FI87651C - Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI87651C FI87651C FI873290A FI873290A FI87651C FI 87651 C FI87651 C FI 87651C FI 873290 A FI873290 A FI 873290A FI 873290 A FI873290 A FI 873290A FI 87651 C FI87651 C FI 87651C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- product
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 32
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- JYLUAHUNORBOAL-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSSC2CC(=O)N12 JYLUAHUNORBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 t-butyldimethylsilyloxy Chemical group 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical class CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N (5r,6s)-3-ethylsulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]12 LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VPPSHXIFIAJKMX-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC=C VPPSHXIFIAJKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPTRYMUFUDMIPE-UHFFFAOYSA-M sodium;tert-butylsulfanylmethanedithioate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)SC([S-])=S IPTRYMUFUDMIPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
Description
1 87651
Peneemien valmistusmenetelmä ja välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää 3R,4R-4-asetoksi- 3-/Ί R-1-(t-butyylidimetyylisilyloksi)etyyli7-2-atseti-5 dinonin muuttamiseksi peneemiallyyliesteriksi, jolla on kaava
°,r1H
10 Ti—f-T
o" jossa R on (C^-C^)alkyyli tai kaavan ~Cj-* 20 mukainen 1-okso-3-tiolanyyli ja R^ on tavanomainen hydrok-sia suojaava ryhmä. Erityisesti keksintö koskee viimeisiä vaiheita, joissa sopivasti substituoitu 2-kloori-2-(2-atse-. tidinon-1-yyli) asetaatti muutetaan yhdisteeksi (I), osit tain kaavan
: : 25 Pr1H
fi y'B I (II) 0J-
.·! 30 I
COf mukaisen välituotteen kautta.
Parhaana kyseessä olevan menetelmän avulla valmis-tettuna yhdisteenä pidetään kaavan (I) mukaista yhdistettä, 35 joka on suurin piirtein suhteessa 1:1 sellaisten diastereo-; isomeerien seos, joissa R on (cis-1-okso-3-tiolanyyli) , 2 87651 so. tiolaanirenkaan substituentit ovat cis-asemassa toisiinsa nähden, ja on t-butyylidimetyylisilyyli. Suojaa-va silyyliryhmä ja allyyliesteri on helppo lohkaista, jolloin saadaan vastaava 5R,6S-6-(1R-1-hydroksietyyli)-2-(cis-5 1-okso-3-tiolanyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatti, yhdis te joka on ensimmäiseksi kuvattu Eurooppapatenttihakemuk-sessa 130025, jossa lisäksi esitetään menetelmä tämän yhdisteen käyttämiseksi bakteerienvastaisena aineena. EP 130025:ssä esitetty synteesimenetelmä on hyvin monipuoli-10 sesti käyttökelpoinen, ja siten sen avulla voidaan helposti syntetisoida suuri joukko analogisia yhdisteitä. Kuitenkin yksittäisiä yhdisteitä, erityisesti yllä mainittua parhaana pidettyä cis-yhdistettä varten on suora synteesi, joka käsittää vähemmän kemiallisia vaiheita, erittäin toivottava. 15 Kun R on (C1-C5)alkyyli, muutetaan kaavan (I) mu kaiset välituotteet samoin tavanomaisilla hydrolyyttisillä menetelmillä muiksi arvokkaiksi peneemi-antibiooteiksi ja/ tai beeta-laktamaasin inhibiittoreiksi, kuten esimerkiksi yhdisteeksi Sch 29482: 20 r.
SC7Hj.
rf—foT
Oy XC0-H
.· 25 2
Katso Ganguly et ai., J. Antimicrob. Chemotherapy. 9, Supplement C, ss. 1-6 (1982).
Kyseessä olevat kaavan (I) mukaiset välituoteyhdis- : i . : 30 teet, joissa R on t-butyylidimetyylisilyyli ja R on etyy- li, propyyli, butyyli, isobutyyli tai t-butyyli, ovat tun-nettuja yhdisteitä ^Leanza et ai., Tetrahedron 39, ss. 2505-2513 (1983)J.
Kyseessä olevat kaavan (I) mukaiset välituotteet 35 muutetaan tunnetuiksi peneemi-antibiooteiksi (esim. Ganguly et ai., loc. cit.; Hamanaka, Eurooppapatenttihakemus 3 37651 130025; Daniels et ai., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, ss. 1119-1120; Tanaka et ai., ibid., ss. 713-714) käyttäen tunnettuja menetelmiä suojaavien allyyliesteriryhmien poistamiseksi /esim. Ganguly et ai., loc. cit.; Girijavallabhan 5 et ai., Tetrahedron Lett. 22, ss. 3485-3488 (1981); Jeffrey et ai., J. Org. Chem. 47, ss. 587-590 (1 982)7 ja suojaavien silyyliryhmien poistamiseksi /esim. Hayashi et ai., Chem. Pharm. Bull. 29, ss. 3158-3172 (1 981)7.
Kiinnostavia em. kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 edeltäjiä ovat kaavan (A) mukaiset 4-asetoksi-2-atsetidi-nonit ;orh 15 ?sj ^OCOCH3 H 7/H (A)
J_NH
& 20 jossa R* on yllä määritellyn mukainen. Esim. yhdiste, jossa R1 on t-butyylidimetyylisilyyli, saadaan helposti 6-aminopenisillaanihaposta Leanzan et ai. menetelmällä, loc.
• · · cit.
.· : Tämän keksinnön mukaan annetaan kaavan (A) mukaisten 25 yhdisteiden reagoida ensin natrium/~(C^-C5)alkyyli- tai 1-okso-3-tiolanyyli7tritiokarbonaatin kanssa ja sitten al-lyyliglyoksalaatin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (B) mukainen yhdiste 30 Or'jj H I ''H y (B)
\_N
O' \ : : 35 : ja sitten SOCl2:n tai CHjSC^Clin ja tertiaarisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (III) mukainen yhdiste 4 o 7 6 j 1 ft ... ^ Η Π 0/E g (III) 5 J-N\
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on vähemmin vaihei-10 ta kuin hakijan FI-patenttijulkaisua 81 584 vastaavasta EP-patenttijulkaisusta 130 025 tunnetussa menetelmässä. Lisäksi se on sopivampi tiettyjen yhdisteiden, kuten sellaisten edullisten yhdisteiden valmistukseen, joissa R on cis-1-okso-3-tiolanyyli.
