FI87562C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull tiadiazolguanidin - Google Patents

Description

, '6 7 S 62

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoinen tiadiatso-liguanidiini - Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefull tiadiazolguanidin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoinen tiadiatsoliguanidiini, jolla on kaava 1

N- N

y-V ii. IL NH

\=^ I NHR

CP3 jossa R on vety tai _4-alkyyli, sekä sen myrkyttömiä suoloja.

Edullisen muodon mukaan kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä R on vety tai metyyli.

Esimerkkejä myrkyttömistä suoloista ovat epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, kuten etikka-, propioni-, maloni-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna- tai kanelihapon kanssa muodostetut suolat.

Eläinkokeissa kaavan 1 mukaisten yhdisteiden on osoitettu omaavan tehokasta kouristuksia estävää vaikutusta.

Keksinnön mukaan saatuja kaavan 1 mukaisia yhdisteitä tai sen myrkyttömiä suoloja voidaan käyttää epilepsian hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R on vety, voidaan valmistaa yhdisteestä, jonka kaava on 2 2 87562

_ N- N

cf3 jossa X on kloori tai bromi, saattamalla tämä reagoimaan guanidiinin kanssa. Reaktio suoritetaan kätevästi käyttäen guanidiinia ylimäärin (3-5 mooliekvivalenttia lämpötilassa 60 - 140oC vedettömässä polaarisessa liuottimessa kuten t_-butanol i ssa tai di oksaani ssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on C1_4~alkyyli, voidaan valmistaa kaavan 2 mukaisesta yhdisteestä, jossa X on kloori tai bromi, saattamalla tämä reagoimaan natriumsyanamidin kanssa, mitä seuraa saadun substituoidun syanamidin reaktio amiinin RNH2 kanssa, jossa R on C^.^-alkyyli.

Kaavan 2 mukaisen yhdisteen reaktio natriumsyanamidin kanssa suoritetaan kätevästi vedettömässä polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa. Saatavan substituoidun syanamidin reaktio amiinin RNH2 kanssa suoritetaan kätevästi lämpötilassa 60 - 140oC.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla. Sulamispisteet määritettiin Koflerin kuumati1 aiaitteiston tai Buchin laitteiston avulla lasikapillaariputkissa, ja ne ovat korjaamattomia.

3 37562

Esimerkki 1.

2-Guanidino-5-Γ 2- (trifluorimetyyli)fenyyli1-1.3.4-tiadiatsoli-hvdrokloridi.

Kuumennettiin natriumin (4,34 g, 189 mmol) ja vedettömän t-BuOH.n (250 ml) sekoitettua seosta 80-90°C:ssa typpi-ilma-kehässä, kunnes metalli oli kokonaisuudessaan liuennut. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin guanidiinihydrokloridia (20,24 g, 213 mmol) samalla sekoittaen. Puolen tunnin kuluttua lisättiin liuos 2-kloori-5-[2-(trifluorimetyyli)fenyyli]-1,3,4-tiadiat-solia (16,5 g, 62,4 mmol) t-BuOH:ssa (25 ml) ja jatkettiin kuumentamista 80-90=^2:ssa edelleen 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännöstä hämmennettiin vedessä (550 ml). Saatava kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin vapaa emäs (15,94 g), joka muutettiin hydrokloridisuolakseen EtOH:n ja savuavan kloorivetyhapon avulla. MeOH.EtaO:sta kiteyttämällä saatiin haluttu tuote: saanto 13,2 g (65%); sp. 164-165^0.

Esimerkki 2.

2- (3-Metvvliguanidino) -5- [ 2- (tr if luorimetyyli ) fenvvli ] -1.3,4-!. tiadiatsoli.

(a) 2-Svanamido-5-C2-(trifluorimetyyli)fenvvli1-1.3.4-tiadiatsoli.

Lisättiin natriumsyanamidin (0,16 g, 2,5 mmol) ja vedettömän DMF:n (3 ml) sekoitettuun seokseen typpi-ilmakehässä liuos 2-kloori-5-(2-{trifluorimetyyli)fenyyli]-1,3,4-tiadiatsolia (0,27 g, 1 mmol) vedettömässä DMF:ssä (2 ml). Seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin in vacuo ja jäännöstä hämmennettiin vedessä (10 ml) samalla, kun lisättiin 2N suolahappoa pH 2:een. Uuttamalla EtzO:lla sekä « 87562 kuivaamalla uutteet ja haihduttamalla ne saatiin haluttu syan-amidi: saanto 0,22 g (82%); ms 270 (M*) CM* 270 välttämätön CxoHeF^N^S:lie). Tuotetta käytettiin sellaisenaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

(b) 2-(3-Metvvliguanidino)-5- 2-(trifluorimetyyli)fenvvli- I. 3.4-tiadiatsoli.

