliatomia; R4 on hydroksyyliryhmä; tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä 5 - 6-jäsenisen rengasra- kenteen, jossa on happiatomi; ja R5 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R3 on aminofenyyliryhmä, jolla on kaava -Qf r jossa X ja Y erikseen tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää aikyyliryhmää.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, 35 tunnetut siitä, että R2 on metyyli. 16 8 8 396

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R3 on tyydyttymätön 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja sisältää yhden tai kaksi hydroksyyliryhmää.

5. Patenttivaatimusten 1-3 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R3 ja R4 muodostavat yhdessä rengasrakenteen.

6. Patenttivaatimusten 1-4 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R4 on hydroksyyliryhmä.

7. Patenttivaatimusten 1-6 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R5 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yh- 15 diste, jolla on kaava R4 RlN^f2j .r3

20 R6°\| ^ R70 oh r5 25 jossa Rj, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, sillä ehdolla, että jos R3 ja/tai R4 tarkoittaa happea sisältävää ryhmää, R3 ja/tai R4 voi olla myös happea sisältävä ryhmä, jossa happiatomi on suojattu hydrolysoitavalla ryhmällä, ja jossa R6 ja R7 tarkoittavat 30 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R6 ja R, muodostavat yhdessä 2-5 hiiliatomia sisältävän alkenyy-liryhmän, dehydratoidaan ja hydrolysoidaan patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden saamiseksi. 17 88 396 1. ll-arylestran- och ll-aryl-19-norpergnanderivat, kännetecknade därav, att dessa föreningar har 5 formeln R, R2 I4 V^p\-R3 R5 vari

15 Rx är en fenylgrupp, väri som substituent ingär en grupp N-X, Y varvid X och Y självständigt betecknar väte eller en C kolväteradikal eller tillsammans en C2_6-kolväteradikal;

20 R2 är en 1 - 4 kolatonver innehällande alkylgrupp; R3 är en med hydroxi substituerad mättad eller omättad kol-väteradikal, innehällande 1-8 kolatomer; R4 är en hydroxylgrupp; eller R3 och R4 bildar tillsammans en 5 - 6-ledad ring-25 struktur, innehällande en syreatom; och Rs är en 1 - 4 kolatomer innehä1lande kolvätegrupp.

2. Föreningar enligt patentkravet 1, kännetecknade därav, att Rx är en aminofenylgrupp, med formeln 30 -QfV 35 vari X och Y självständigt betecknar en 1-4 kolatomer innehällande alkylgrupp. ie 88396

3. Föreningar enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n-netecknade därav, att R2 är metyl.

4. Föreningar enligt patentkraven 1 -3, känne-tecknade därav, att R3 är en omättad 1-4 kolato- 5 mer innehällande alkylgrupp och innehäller en eller tvä hydroxylgrupper.

5. Föreningar enligt patentkraven 1-3, känne-tecknade därav, att R3 och R4 tillsammans bildar en ringstruktur. 10 6. Föreningar enligt patentkraven 1 - 4, k ä n n e- tecknade därav, att R4 är en hydroxylgrupp.

7. Föreningar enligt patentkraven 1-6, känne-tecknade därav, att Rs är en 1 - 4 kolatomer inne-hä11ande alkylgrupp. 15 8. Förfarande för framställning av föreningar en ligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att en förneing med formeln R4 R1 R2l 20 Υ^Ά'1*3

25 R7° °" Rs väri Rj, R2, R3, R4 och R5 betecknar samma som i patentkravet 1, förutsatt att, om R3 och/eller R4 betecknar en syre innehällande grupp, kan R3 och/eller R4 även vara en syre 30 innehällande grupp, väri syreatomen är skyddad medelst en hydrolyserbar grupp, och väri R6 och R7 betecknar en 1 - 4 kolatomer innehällande alkylgrupp eller R6 och R7 bildar tillsammans en 2 - 5 kolatomer innehällande alkenylgrupp, dehydratiseras och hydrolyseras för erhällande av före- 35 ningar enligt patentkravet 1.