15 Tämä keksintö koskee erityisesti epätavanomaisia pro sessivaiheita, joissa kaavan (III) mukainen yhdiste muutetaan yllä määritellyn kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, siten, että: (a) käsitellään kaavan (III) mukaista yhdistettä 20 emäksellä rekation suhteen inertissä liuottimessa -80 - +40°C:ssa, jolloin saadaan seos, joka käsittää kaavan (I) - mukaisen yhdisteen ja yllä määritellyn kaavan (II) mukaisen yhdisteen, ja (b) poistetaan rikkiä kaavan (II) mukaisesta yhdis-25 teestä yhdisteen avulla, jolla on kaava (R O)3P tai (RJ)3P, • · · , , , ( y joissa jokainen R on samanlainen tai erilainen ja valittu
O
(C^-C^)alkyyleistä ja jokainen R on samanlainen tai eri- ‘ lainen ja valittu ryhmistä (C^-C^)alkyyli tai fenyyli, -50 - +40°C:ssa, samassa tai toisessa reaktion suhteen in-‘ 30 inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu lisäksi vielä kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (II) mukainen välituoteyhdiste voidaan eristää ja haluttaessa erottaa vaiheessa (a) muodostuneesta yhdis-teestä (I). Pidetään kuitenkin parempana suorittaa vaiheet 35 (a) ja (b) "yhden astian" prosessina yhteisessä liuottimes sa o 1: istumat la yhdistellä (II). Yhdiste (IIL) voidaan myös sopivasti tuoda prosessiin puhdistamatta.
5 87651 Tässä käytettynä tarkoittaa ilmaus "reaktion suhteen inertti liuotin" liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa reagoivien aineiden, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa epäedullisesti haluttujen 5 tuotteiden saantoon. Huomattakoon, että jäljempänä mainittuja erityisen hyvinä pidettyjä liuottimia, jotka vaikuttavat suotuisasti saantoon vähentämällä ei-toivottujen sivutuotteiden määrää, pidetään tämän määritelmän mukaan reaktion suhteen inertteinä.
10 Tämä keksintö koskee myös kaavan (II) mukaisia vä li tuoteyhdisteitä.
Ί
Parhaana hydroksia suojaavana ryhmänä (R ) pidetään t-butyylidimetyylisilyyliä, vaikka sen asemesta voidaan luonnollisesti käyttää muita tavanomaisia hydroksia suo-15 jaavia ryhmiä, etenkin muita silyylieetterin muodostavia ryhmiä. Parhaina pidettyjä R:n merkityksiä ovat cis-1-okso-3-tiolanyyli ja t-butyyli, erityisesti ensin mainittu.
Vaihetta (a) varten pidetään parhaana emäksenä 1,8-diatsabisyklo/5.4.07undek-7-eeniä (DBU), liuottimena mie-20 luimmin olevassa asetonitriilissä, yleensä lämpötilassa, joka on jokseenkin korkealla annetulla alueella, esim. 0°C:ssa tai sen lähettyvillä.
Vaihetta (b) varten pidetään parhaana reagenssina trifenyylifosfiinia, asetonitriilissä, kun välituote (II), 25 jossa R on 1-okso-3-tiolanyyli, eristetään, heksaanissa, kun välituote (II), jossa R on t-butyyli, eristetään, ja vaiheen (a) parhaana pidetyssä asetonitriilissä, kun välituotetta (II) ei eristetä.
Kaikkien tässä esitettyjen rakennekaavojen on tar-30 koitettu kuvaavan kyseessä olevien optisesti aktiivisten yhdisteiden absoluuttista stereokemiallista konfiguraa-. tiota.
Tämä keksintö on helppo suorittaa. Kaavan (III) mukaiset välituoteyhdisteet valmistetaan kaavan (A) mukai-35 sista atsetidinoneista tavanomaisilla menetelmillä, kuten on selvitetty esimerkeillä jäljempänä yksityiskohtaisesti esitetyissä valmistuksissa.
6 87651
Kaavan (III) mukaiset välituotteet muutetaan ensin seokseksi, joka käsittää lisävälituotteen (II) ja halutun yhdisteen (I), antamalla suurin piirtein yhden ekvivalentin vahvaa, vedetöntä emästä, jonka nukleofiilisyys on vä-5 häinen, vaikuttaa. Sellaisia emäksiä ovat natriumhydridi, kalium-t-butoksidi ja yllä mainittu parhaimpana pidetty DBU. Lämpötila ei ole hyvin kriittinen, mutta on mieluimmin väliltä -80 - +40°C, jotta sivureaktiot saataisiin mahdollisimman vähiin; parhaimpina pidetään tämän alueen kes-10 ki- ja yläosan välisiä lämpötiloja, esim. lähellä 0°C olevia. Liuotin ei ole kriittinen, vaikka parhaimpina pidetään polaarisia liuottimia. Yhdisteiden suhde (11)/(1) vaihtelee myös liuottimen mukaan, mutta tämä ei ole kriittinen tekijä, koska yhdiste (II) muuttuu (I):ksi viimei-15 sessä vaiheessa. Parhaana liuottimena pidetään asetonitrii-liä tai asetonitriiliä, joka sisältää vähäisen osan (esim.
5 tilavuusprosenttia) isopropanolia. Lähtöainetta (III) voidaan käyttää tässä reaktiossa raakana, so. suoraan reak-tioseoksesta eristettynä ilman lisäpuhdistusta.
20 Haluttaessa voidaan tuoteseos, joka käsittää (I):n ja (II):n, eristää ja mikäli lisäksi halutaan, jakaa puhtaiksi komponenteiksi, esim. pylväskromatografian avulla käyttäen silikageeliä. Tällainen eristäminen ja erottelu on kuitenkin tarpeetonta. Jotta päästäisiin mahdollisimman 25 vähällä vaivalla, voidaan reaktioliuos yksinkertaisesti käyttää menettelyn viimeiseen vaiheeseen, jossa yhdisLo (II) muutetaan lisäksi yhdisteeksi (I). Milloin välituotteita ei eristetä, pidetään parhaana liuottimena asetonitriiliä.
30 Menettelyn toisessa ja viimeisessä vaiheessa muute taan välituote (II) lisäksi halutuksi yhdisteeksi (I), jonka ohella saadaan ei-toivottua 5-epimeeriä. Tämä muutos suoritetaan antamalla vähintään yhden molaarisen ekvivalentin yllä määritellyn mukaista fosfiinia tai foefiittia vai-35 kuttaa. Parhaina pidettyjä reagensseja ovat trifenyylifos-fiini ja trimetyylifosfiitti, koska ne tuottavat yleensä 7 676 51 vähemmän 5-epimeeriä. Lämpötila ei ole hyvin kriittinen, mutta on mieluimmin väliltä -40 - +40°C, sopivasti tämän alueen keskikohdalla, so. lähellä 0°C. Halutun yhdisteen (I) suhde sen 5-epimeeriin vaihtelee yleensä liuottimen 5 mukaan. Parhaina pidetyt liuottimet on mainittu yllä.
Muiden liuottimien käyttökelpoisuus tässä muutoksessa määritetään yksinkertaisen kokeen avulla. Kuten yllä on mainittu, muutetaan kysymyksessä olevat yhdisteet (I) tunnetuiksi ja arvokkaiksi peneemeiksi tavanomaisilla 10 menetelmillä.
Tätä keksintöä valaisevat seuraavat esimerkit. Kuitenkin tulisi pitää selvänä, ettei keksintö rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.