Kuumennettiin edellä saadun syanamidin (3 g, 11,1 mmol) liuosta metyyliamiinissa (42 ml 40%:sta vesiliuosta) 16 tunnin ajan 110°C:ssa suljetussa putkessa. Liuoksen jäähdyttyä sitä sekoitettiin EtsO.-ssa (450 ml) valtaosan saostuneesta kiinteästä aineesta liuottamiseksi. Liukenemattomat kiinteäainejäämät poistettiin suodattamalla. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin jäännöksenä saatiin 1,7 g kiinteää ainetta, jota puhdistettiin kromatografia-ajon avulla aluminiumoksidis-sa, laatu III, CHCl3:lla eluoiden ja saatiin haluttu tuote: saanto 1,02 g (30%); sp. 160-162eC.

Esimerkki 3.

2-(3-n-Butvvliguanidino)-5-[2-(trifluorimetyyli)fenvvli1-1.3.4-;·; tiadiatsolihvdrokloridi.

Tuote valmistettiin palautusjäähdyttämällä (110-120°C:een haudelämpötila) esimerkin 2(a) syanamidoyhdistettä sekä butyy-liamiinia. Tuote saatiin hydrokloridin muodossa ja asetonista uudelleenkiteytettynä sen sulamispiste oli 147-149^0.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus määritettiin seuraavien menettelyiden mukaan. Niiden kouristuksia estävä vaikutus määritettiin metratsolivastavaikuttaja-kokeen hiirissä (MMS) avulla (Soaje-Echaque E; Lim RKS, J. Pharmac.Exp.Ther. 138 (1962) 224; Desmedt LKC; Niemegeers CJE; Lewi PJ; Janssen PAJ, Arzneim-Forsch. (Drug Res.) 26 (1976) 1592) sekä sähköshokkikokeen hiirissä (MES) avulla (Tulloch IF; Walter DS; Howe GM; Howe SJ, Neuropharmacologv 21 (1982) 555).

s 37562

Taulukossa 1 on esitetty esimerkkien 1 ja 2 yhdisteiden vaikutus maksimisähköshokkikouristukseen (MES) rotassa sekä maksimi-metratsolikouristukseen (MMS) hiiressä ja rotassa verrattuna kolmella vakiintuneella kouristuksia estävällä lääkkeellä saatuihin arvoihin annettaessa lääke suun kautta ja määritettäessä tulos tunnin kuluttua lääkkeenannosta.

Taulukko 1

Takaraajajännityksen estyminen EDoo rag/kg (vaihteluväli)

Rotta Hiiri

Yhdiste MES MES MMS

Esimerkki 1 22(11-34) 27(17-43) 45(17-70)

Esimerkki 2 ND 49(32-65) 44(31-82) fenytoliini 14(6-23) 8(4-12) 8(6-11) fenobarbitaali 9(7-13) 12(9-15) 4(3-6) karbamatsepiini 4(2-7) 20(17-23) 11(2-16)

Edeltävän taulukon arvoista voidaan todeta, että rotassa ja ·';· hiiressä esimerkkien 1 ja 2 mukaiset yhdisteet estivät tehok kaasti kouristuksia salvaten sekä sähköisesti että kemiallisesti indusoidun kouristuksen.

Esimerkkien 1 ja 2 mukaisten yhdisteiden hermomyrkkyvaikutukset määritettiin hiirissä pyörivän sauvan (rotorod-) kokeen avulla (Collier HOJ; Fieller EC; Hall RA, Analyst 74 (1949) 592). Taulukossa 2 on esitetty kyseisille yhdisteille sekä vakiintuneille lääkkeille saadut TDoo-arvot, jotka mitattiin suun kautta taphtuneen lääkkeenannon jälkeen kouristusvastaisen huippuvaikutuksen ajankohtana.