Esimerkki 1 15 Allyyli-6R,7S-3-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-7- /1R- (t-butyylidimetyylisilyloksi)etyyli7~1-atsa- 4,5-ditiabisyklo/4.2.0_7okt-2-en-8-oni-2-karboksy-laatti ja allyyli-5R,6S-6-/”l R-1- (t-butyylidimetyylisilyloksi) -20 etyyli7-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-peneemi-3- karboksylaatti /yhdisteet (II) ja (I), vastaavasti, joissa R on cis >0 ja R^ on tBuSiMe~7 --*-
25 Menetelmä A
Valmistuksen 4 tuote (39,6 mg, 0,069 mmoolia) liuotettiin 2 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin NaH:ta (60 % suspensio mineraaliöljyssä, 28 mg, 0,69 mmoolia) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 0,5 tunnin 30 ajan kuivan N2:n alla. Seos kaadettiin 10 ml:aan kyllästettyä NH^Cl-liuosta, sekoitettiin 20 minuutin ajan, laimennettiin 8 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin Na2S0^:n avulla ja haihdutettiin öljyksi, 32 mg. Viimeksi mainittu kroma-35 tografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti : heksaania, 1:1. Vähiten polaariset fraktiot *7 M" 1 8 O / O J 1 sisälsivät mineraaliöljyä ja ei-toivottua sivutuotetta, 10,4 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,65 ja 0,75 (etyyliasetaatti) . Välifraktioista saatiin otsakkeen ditiabi-syklo-oktenonituote, 1,6 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 5 0,45 (etyyliasetaatti); ja polaarisemmista fraktioista saa tiin otsakkeen peneemituote, 2,4 mg; ohutkerroskromatogra-fiassa Rf 0,25 (etyyliasetaatti).
Menetelmä B
Valmistuksen 4 tuote (136 mg , 0,237 mmoolia) liuo-10 tettiin 7 ml:aan kuivaa CH^CNjta (juuri tislattu Cal^n joukosta) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin tipoittain DBUita (1,8-diatsabisyklo/5.4.07undek-7-eeniä; 36 mg, 0,035 ml, 0,237 mmoolia; juuri tislattu Catein joukosta). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 45 minuutin ajan 0°C:ssa, 15 seos sammutettiin 15 ml :11a kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 15 ml:11a kyllästettyä NH^Cl-liuos-ta, 15 ml:lla IljChta ja 15 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin öljyksi, 20 128 mg, joka kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaattia. Vähemmän polaarisista fraktioista saatiin otsakkeen ditiabisyklo-oktenonituote, 84.2 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,45 (etyyliasetaatti) ; 25 1H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosaa): 0,07 ja 0,08 (2s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,3, 3H), 2,60-3,14 (m, 5H), 3,25 (dd, ilmeinen t, J=3,2, 1H), 3,55-3,80 (m, 2H), 4,33- 4,42 (m, 1 H), 4 ,70-4 ,89 (m, 3H) , 5,27-5,44 (m, 2H), 5,91- 6.08 (m, 1 H) .
30 Polaarisemmista fraktioista saatiin otsakkeen penee- mituote, 15,8 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,25 (etyyliasetaatti), ^H-NMR (CDCl^) 300 MHz delta (miljoonasosaa): 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, 3H, J=6,3 Hz), 2,6- 2.9 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,70 ja 3,72 35 (2dd, 1H, J=1,5, 4,7 Hz), 3,84 ja 3,97 (2dd, 1H, J=8,4, 14.2 Hz), 4,24 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,24 (dd, 1H, J=1,3, 9 87651 10,5 Hz), 5,40 (dd, 1H, J=1,3, 17,1 Hz), 5,63 ja 5,65 (2d, 1H, J=1,5 Hz), 5,93 (ddt, 1H, J=5,6, 10,5, 17,1 Hz).
Menetelmä B toistettiin muissa liuottimissa seuraa-vin tuloksin: 5 Liuotin Saanto Suhde (11)/(1) asetonitriili 79 % 5:1 tetrahydrofuraani 61 % 2,6:1 dimetyylisulfoksidi 73 % 4:1 isopropanoli 54 % 1,2:1 10 5 % isopropanoli asetonitriilissä 83 % 2:1
Menetelmä C
Valmistuksen 3 otsakkeen tuote (0,533 g, 0,963 itimoo-lia) muutettiin valmistuksen 4 otsakkeen tuotteeksi jäl-15 kimmäisen valmistuksen menetelmällä. Sen jälkeen kun oli uutettu bikarbonaatilla, kuivattu ja haihdutettu, jäljelle jäänyt öljy, 0,508 g, otettiin 26 ml:aan kuivaa CH^Ct^ta, jäähdytettiin 0°C:seen ^-kaasun alla ja lisättiin DBU:ta (0,133 ml, 0,135 g, 0,888 mmoolia). 40 minuu-20 tin kuluttua otettiin seoksena olevat otsakkeen yhdisteet talteen välittömästi yllä esitetyn menetelmän B mukaan, jolloin saatiin raa'at otsakkeen tuotteet öljynä, 0,48 g, . · . ja kromatografiän jälkeen puhdistettu otsakkeen ditiabi- syklo-oktenoni, 0,218 g, ja puhdistettu otsakkeen peneemi-. 25 tuote, 49,3 mg.
Esimerkki 2
Allyyli-5R,6S-6-^1R-1-(t-butyylidimetyylisilyloksi)-etyyli7-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-peneemi- 3-karboksylaatti_
30 Menetelmä A
Edellä olevan esimerkin otsakkeen ditiabisyklo-oktenonituote (54,5 mg, 0,101 mmoolia) liuotettiin 5,5 ml:aan CH^CN^a ja jäähdytettiin 0°C:seen ^-kaasun alla. Lisättiin yhdistettä (CgH^)^P (27 mg, 0,101 mmoolia) yhte-35 nä annoksena. 5 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuivaksi ja jäännös kromatografoitiin käyttäen silika- 10 Ö 7 651 geeliä ja eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsakkeen tuotteen vähemmän polaarinen 5-epimeeri öljynä, 8,5 mg, ja haluttu polaarisempi otsakkeen tuote valkeana kiinteänä aineena, 39,3 mg, joka oli identtinen edellä 5 olevan esimerkin saman tuotteen kanssa.
Menetelmä A toistettiin vaihdellen liuotinta ja pelkistävää ainetta, seuraavin tuloksin:
Otsakkeen tuotteen Otsakkeen tuot-ja 5-epimeerin teen ja 5-eoi- 10 Pelkistin Liuotin kokonaissaanto meerin suhde p(C6H3)3 eetteri 31% --- P(C6H5>3 CH2C12 53% 8-10:1 p <C6Hs) 3 THF3 76% 12:1 15 P(C6H5)3 (iPr)20 80%b 8:1 p(CgH^)3 anisoli 81% 9:1
PfCgHj)^ tolueeni 86% 8:1 P(C,Hc)~ CH-CN 90% 6:1 20 653 3 PCH3(C6H5)2 CH3CN 81% 5-6:1 PC6H5(CH3)2 CH3CN 82% 1:1 P(C2H5)3 CH3CN 95% 1:1 25 P(n-C4H9)3 CH3CN 75% 1:2 P(OCH3)3 THFa 57% 14:1 atetrahydrofuraani * * b 30 enemmän kuin 90 % tuotetta, joukossa epäpuhtautena hiukan P(CgH^)3:a, kiteytyi suoraan reaktioseoksesta.
Menetelmä B
Valmistuksen 4 otsakkeen tuote (0,368 g, 0,643 mmoo-lia) muutettiin esimerkin 1 otsakkeen tuotteiden seokseksi 35 kyseisen esimerkin menetelmällä B. Sen jälkeen kun kuivattu orgaaninen kerros oli jaettu haihduttamalla, jäljellä 11 *7051 oleva öljy, 0,338 g, otettiin 70 mitään CH^CNtta ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin PiC^-H^J^a (0,175 g, 0,643 mmoolia) yhtenä annoksena, seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja se haihdutettiin toiseksi öljyksi (0,481 g), joka 5 kromatografoitiin kuten välittömästi edellä olevassa menetelmässä A, jolloin saatiin 11,2 mg otsakkeen tuotteen 5-epimeeriä ja 0,189 g haluttua otsakkeen tuotetta, joka oli identtistä esimerkin 1 saman tuotteen kanssa.
Menetelmä C
10 Valmistuksen 3 otsakkeen tuote (0,602 g, 1,09 mmoo lia) muutettiin valmistuksen 4 otsakkeen tuotteeksi jälkimmäisen valmistuksen menetelmällä. Sen jälkeen kun oli uutettu bikarbonaatilla, kuivattu ja haihdutettu, jäljelle jäänyt öljy, 0,586 g, otettiin 30 ml:aan kuivaa CH^CNrta, 15 jäähdytettiin 0°C:seen ^-kaasun alla ja annettiin reagoida DBU:n, 0,153 ml, kanssa esimerkin 1 menetelmän B mukaan. Sen jälkeen kun oli kulunut 40 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin P (Cgll,.)-j :a (0,279 g, 1,02 mmoolia) yhtenä annoksena.
5 minuutin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin sammutta-20 maila NH^Clrn vesiliuoksella ja uuttamalla etyyliasetaatilla esimerkin 1 menetelmän B mukaan, jolloin saatiin raaka otsakkeen tuote öljynä. Tämä kromatografoitiin tämän esimerkin menetelmän A mukaan, jolloin saatiin raaka 5-epi-meeri, 67 mg, ja puhdistettu otsakkeen tuote, 0,249 g, jo-25 ka oli identtinen esimerkin 1 saman tuotteen kanssa. Esimerkki 3
Allyyli-6R,7S-3-(t-butyylitio)-7-/JR-(t-butyyli-dimetyylisilyloksi)etyyli/-1-atsa-4,5-ditiabisyklo-/4.5.07okt-2-en-8-oni-2-karboksylaatti ja 30 allyyli-5R, 6S-6-/fi R-(t-butyylidimetyylisilyloksi)- ’ etyyH7-2- (t.-butyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatti :: : /yhdisteet (II) ja (I), vastaavasti, joissa R on
A
t-butyyli ja R on Me^SitBu/_
Valmistuksen 7 otsakkeen tuote (26 mg, 0,049 mmoo-35 lia) otettiin 0,3 ml:aan kuivaa THF:ä ja lisättiin ruiskun avulla sekoitettuun lietteeseen, jossa oli NaH:ta 12 37651 (20 mg 60-painoprosenttista mineraaliöljyssä, 0,5 mmoolia) 1,2 ml:ssa kuivaa THF:ä 30°C:ssa. Lämpötila nostettiin 40°C:seen ja sekoitettiin 15 minuutin ajan, sitten sammutettiin 5 ml:11a kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja uutettiin 5 10 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivattiin
Na2SO^:n avulla, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen eluenttina heksaani:etyyliasetaattia, 5:1, jolloin saatiin otsakkeen vähemmän polaarinen ditiabisyklo-oktenonituote, 8 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,5 10 (heksaani:etyyliasetaatti 5:1); ^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,3, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,23 (dd, J=3,7, 2,8 1H), 4,33-4,43 (m, 1H), 4,78 (d, J=2,7, 1 H) , 4,68-4,86 (m, 2H), 5,25-5,42 (m, 2H), 5,91-15 6,07 (m, 1H); ja polaarisempi otsakkeen peneemituote, 11 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,4 (heksaani:etyyliasetaatti 5:1); 1H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, J=6,3, 3H), 1,52 (s, 9H), 20 3,69 (dd, J=4,5, 1,5, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H), 4,60-4,78 (m, 2H) , 5,19-5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J=1,4, 1H), 5,86-5,99 (m, 1 H) .
Esimerkki 4
Allyyli-5R,6S-6-Z1R-(t-butyylidimetyylisilyloksi)-25 etyylj7~2-(t-butyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatti
Menetelmä A
Valmistuksen 7 otsakkeen tuote (0,205 g, 0,390 mmoolia) otettiin 5,5 ml:aan kuivaa THF:ä ja jäähdytettiin N^-kaasun alla -78°C:een. Lisättiin tipoittain kalium-t-30 butoksidia (0,390 ml 1,0 M liuosta THF:ssä). Kun oli kulunut 35 minuuttia -78°C:ssa, reaktio sammutettiin 6 ml :11a kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja laimennettiin 25 ml:11a hek-saania. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin typ-pivirran alla 10 ml:ksi. Ohutkerroskromatografia (heksaa-35 ni:etyyliasetaatti, 5:1) osoitti kyseessä olevan 1^-seoksen otsakkeen tuotetta (Rf 0,4) ja esimerkin 1 ditiabisyk- 13 *7051 lo-oktenonia (Rf 0,5). Viimeksi mainittuun seokseen, joka oli 10 mlrssa heksaania ^-kaasun alla, huoneen lämpötilassa, lisättiin trimetyylifosfiittia (0,060 ml). 18 tunnin kuluttua lisättiin toinen samansuuruinen annos trime-5 tyylifosfiittia ja kun oli kulunut vielä 0,5 tuntia, liuos kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina hek-saani:etyyliasetaattia, 9:1, jolloin saatiin puhdistettu otsakkeen tuote, joka oli identtinen esimerkin 3 saman tuotteen kanssa.
10 Menetelmä B
Esimerkin 3 otsakkeen ditiabisyklo-oktenonituote (8 mg, 0,016 mmoolia) otettiin 0,164 ml:aan heksaania kaasun alla. Lisättiin ruiskun avulla tri-isopropyylifos-fiittia (0,008 ml, 0,032 mmoolia). 10 minuutin kuluttua 15 reaktioseos jaettiin haihduttamalla. Jäännös sisälsi otsakkeen tuotetta ja sen 5-epimeeriä noin suhteessa 2:1 300 MHz:n ^H-NMR:n perusteella, jotka yhdisteet voitiin erottaa kromatografiän avulla välittömästi edellä olevan menetelmän A mukaan.
20 Menetelmä C
Esimerkin 3 otsakkeen ditiabisyklo-oktenonituote (13 mg, 0,027 mmoolia) otettiin 0,5 ml:aan heksaania, lisättiin PtCgHi-J^a (10 mg, 0,04 mmoolia) ja seos lämmitettiin 40°C:een. 0,5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 25 (12,5 mg, 0,05 mmoolia) ja lämpötila pidettiin 40°C:ssa vielä 15 minuutin ajan ja reaktioseos jaettiin sitten haihduttamalla. Jäännös sisälsi otsakkeen tuotetta ja sen 5-epimeeriä suhteessa 5:1 H-NMR:n perusteella.