6 87562

Taulukko 2

Yhdiste TDeo mg/kg ajankohtana 1 tunti

Esimerkki 1 324(l7i-lNF)te>

Esimerkki 2 >400(INF) fenytoiini 216(154-319) fenobarbitaali 68(52-92) karbamatsepiini 166(104-282) a) annos, jonka saatuaan 50% harjoitetuista eläimistä putosi sauvalta; b) 95%:n (tilastollinen) luotettavuus.

Edeltävän taulukon arvoista voidaan todeta, että esimerkkien 1 ja 2 mukaisten yhdisteiden tuottama hermomyrkkyvaikutus jäi hyväksyttävään tasoon.

Farmaseuttiset kokoonpanot voivat olla suun kautta, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavassa muodossa. Kyseinen suun kautta annettava kokoonpano voi olla _ : kapselien, tablettien tai rakeiden muodossa tai nestemäisen : valmisteen kuten eliksiirin, siirapin tai suspension muodossa.

Tabletit sisältävät kaavan 1 mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän suolan tablettivalmistukseen soveltuviin indifferentti-siin lääkeaineen kantimiin yhdistettynä. Nämä lääkkeen täyteaineet voivat olla inerttejä laimentimia kuten kalsiumfosfaat-ti, mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, sukroosi ja dekstroosi; rakeietavia tai hajottavia aineita kuten tärkkelys; sideaineita kuten tärkkelys, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni ja arabi-kumi; ja voiteluaineita kuten magnesiumstearaatti, steariini-happo ja talkki.

Kapselien muodossa olevat kokoonpanot voivat sisältää keksinnön 7 87562 raukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän suolan sekoitettuna inerttiin kiinteään laimentimeen kuten kalsiumfosfaattiin, laktoosiin tai kaoliiniin ja pakattuna kovaan gelatiini-kapseliin.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi tarkoitetut kokoonpanot voivat olla steriilien ruiskeena annettavien valmisteiden muodossa kuten liuoksina tai suspensioina esimerkiksi vedessä, suolaliuoksessa tai 1,3-butaanidiolissa.

Kätevyyden sekä annostelutarkkuuden vuoksi kokoonpanoja käytetään edullisesti yksikköannostusmuodossa. Suun kautta annettava yksikköannostusmuoto sisältää kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä suolaa 1-200 mg, edullisesti 5-100 mg. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat yksikköannostusmuodot sisältävät kaavan l mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä suolaa 0,1-25 mg 1 ml.-ssa valmistetta.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavien esimerkki-kokoonpanojen avulla, joissa kaikki ilmoitetut osuudet ovat paino-osuuksia.

Esimerkki I.

Puristetaan tableteiksi seos yksi osa 2-guanidino-5-[2-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-l,3,A-tiadiatsolihydrokloridia sekä 4 osaa mikrokiteistä selluloosaa, johon on lisätty 17» magnesium-stearaattia. Kätevästi tabletit koostetaan sen kokoisiksi, että ne sisältävät 5, 10, 25, 50 tai 100 mg aktiivista ainesosaa.

Esimerkki II.

Pakataan koviin gelatiinikapseleihin seos yksi osa 2-guanidino- 5-[2-(trifluorimetyyli)fenyyli]-1,3,4-tiadiatsolihydrokloridia sekä 4 osaa spray-kuivattua laktoosia, johon on lisätty 17» e 87562 magnesiumstearaattia. Kapselit saattavat kätevästi sisältää 5, 10, 25, 50 tai 100 mg aktiivista ainesosaa.

Claims (3)

9 87562

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoinen tia-diatsoliguanidiini, jolla on kaava 1 - <NH \=2 i nhr cf3 jossa R on vety tai C^.^-alkyyli, sekä sen myrkyttömiä suoloja, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on 2 N N A^s\x cf3 jossa X on kloori tai bromi, reagoimaan guanidiinin kanssa, tai b) kaavan 2 mukainen yhdiste, jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan natriumsyanidi n kanssa, mitä seuraa saatavan substitnoidun syanamidin reaktio amiinin RNHp kanssa, jossa R on _4-a1 kyy1i.

— 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-guanidino-5-[2-(trif 1uorimetyy- 1i)fenyyli]-1,3,4-tiadiatsoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-metyyliguanidino)-5-[2-(trif 1uo-rimetyyli)fenyyli]-l,3,4-tiadiatsoli. 10 87562