Korvaamalla heksaani CH,CN:llä saatiin otsakkeen J 1 30 tuotetta ja sen 5-epimeeriä suhteessa 2:3 H-NMR:n perusteella, kun taas korvaamalla heksaani CH,OH:lla saatiin
1 J
otsakkeen tuotetta ja sen 5-epimeeriä H-NMR:n perusteella suhteessa 2:7.
14 i 7 6 j 1
Esimerkki 5
Allyyli-5R,6S-6-(1R-1-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso- 3-tiolanyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatti_
Liekin avulla kuivattuun kolmikaulapulloon, joka 5 oli varustettu lämpömittarilla ja kahdella lisäämissuppi-lolla ja oli ^-ilmakehässä, sijoitettiin esimerkin 2 tuotetta (20 g, 0,0397 moolia) ja 65 ml kuivaa tetrahydrofu-raania. Reaktioseos jäähdytettiin sisäiseen lämpötilaan 5°C ja lisättiin tipoittain viidentoista minuutin aikana 10 23,8 g (0,397 mmoolia) jääetikkaa pitäen sisäinen lämpöti la 5°C:na. Lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoridia tetra-hydrofuraanissa (1 M, 119 ml) tipoittain yhden tunnin aikana pitäen sisäinen lämpötila 5°C:na. Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitä se-15 koitettiin vielä kuudentoista tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 2000 ml:aan jäävettä ja uutettiin 3 x 1000 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 3 x 650 ml: 11a I^C^ta, 2 x 650 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja 2 x 650 ml:11a suola-20 vettä, kuivattiin Na2SO^:n avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä kuivaksi. Jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina CH^OH:etyyliasetaattia 1:19, 13,3 g.
1H-NMR (CDC13) 300 MHz: 1,36 (d, 3H, J=6,2 Hz), 2,46 ja 25 2,51 (2 leveää d, 1H), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,14 (m, 1H) , 3,6- 3,8 (m, 2H), 3,81 ja 3,93 (2dd, 1H, J=8, 14 Hz), 4,23 (m, 1 H), 4,66 (dd, 1H, J=5,6, 13 Hz), 4,77 (dd, 1H, J=5,6, 13 Hz), 5,25 (d, 1H, J=10,5 Hz), 5,41 (d, 1H, J=17,1 Hz), 5,67 ja 5,70 (2s, 1H), 5,94 (ddt, 1H, J=5,6, 10,5, 17,1).
30 IR (KBr) cm"1: 3233, 1767, 1681, 1495, 1316, 1201, 1124.
Samalla menetelmällä muutetaan esimerkin 4 tuote allyyli-5R,6S-6-(1R-1-hydroksietyyli)-2-(t-butyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatiksi.
li 15 ö 7 ό 51
Esimerkki 6
Natrium-5R,6S-6-(1R-1-hydroksietyyli)-2-(cis-1 -okso-3-tiolanyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatti Liekin avulla kuivattuun pulloon, joka on kiedottu 5 alumiinikalvoon ja on argon-ilmakehässä, sijoitetaan edellisen esimerkin tuotetta (16,7 g, 43 mmoolia) 400 ml:ssa Ci^C^sta, josta on poistettu kaasut, trifenyylifosfiinia (1,69 g, 6,5 mmoolia), natrium-2-etyyliheksanoaattia (60,1 ml 0,82 M liuosta etyyliasetaatissa, 49 mmoolia) 10 ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (3,69 g, 3,2 mmoolia). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa seitsemänkymmenen minuutin ajan, lisätään vielä 350 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä kahdenkymmenenvii-15 den minuutin ajan. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia (275 ml), josta on poistettu kaasut, kuuden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolmenkymmenen minuutin ajan, se suodatetaan ja kiinteitä aineita kuivataan lyhyen aikaa ilmassa, sitten ne sekoi-20 tetaan lietteeksi 180 ml:n kanssa asetonia kolmenkymmenen minuutin ajaksi, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan noin 15,3 g (97 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, kahden diastereoisomeerin seoksena, vastaten Eurooppa-patenttihakemuksen 130 025 esimerkin 2, sivu 20, cis-1-25 okso-3-tiolanyyli-isomeeria.
Samalla menetelmällä muutetaan edellisen esimerkin t-butyylitiotuote natrium-5R,6S-6-(1R-1-hydroksietyyli)- 2-(t-butyylitio)-2-peneemi-3-karboksylaatiksi, saannon ollessa samansuuruinen.
30 Valmistus 1
Allyyliglyoksalaattimonohydraatti Diallyylitartraattia (23,9 g, 0,104 moolia) liuotettiin 500 mlraan eetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen, sekoittaen N2~kaasun alla. Lisättiin perjodihappoa (47,3 35 g, 0,298 moolia) yhtenä annoksena. Kun oli kulunut 2,5 tuntia 0°C:ssa, erotettiin kiinteät aineet dekantoimalla 16 ο 7 6 j 1 ja suodattamalla. Suodos pestiin 3 x 250 ml:11a kyllästettyä Na2S202~liuosta ja lisäksi muodostuneet kiinteät aineet poistettiin toisen suodatuksen avulla. Toinen suodos kuivattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin öljyksi, 5 17,8 g, jota käsiteltiin kaksi kertaa hieromalla eetterin kanssa, suodatettiin kaksi kertaa ja erotettiin eetteristä, jolloin muodostui toinen öljy, 15,6 g. Viimeksi mainittu pikakromatografoitiin käyttäen silikageeliä, tarkkaillen ohutkerroskromatografiän avulla ja käyttäen eluent-10 tina heksaani:etyyliasetaattia 2:1, heittäen pois varhaiset fraktiot, jotka sisälsivät hiukan vähemmän polaarisen epäpuhtauden. Puhdistettu otsakkeen tuote saatiin talteen öljynä, 11,3 g, ohutkerroskromatografiässä Rf 0,25 (heksaani: etyyliasetaatti 2:1).
1 5 Valmistus 2 3S,4R-3-^1R—1 —(dimetyyli-t-butyylisilyloksi)etyyli/- 4-/cis-1-okso-3-tiolanyylitio(tiokarbonyyli)tio7~ 2-atsetidinoni__
Liekin avulla kuivattuun kolmikaulapulloon, joka 20 oli varustettu mekaanisella sekoituslaitteel1 a, tiputus-suppilolla ja alhaisen lämpötilan lämpömittarilla ja oli ^-ilmakehässä, sijoitettiin raseemista cis-3-(asetyyli-tio)tiolaani-1-oksidia (4,26 g, 23,9 mmoolia) ja 90 ml isopropyylialkoholia. Reaktioseos jäähdytettiin sisäiseen 25 lämpötilaan -20°C ja lisättiin natriummetoksidia (1,18 g, 21,9 mmoolia) yhtenä annoksena. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -20° - -25°C yhdeksänkymmenen minuutin ajan ja sen annettiin sitten lämmetä -10°C:seen. Reaktioseos jäähdytettiin jälleen -30°C:seen ja liuos, jossa oli rik-30 kihiiltä (7,94 g, 104 mmoolia) 30 ml:ssa isopropyylialkoholia, lisättiin tipoittain kolmenkymmenen minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -25 - -30°C:ssa neljänkymmenen minuutin ajan. Liuos, jossa oli 3R,4R-4-asetoksi- 3-^1R-1-(dimetyyli-t-butyylisilyloksi)etyyli7~2-atsetidi-35 nonia β> g, 20,9 mmoolia; Leanza et ai., Tetrahedron 39, sivut 2505-251 3 (1 983)_7 54 ml:ssa isopropyylialkoholia, 17 ö 7 651 lisättiin tipoittain kolmenkymmenen minuutin aikana. Reak-tioseosta sekoitettiin -20°C:ssa kolmenkymmenen minuutin ajan, sen annettiin sitten lämmetä 0°C:seen ja sitä sekoitettiin 0°-1°C:ssa yhdeksänkymmenen minuutin ajan. Reaktio 5 sammutettiin 150 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja sitten lisättiin 200 ml etyyliasetaattia. Seos siirrettiin erotussuppiloon ja lisättiin 150 ml suolavettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin uudella 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-10 uutteet pestiin kaksi kertaa 100 ml:n annoksilla suolavettä. Orgaaninen kerros jäähdytettiin 5°C:seen ja kuivattiin MgSO^:n avulla, suodatettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosi öljy. öljy tislattiin neljä kertaa atseotrooppisena seoksena 50 ml:n annosten kans-15 sa metyleenikloridia ja pumpattiin suurtyhjöön, jolloin saatiin 8,32 g (90,5 %) keltaista vaahtoa, joka käsitti kahden otsakkeen diastereoisomeerin seoksen.
Valmistettiin analyyttinen näyte sekoittamalla näytettä yllä mainitusta vaahdosta isopropyylieetterin kanssa 20 kahden tunnin ajan. Keltaiset kiinteät aineet suodatettiin ja kuivattiin, sp. 85-89°C (hajoaminen).
Analyysi, laskettu yhdisteelle g^gO^NS^Si: C, 43,69; H, 6,65; N, 3,19 %
Saatu: C, 43,41; H, 6,38; N, 3,06 %.
-1 25 IR (KBr) cm 1770.
^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 0,072 (s, 3H, CH^Si), 0,077 (s, 3H, CH3Si), 0,877 (s, 9H, t-butyyli), 1,21 (d, J=6,1 Hz, 3H, CH3), 2,74-3,24 (m, 6H, 3 CH2), 3,78 (m, 1H, CHS), 4,29 (dd, J=6,1, 3,7 Hz, 1H, CH), 4,55 (m, 1H, CHO), 30 5,65 (m, 1H, CHS), 6,65 (bs, 1H, NH).
Valmistus 3
Allyyli-2R- ja -2S-2-hydroksi-2-/3S,4R-4-(cis-1-ok-so-3-tiolanyylitio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidimetyylisilyloksi)etyyli)-2-atsetidinon-1- 35 yylj7asetaatti__
Edellisen valmistuksen otsakkeen tuotetta (2,65 g, is --7631 6,03 mmoolia) liuotettiin 4 7 ml:aan C^H^ita, lisättiin valmistuksen 1 otsakkeen tuotetta (1,59 g, 12,06 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ^-kaasun alla, keräten H20 Dean-Stark-loukkuun. 18 tunnin kuluttua 5 lisättiin vielä samanlainen annos glyoksylaattia ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 24 tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin 5 ml:ksi ja pikakromatogra-foitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin kysymyksessä oleva otsakkeen tuote, 10 2,83 g.
^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 0,05, 0,07 ja 0,08 (3s, 6H), 0,87 ja 0,88 (2s, 9H), 1,22 ja 1,23 (2d, J=6,3 ja 6,2, 3H), 2,72-3,01 (m, 4H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,33- 3,40 (m, 1 H) , 3,66-4,05 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H) , 4,55-15 4,77 (m, 3H), 5,28-5,41 (m, 2H), 5,13-5,18 ja 5,52 (m ja d, J = 9,1, 1 H), 5,81-6,02 (m, 1H), 6,17-6,19 ja 6,26-6,28 (2m, 1H) , kuvastaen diastereomeerien seosta.
Valmistus 4
Allyyli-2R- ja -2S-2-kloori-2~63S,4R-4-(cis-1-okso-20 3-tiolanyylitio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyy- lidimetyylisilyloksi)etyyli)-2-atsetidinon-1-yyli7- asetaatti_
Edellisen valmistuksen tuote (2,83 g, 5,11 mmoolia) liuotettiin 50 ml: aan CH2Cl2:ta ja jäähdytettiin 0°C:seen 25 ^-kaasun alla. Lisättiin trietyyliamiinia (1,78 ml, 1,29 g, 12,8 mmoolia) ja sen jälkeen lisättiin tipoittain CH-jSC^C^ä (juuri tislattu P205:n joukosta, 0,42 ml, 0,615 g, 5,4 mmoolia). Kun oli kulunut 1 tunti 0°C:ssa, reaktioseos pestiin 2 x 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO-j-liuos-30 ta, 1 x 50 ml:11a H20:ta ja 1 x 50 ml:11a kyllästettyä suolavettä, kuivattiin Na^O^n avulla ja haihdutettiin öljyksi, joka pikakromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti:heksaania 4:1, jolloin saatiin kysymyksessä oleva otsakkeen tuote, 1,73 g.
35 ^H—NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 0,06 ja 0,09 (2s, 6H), 0,86 ja 0,89 (2s, 9H), 1,21-1,24 (m, 3H) , 2,66-2,94 19 37651 (m, 4H), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1 H), 4,24-4,36 (m, 1H), 4,53-4,75 (m, 3H), 5,26-5,40 (m, 2H), 5,83-5,99 (m, 1H), 5,91 ja 6,12 (2bs, 1H), 6,38 ja 6,51 (2bs, 1H).
5 Valmistus 5 3S,4R-4-/t-butyylitio(tiokarbonyyli)tioj-3>-/_λR-1-(t-butyylidimetyylisilyloksi)etyyli7-2-atsetidinoni 3R,4R-4-asetoksi-3-/lR-1-(t-butyylidimetyylisilyloksi) etyyli7-2-atsetidinonia (5 g, 0,0174 moolia) liuotet-10 tiin 150 mlraan absoluuttista etanolia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin rikkihiiltä (0,523 ml, 0,0087 moolia) ja sitten natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (3,28 g, 0,0174 moolia) 50 ml:ssa etanolia. Kun oli sekoitettu 45 minuutin ajan, reaktioseos haihdutettiin, jäännös otet-15 tiin 100 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 1 x 100 ml :11a H20:ta ja 1 x 100 ml :11a suolavettä, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin tahnamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Viimeksi mainittu kuivattiin suurpainetyhjössä, sekoitettiin lietteeksi mahdollisimman pieneen määrään heksaania 0°C:ssa 20 ja suodatettiin, jolloin saatiin ensimmäinen saalis otsakkeen tuotetta, 3,60 g. Emäliuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin lietteeksi mahdollisimman pieneen määrään heksaania, jolloin saatiin toinen saalis yhtä puhdasta otsakkeen tuotetta, 0,49 g; ohutkerroskromatografiässä 25 Rf 0,6 (etyyliasetaatti:heksaani 1:2); ^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 6,57 (bs, 1H), 5,58 (d, J=2,6, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,20 (d, J=6,3, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Valmistus 6 30 Allyyli-2R- ja -2S-2-hydroksi-2-^3S,4R-4-(t-butyy- 1itiö(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyvlidime-tyylisilyloksi) etyyli) -2-atsetidinon-1 -yyli_7- asetaatti__ Käyttäen valmistuksen 3 menetelmää, mutta kroma-35 tografiässä eluenttina etyyliasetaatti:heksaania 1:5, muutettiin edellisen valmistuksen tuote (86,4 mg, 0,20 mmoo- '7 ' Γ <1 20 : .* o j ί lia) yllä olevan otsakkeen tuotteeksi. Saatiin 21,9 mg vähemmän polaarista diastereomeeria; ohutkerroskromatogra-fiassa Rf 0,5 (etyyliasetaatti:heksaani 1:2); ^ H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 6,14 (d, J = 3,0, 1H), 5 5,89 (m, 1 H) , 5,49 (bs, 1H), 5,30 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,34 (dd, J=4,3, 3,0, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J= 6,0, 3H) , 0,85 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H) ; 17,6 mg fraktioiden seosta; ja 57,1 mg polaarisempaa diastereomeeria; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,45 (etyyli-10 asetaatti:heksaani 1:2); ^H-NMR (CDCl^) delta (miljoonasosia): 6,06 (d, J=2,7, 1H), 5,92 (m, 1 H), 5,30 (m, 2H) , 5,18 (s, 1 H), 4,73 (m, 2H) , 4,23 (m, 1 H), 3,29 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
1 5 Valmistus 7
Allyyli-2R- ja -2S-2-kloori-2-^.3S,4R-4-(t-butyyli-tio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidimetyyli-silyloksi)etyyli)-2-atsetidinon-1-yyli7 asetaat- ti, 1:1_ 20 Edellisen valmistuksen kummastakin diastereoisomee- risesta tuotteesta saatiin samankaltainen seos yllä olevan otsakkeen tuotteita. Edellisen valmistuksen polaarisempi tuote (57,1 mg, 0,11 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,062 ml, 0,45 mmoolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (3 ml) 25 0°C:ssa. Lisättiin ruiskun avulla SOC^tta 0,016 ml, 0,22 mmoolia). 45 minuutin kuluttua reaktioseos sammutettiin yhtä suurella tilavuudella kyllästettyä NaHCO^-liuosta (huom. kaasun kehitystä). Sammutettu seos uutettiin 3 x 5 ml:lla ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kui- 30 vattiin Na2SO^:n avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka otsakkeen tuote öljynä, 56,8 mg; "'h-NMR osoitti yhden diastereomeerin olevan jonkin verran vallitsevana. Samalla menetelmällä muutettiin vähemmän polaarinen isomeeri (21,9 mg, 0,043 mmoolia) samankaltaiseksi raa'aksi 35 tuoteseokseksi, 24,3 mg; II-NMR osoitti toisen diastereomeerin olevan jonkin verran vallitsevana. Kaksi raakaa 21 37051 tuotetta yhdistettiin ja kromatografoitiin käyttäen sili-kageeliä, jolloin saatiin puhdistettu otsakkeen 1:1-tuote öljynä, 56,2 mg; ohutkerroskromatografiässä Rf 0,4 (etyyliasetaatti :heksaani 1:6); 5 H-NMR (CDClj) delta (miljoonasosia), kuvastaen diaste-reomeeristen tuotteiden 1:1-seosta: 6,40 ja 6,30 (2d, J=3,1 ja d, J=2,8, 1H), 6,11 ja 5,89 (2s, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,72 ja 4,65 (d, J=5,9 ja bd, J=6, 2H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 1,64 (s, 10 9H), 1,24 ja 1,22 (d, J=6,2 ja d, J=6,2, 3H), 0,88 ja 0,86 (2s, 9H), 0,08 ja 0,07 (2s, 3H), 0,06 ja 0,05 (2s, 3H) .
Claims (9)
1 H (11) Y', S
35 H |h ^ o7 sr co2 23 «7651 ja (b) poistetaan rikkiä kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä yhdisteen avulla, jolla on kaava 5 (R20)3P tai (R3)3P joissa jokainen R2 on samanlainen tai erilainen ja valittu (C^-C* )alkyyleistä ja jokainen R3 on samanlainen tai erilainen ja valittu ryhmistä (C1-C4 )alkyyli tai fenyyli, 10 -50 - +40 °C:ssa, samassa tai toisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu lisäksi vielä kaavan (I) mukainen yhdiste, jolloin kaavan III mukainen yhdiste haluttaessa valmistetaan saattamalla metaanisulfonyylikloridi ja tertiäärinen 15 amiini vaikuttamaan yhdisteeseen, jolla on kaava B ?r1 h H H | (B) 20 )r~-N ° \ H0 C02/—^
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 °,r1H ,-Kl (I) i l''u i Rj—N—\ ^ ^ <r co 10 jossa R on (C1-C5)alkyyli tai 15 —<\^i —^0 ja R1 on tavanomainen hydroksia suojaava ryhmä, tunnettu siitä, että 20 (a) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava III or1 H /kr ^ -[ζ 1 (m) H yH 11 • · 25 S -N 0 dX emäksellä reaktion suhteen inertissä liuottimessa 30 -80 - +40 °C:ssa, jolloin saadaan seos, joka käsittää kaa van (I) mukaisen yhdisteen ja yhdisteen, jolla on kaava II : : 0R1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on t-butyylidimetyylisi- • 25 lyyli ja R on t-butyyli tai cis—<\^J~>0 30
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) on emäksenä 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, : 35 tunnettu siitä, että vaiheessa (a) on liuottimena :*·.! asetonitriili. 24 > 7 o .J I
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) on reagenssina trifenyylifosfiini.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R on ci s—\ S—>0 Vj 10 vaiheessa (b) on liuottimena asetonitriili ja vaiheessa (b) on reagenssina trifenyylifosfiini.
7. Yhdiste, jolla on kaava 0R1 15 H Jf=v- 20 jossa R on (C1-C5)alkyyli tai • 25 ja R1 on tavanomainen hydroksia suojaava ryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on t-butyylidimetyylisilyyli ja R on t-butyyli. .30
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että R1 on t-butyylidimetyylisilyyli ja R on cis S—>0 I; 25 87651
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89149386 | 1986-07-29 | ||
| US06/891,493 US4695626A (en) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873290A0 FI873290A0 (fi) | 1987-07-28 |
| FI873290A FI873290A (fi) | 1988-01-30 |
| FI87651B FI87651B (fi) | 1992-10-30 |
| FI87651C true FI87651C (fi) | 1993-02-10 |
Family
ID=25398284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873290A FI87651C (fi) | 1986-07-29 | 1987-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4695626A (fi) |
| EP (1) | EP0255307B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0737462B2 (fi) |
| KR (1) | KR890004581B1 (fi) |
| AT (1) | ATE70064T1 (fi) |
| AU (1) | AU583465B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285275C (fi) |
| DE (1) | DE3774954D1 (fi) |
| DK (1) | DK170169B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038665T3 (fi) |
| FI (1) | FI87651C (fi) |
| GR (1) | GR3003660T3 (fi) |
| HU (1) | HU198068B (fi) |
| IE (1) | IE60029B1 (fi) |
| IL (1) | IL83304A (fi) |
| NZ (1) | NZ221201A (fi) |
| PT (1) | PT85407B (fi) |
| ZA (1) | ZA875541B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4751297A (en) * | 1987-03-20 | 1988-06-14 | Pfizer Inc. | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate |
| US5191077A (en) * | 1987-05-11 | 1993-03-02 | Pfizer Inc. | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
| US5013729A (en) * | 1987-05-11 | 1991-05-07 | Pfizer Inc. | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
| DE19512050A1 (de) * | 1995-03-31 | 1996-10-02 | Gimmy Lindomare Dr | Vorrichtung zum Sichern von Schrauben vor unbefugtem Zugriff |
| WO2005113592A2 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
| JP2010536385A (ja) | 2007-08-24 | 2010-12-02 | コデクシス， インコーポレイテッド | （ｒ）−３−ヒドロキシチオランの立体選択的生成のための改善されたケトレダクターゼポリペプチド |
| EP3523309B1 (en) * | 2016-10-10 | 2024-04-17 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541577A (de) * | 1970-11-03 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen |
| EP0176064A1 (en) * | 1980-11-06 | 1986-04-02 | Hoechst Uk Limited | Intermediates for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives |
| JPS57176988A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-30 | Sankyo Co Ltd | Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| GB2131432B (en) * | 1982-12-08 | 1986-10-15 | Erba Farmitalia | Preparation of (5r)-penem derivatives |
| AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
| EP0115308A3 (en) * | 1983-01-25 | 1984-10-10 | Merck & Co. Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| DE3464610D1 (de) * | 1983-06-21 | 1987-08-13 | Pfizer | 2-alkylthiopenem derivatives |
| EP0132101A1 (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-23 | Pfizer Inc. | 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives |
-
1986
- 1986-07-29 US US06/891,493 patent/US4695626A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-06-16 US US07/062,798 patent/US4782146A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-23 IL IL83304A patent/IL83304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 EP EP87306586A patent/EP0255307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-24 AT AT87306586T patent/ATE70064T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 ES ES198787306586T patent/ES2038665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-24 DE DE8787306586T patent/DE3774954D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 PT PT85407A patent/PT85407B/pt unknown
- 1987-07-27 CA CA000543040A patent/CA1285275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 NZ NZ221201A patent/NZ221201A/xx unknown
- 1987-07-28 ZA ZA875541A patent/ZA875541B/xx unknown
- 1987-07-28 JP JP62186763A patent/JPH0737462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-28 HU HU873463A patent/HU198068B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 AU AU76187/87A patent/AU583465B2/en not_active Ceased
- 1987-07-28 FI FI873290A patent/FI87651C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 DK DK392287A patent/DK170169B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 IE IE204687A patent/IE60029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 KR KR1019870008186A patent/KR890004581B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-27 GR GR920400089T patent/GR3003660T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873290A0 (fi) | 1987-07-28 |
| ZA875541B (en) | 1989-03-29 |
| US4695626A (en) | 1987-09-22 |
| NZ221201A (en) | 1990-06-26 |
| IE872046L (en) | 1988-01-29 |
| EP0255307A1 (en) | 1988-02-03 |
| US4782146A (en) | 1988-11-01 |
| IL83304A0 (en) | 1987-12-31 |
| DK170169B1 (da) | 1995-06-06 |
| AU583465B2 (en) | 1989-04-27 |
| CA1285275C (en) | 1991-06-25 |
| DE3774954D1 (de) | 1992-01-16 |
| AU7618787A (en) | 1988-02-04 |
| KR880001668A (ko) | 1988-04-26 |
| HU198068B (en) | 1989-07-28 |
| IE60029B1 (en) | 1994-05-18 |
| HUT45067A (en) | 1988-05-30 |
| IL83304A (en) | 1992-06-21 |
| KR890004581B1 (ko) | 1989-11-16 |
| DK392287A (da) | 1988-01-30 |
| GR3003660T3 (fi) | 1993-03-16 |
| ES2038665T3 (es) | 1993-08-01 |
| PT85407B (pt) | 1990-04-30 |
| JPH0737462B2 (ja) | 1995-04-26 |
| FI873290A (fi) | 1988-01-30 |
| PT85407A (en) | 1987-08-01 |
| JPS6341481A (ja) | 1988-02-22 |
| DK392287D0 (da) | 1987-07-28 |
| ATE70064T1 (de) | 1991-12-15 |
| EP0255307B1 (en) | 1991-12-04 |
| FI87651B (fi) | 1992-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102139440B1 (ko) | 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법 | |
| FR2471382A1 (fr) | Nouveaux derives antibacteriens de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene, leur procede de production et composition les contenant | |
| EP0058317A1 (en) | Process for the preparation of 2-penem compounds | |
| FI87651C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter | |
| NO311939B1 (no) | Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding | |
| FI96423C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1227194A (en) | Antibacterial penem derivatives | |
| FR2477147A1 (fi) | ||
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| ONA et al. | Carbapenem and penem antibiotics. I. Total synthesis and antibacterial activity of dl-asparenomycins A, B and C and related carbapenem antibiotics | |
| FI94252B (fi) | Menetelmä peneemien valmistamiseksi | |
| EP0283253B1 (en) | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate | |
| RU2024528C1 (ru) | Способ получения стереоспецифического соединения | |
| US5705636A (en) | Cyclohexene derivatives | |
| FI83654B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 2-(1-oxo-3-tiolanyl)-2-penem-antibiotika. | |
| US5654461A (en) | Sulfamate compound containing carbamoyl group | |
| US4794179A (en) | 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| Gehring et al. | Intramolecular Michael-type additions to vinyl bissulfoxides: Enantioselective synthesis of chiral aldehydes | |
| 小名寿男 et al. | Carbapenem and penem antibiotics. I. Total synthesis and antibacterial activity of dl-asparenomycins A, B and C and related carbapenem antibiotics. | |
| DD258610A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5r,6s-6-(1r-1-hydroxyethyl)-2-(oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeuren | |
| Kita et al. | Chemistry of O-silylated ketene acetals: an efficient synthesis of carbapenem and 1β-methylcarbapenem intermediates | |
| JPH0813828B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| EP0230792A1 (en) | Process for making chiral 1 beta-methyl-carbapenem intermediates | |
| JPH061761A (ja) | γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |