[go: up one dir, main page]

CZ285251B6 - Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny - Google Patents

Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ285251B6
CZ285251B6 CS9156A CS5691A CZ285251B6 CZ 285251 B6 CZ285251 B6 CZ 285251B6 CS 9156 A CS9156 A CS 9156A CS 5691 A CS5691 A CS 5691A CZ 285251 B6 CZ285251 B6 CZ 285251B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
bis
carbonylimino
imino
carbonyl
Prior art date
Application number
CS9156A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Alfredo Paio
Maria Grandi
Marina Ciomei
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.R.L. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Publication of CS9100056A2 publication Critical patent/CS9100056A2/cs
Publication of CZ285251B6 publication Critical patent/CZ285251B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ureidoderiváty substituovaných pyrrolů obecného vzorce I, kde každý z m a n, které jsou stejné, je celé číslo od 1 do 3, W je kyslík nebo síra, každá ze skupin B, které jsou stejné je a) nasycený nebo nenasycený, karbocyklický nebo kondenzovaný karbocyklický kruh, substituovaný jednou nebo více kyselými skupinami, b) nasycený nebo nenasycený, heteromonocyklický nebo heterobicyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, substituovaný jednou nebo více kyselými skupinami, c) pyranylový nebo furanylový zbytek cukru, substituovaný jednou nebo více kyselými skupinami nebo d) skupinu -CH.sub.2.n.(CHA).sub.r.n.CH.sub.2.n.A, kde každá skupina A, které jsou stejné nebo rozdílné, je kyselá skupina a r je 0,1, nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou vhodné jako angiogenní inhibitory.ŕ

Description

Ureidové deriváty poly-4—amino-2-karboxy-l-methylpyrrolových sloučenin, způsob jejich přípravy, farmaceutická směs je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká ureidových derivátů substituovaných pyrrolů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické směsi, které je obsahuje. Jejich farmakologické přípravky se používají jako angiogenní inhibitory k léčbě angiogeneze.
Dosavadní stav techniky
Pyrrolové deriváty podle vynálezu mohou být považovány za deriváty Distamycinu A, který je známou sloučeninou následujícího vzorce
Literatura, týkající se Distamycinu A, zahrnuje např. NÁTUŘE 203, 1064 (1964).
Předmět vynálezu
Předmětem vynálezu jsou ureidové deriváty poly-4-amino-2-karboxy-l-methylpyrrolových sloučenin obecného vzorce I
kde man, které jsou stejné, znamenají celé číslo od 1 do 3, každá ze skupin B, které jsou stejné, znamená naftylový kruh, substituovaný 1 až 3 kyselými skupinami, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Kyselé skupiny B mohou být například vybrány ze souboru, zahrnujícího skupiny kyseliny sulfonové, sírové, sulfamové, sulfinové, fosforečné, fosfonové, fosfamové nebo karboxylové, tj. SO3H, SO4H, SO3NH4, SO2H, PO4H2, PO3H2 a CO2H.
-1 CZ 285251 B6
Výhodné skupiny B jsou substituované 1 až 3 takovými kyselými skupinami.
Rozsah vynálezu zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou buď soli s anorganickými bázemi, jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hlinitý, anebo s organickými bázemi, jako je lysin, arginin, Nmethyl-glukamin, triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di—(2— ethylhexyl)amin, piperidin, N-ethylpiperidin, Ν,Ν-diethylaminoethylamin, N-ethylmorfolin, βfenethylamin, N-benzyl-(3-fenethylamin, N-benzyl-N,N-dimethy lamin a další přijatelné organické aminy.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, kde každé m a n, které jsou stejné, je 2, každá ze skupin B, které jsou stejné, je naftylenový kruh, substituovaný 1 až 3 shora uvedenými kyselými skupinami, a farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
Specifickými příklady výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylamino))bis( 1,3-naftalendisulfonová kyselina);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyM,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino)(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonová kyselina);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyI-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina, 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1-naftalensulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)bis( 1,3,5-naftalentrisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)bis( 1,4,6-naftalentrisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,6-naftalentrisulfonová kyselina), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalensulfonová kyselina),
-2CZ 285251 B6
2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukoso-6-sulfát) a
2,2,(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyI—4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukoso-6-fosfát), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména soli sodné a draselné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde n a B mají výše definovaný význam, nebo jejich solí, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde každá ze skupin x, které mohou být stejné nebo rozdílné, je dobře odštěpitelná skupina, a jeli to žádoucí, převedou se takto získané sloučeniny obecného vzorce I na své soli a/nebo, je-li to žádoucí, uvolní se sloučeniny obecného vzorce I ze svých solí.
Solemi sloučenin obecného vzorce II mohou být soli s anorganickými bázemi, například bázemi, uvedenými dříve pro farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu. Výhodné jsou soli sodné a draselné.
Výhodnými příklady dobře odštěpitelných skupin ve významu X jsou atomy halogenu, zejména chloru, nebo jiné snadněji odštěpitelné skupiny, jako je imidazolylová, triazolylová, pnitrofenoxy nebo trichlorfenoxyskupina.
Reakce sloučenin obecného vzorce Π nebo jejich solí se sloučeninami obecného vzorce ΠΙ je analogický způsob a může být proveden metodami v oboru dobře známými, například za podmínek, popsaných v organické chemii pro tento druh reakce, tj. pro syntézu derivátů močoviny. Výhodně se, jestliže ve sloučenině vzorce ΙΠ je X halogenový atom, např. chlor, reakce může provést při molámím poměru sloučeniny obecného vzorce Π nebo její soli : sloučenině obecného vzorce ΠΙ od asi 1:1 do asi 1:4. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, hexamethylfosfortriamid, dimethylacetamid nebo výhodně dimethylformamid, nebo jejich vodných směsích, nebo ve směsích voda/toluen nebo voda/dioxan, za přítomnosti buď organické báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, nebo anorganické báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo octan sodný. Reakční teplota se může pohybovat od asi -10 °C do asi 50 °C a reakční doba od asi 1 do asi 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedeným způsobem, mohou být čištěny obvyklými metodami, jako je sloupcová chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém a/nebo rekrystalizací z organických rozpouštědel, jako jsou nižší alifatické alkoholy nebo dimethylformamid.
-3CZ 285251 B6
Analogické převedení sloučenin obecného vzorce I na soli může být provedeno metodami známými v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány známými postupy.
Například sloučenina obecného vzorce Π může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde n a B mají výše uvedený význam, způsoby dobře v oboru známými. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být získány reakcí aminu obecného vzorce B-NH2, kde B má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde n a X mají výše uvedený význam.
Také reakce aminu obecného vzorce B-NH2 se sloučeninou obecného vzorce V je reakcí dobře známou.
Alternativně sloučenina obecného vzorce IV, kde n má hodnotu 2 nebo 3, může být získána vícestupňovým způsobem, zahrnujícím reakci sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde X má výše definovaný význam, s aminem obecného vzorce B-NH2, ve kterém má B výše uvedený význam. Reakce, která může být provedena známými postupy, poskytuje sloučeniny obecného vzorce VII
O2N-4-
(VII) kde B má výše definovaný význam.
Sloučenina obecného vzorce VII se redukuje v oboru známými postupy, získá se sloučenina obecného vzorce VHI
H2N·
(VIII) kde B má výše uvedený význam, která pak reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI, jak je definována výše, získá se tak sloučenina obecného vzorce IV, definovaného výše, kde n je 2. Jestliže je požadována sloučenina obecného vzorce IV, kde n má hodnotu 3, je potřebný další redukční a acylační stupeň. Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé sloučeniny a mohou být získány například postupem podle Heterocycles, díl. 27, č. 8, 1988, str. 1945-52.
Sloučeniny obecného vzorce VI a amin obecného vzorce B-NH2 jsou známými produkty, nebo mohou být získány podle v oboru známých metod.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly shledány angiogenními inhibitory.
Angiogenní inhibitory jsou činidla, schopná potlačit růst nových krevních destiček. Proto jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné při léčení patologických stavů savců, včetně lidí, kde je růst nových krevních destiček škodlivý, například při chronických zánětech, diabetické retinopatii, psoriáze, revmatoidní artritidě a růstu nádorů. Zejména u rakovinové terapie mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány samotně nebo společně s protinádorovými činidly, jako je doxorubicin, etoposide, fluorouracil, mephalancyclophosphamide, bleomycin, vinblastin nebo mitomycin. Účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu jako ingiogenních inhibitorů je prokázána např. skutečností, že bylo zjištěno, že jsou aktivní v chorioallantoinovém membránovém testu podle Folkmanovy metody [Nátuře, 297, 307 (1982)].
Při chloriollantoinovém membránovém testu (CAM testu) se postupuje následovně. Kuřecí embrya se odstraní z jejich skořápek ve třetím dnu vývoje, dají se na plastické Petriho misky a udržují se při 37 °C, 3 % CO2. Pátého dne se na embrya působí solným roztokem, nebo se testované molekuly vpraví do 0,5% methylcelulózové pelety, umístěné navrchu rostoucích chlorioallantových membrán. Pro každou dávku se použije skupina 10 vajec. Po 48 hodinách se embrya prohlédnou stereomikroskopem při lOxlOnásobném zvětšení, aby se zjistila přítomnost nebo nepřítomnost kapilár okolo disků. Uvažují se pozitivní embrya, vykazující vaskulámí zóny s průměrem alespoňň 4 mm.
Výsledky se uvádějí jako % CAM pozitivní při testované koncentraci. Jsou shrnuty pro reprezentativní skupinu sloučenin podle vynálezu v následující tabulce 1.
-5CZ 285251 B6
Tabulka 1
Sloučenina Příklad Dávka (nm/peleta) Aktivita’“ (% pozitivních CAMs)
Solanka — __ 0
FCE 26605 2 350 60
FCE 26492 1 350 65
FCE 26752 2 350 71
FCE 26644 7 350 100
FCE 26939 7 350 63
FCE 27164 7 350 80
FCE 27192 1 350 77
FCE 27234 1 350 71
FCE 27235 1 350 71
FCE 27245 1 350 87
FCE 27302 7 350 83
FCE 27481 7 350 92
počet CAM s inhibiční plochou ** Vyhodnoceno jako-----------------------------x 100 počet zpracovaných CAM
Z tabulky 1 vyplývá, že reprezentativní skupina sloučenin podle vynálezu je schopná inhibovat angiogenezi v CAM testu, posuzováno schopností produkovat vaskulámí zónu větší než 4 mm v průběhu při použitých testovacích podmínkách.
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo navíc zjištěno, že jsou schopny a- neutralizační TNF aktivity a proto mohou být použity v humánní medicíně pro profylaxi a/nebo léčení jakýchkoliv stavů, ve kterých TNF a působí škodlivě. Takovými typickými onemocněními jsou kachexie, septický šok, choroba transplantát-versus-hostitel, AIDS, celebrální malárie, revmatoidní artritida.
TNF α-inhibiční aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu je prokázána např. skutečností, že jsou aktivní při inhibici cytotoxické aktivity TNF a na neošetřených myších LM buňkách.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány obvyklými způsoby, jako parenterálně, např. intravenózní injekcí nebo infuzí, intramuskulámě, subkutánně, topicky nebo orálně. Dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta a na způsobu podání.
Například vhodná dávka pro podání dospělému člověku může být v rozmezí od asi 0,5 do asi 300 mg v jedné dávce 1 až 4x denně.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou složku ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami a/nebo nosiči. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se obvykle připravují běžnými metodami a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě.
Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních vodných izotonických salinických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat společně s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
-6CZ 285251 B6
Ve formách pro topickou aplikaci, např. krémech, lotionech nebo pastách pro použití v dermatologickém léčení, může být aktivní složka smísena s obvyklými olej ovitými nebo emulgačními přísadami.
Pevné orální formy, např. tablety a kapsle, mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou ředidla, např. laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob, kluzné látky, např. oxid křemičitý, talek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon; činidla usnadňující rozpad, např. škrob, alginovou kyselinu, sodný glykolát škrobu, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smáčicí činidla, např. lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky přijatelné neaktivní složky, používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být vyrobeny známými způsoby, např. míšením, granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékání filmem.
Dále je v souladu s předloženým vynálezem poskytnuta metoda pro léčení patologických podmínek, při kterých je růst nových krevních destiček škodlivý, např. chronických zánětů, diabetické retinopatie, revmatoidní artritidy a tumorů u savců včetně lidí, která zahrnuje podání přípravků podle vynálezu uvedeným savcům.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také produkty, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a biologicky aktivní množství jiného aktivního činidla, jako kombinované přípravky pro simultánní oddělené nebo následné použití při léčení chorob, kde nežádoucí roli hraje TNF a.
Výraz „kombinovaná“ metoda léčení znamená, že zahrnuje oddělené a v podstatě současné podání přípravků, obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutického přípravku, obsahujícího terapeuticky účinné množství jiného farmaceuticky aktivního činidla.
Aktivní činidla, která mohou být formulována se sloučeninou podle vynálezu, nebo alternativně mohou být podána kombinovanou metodou léčení v závislosti na stavu léčené choroby, jsou například gama-globulin, imunoglobulin a monoklonální protilátky, antibiotika a antimikrobiální produkty. Typicky antimikrobiální činidla mohou zahrnovat penicilín ve spojení s aminoglykosidem (např. gentamycinem, tobramycinem). Mohou však být použita některá dobře známá další činidla, např. cefalosporiny.
Následující příklady slouží k ilustraci a nijak předložený vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonové kyseliny)(FCE 26492)
K roztoku hydrochloridu dvoj sodné soli 8-(amino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(Nmethyl—4,2-pyrrol)karbonylimino))( 1,5-naftalendisulfonové kyseliny) (0,6 g, 1,02 . 10’3 mol) ve vodě (20 ml), se octan sodný (0,328 g, 4 mmol) přidá za míchání. Reakční směs se ochladí na
-7CZ 285251 B6 °C na lázni led-solanka a přikape se roztok fosgenu v toluenu (1 ml ~ 4 ekv.). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu se směsí methylenchlorid: methanol 60:40 jako elučním činidlem, získá se 0,16 g titulní sloučeniny.
IČ (KBr) cm’1: 3440 š. 1660, 1640, 1585, 1180, 1030.
NMR (DMSO-d6): 8 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,80 (1H, d), 7,07 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,92 (2H, dd), 8,12 (1H, s), 8,27 (1H, ff), 9,07 (1H, dd), 9,90 (1H, šs), 12,27 (1H, šs).
FAB-MS: m/z 1209, M++l, 1231, M++23, 1128, M-80.
UV (H2O) nm: λ max (E1% lcm): 316 (331), 229 (478).
Analogickým postupem se mohou získávat následující sloučeniny:
dvojsodná sůl 8,8'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonové kyseliny)
IČ (KBr) cm'1: 3430 š, 1640, 1585, 1200, 1030.
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (6H, s), 6,86 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,54 (2H, m), 7,70 (1H, dd), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,95 (1H, šs), 9,94 (1H, šs), 10,03 (1H, šs).
FAB MS: m/z 1005, M++H, 1027, M++Ne,
UV (H2O) nm: λ max (E1% km): 304 (366), 226 (1002), dvojsodná sůl 8,8'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l-naftalensulfonové kyseliny) (interní označení FCE 27235)
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=1,8) 7,06 (1H, d, J=1,8), 7,09 (1H, d, J=l,8), 7,39-7,54 (3H, m), 7,74 (1H, dd, J=l,3, J=8,2), 7,93-8,02 (2H, m), 8,13 (1H, šs), 8,26 (1H, dd, J= 1,5, J=7,3), 9,93 (1H, šs), 12,20 (1H, šs),
FAB MS: m/z 1005, ÍS^+H, 1027, M++Ne,
UV (H2O) nm: λ max (E1% lcm) 312 (490), 224 (831), dvojsodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonové kyseliny) (FCE 27245)
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (6H, s), 6,84 (1H, d, J=l,8), 7,05 (1H, d, J=l,8), 7,25 (1H, d, J=l,8), 7,15 (1H, d, J=l,8), 7,46-7,56 (3H, m), 7,02-8,00 (2H, m), 8,15 (1H, šs), 8,87 (1H, m), 9,89 (1H, šs), 10,03 (1H, šs),
FAB MS: m/z 1005, M++H, 1027, M++Ne, 538, 512,
FAB MS: m/s 1005, m++H, 1027, M++Ne, 538, 512,
UV (H2O) nm: λ max (El%, cm): 310 (531), 227 (1043),
-8CZ 285251 B6 tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3-naftalendisulfonové kyseliny) (FCE 27192)
NMR (DMSO-d6): 6 3,84 (3H,s), 3,86 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=l,8), 7,08 (1H, šs), 7,41 (1H, d, J=l,8), 7,50 (1H, t, J=7,0), 7,78 (1H, d, J=7,0), 8,02 (1H, d, J=7,0), 8,11 (2H, m), 8,53 (1H, d, J=2,0), 9,93 (1H, šs), 12,21 (1H, šs),
FAB MS m/z: 1209, m++H, 1231, IvT+Ne, 1187, M+-Ne+H, 1129, 640, 618, 614, 592,
UV (H2O) nm: (E1%! cm): 309,05 (403), 229,65 (735), tetrasodná sůl, S,S'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny) (FCE 27234)
NMR (DMSO-de): δ 3,85 (6H, s), 6,83 (1H, d, >1,8), 7,06 (1H, d, J=l,8), 7,26 (1H, d, J=l,8), 7,38 (1H, d, >1,8), 7,50 (1H, d, >7,8), 7,72 (1H, dd, >1,7, >8,9), 7,98 (1H, d, >7,8), 8,25 (1H, Šs), 9,19 (1H, d, >1,7), 9,91 (1H, šs), 10,03 (1H, šs),
FAB MS m/z: 1209, M++H, 640, 618, 614, 592,
UV (H2O) nm: (E1% lcm): 310 (431), 231 (1027), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl)-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny) (FCE 27265)
NMR (DMSO-tU): δ 3,85 (6H, s), 6,81 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,06 (1H, d, >1,7 Hz), 7,25 (1H, d, >1,7 Hz), 7,34 (1H, d, J=l,7Hz), 7,4+7,6 (2H, m), 8,14 (1H, šs), 8,25 (2H, s), 8,73 (1H, dd, >1,3 Hz), 9,92 (1H, šs), 10,07 (1H, šs),
FAB MS m/z: 1209 (M++l), 1231 (M++Ne), 1128 (M+-SO3),
UV (H2O) nm: (E1%i cm): 307 (435), 231 (932), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol))karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl)-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny) a tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl)-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny).
Příklad 2
Hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyM,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) (FCE 26605)
K roztoku 8-(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)-trojsodné soli ve formě hydrochloridu (2,19 g, 3 mmol) ve vodě (60 ml) a dioxanu (15 ml) se za míchání přidá octan sodný (0,984 g, 12 mmol).
-9CZ 285251 B6
Reakční směs se ochladí na 8 °C ledovou lázní, pak se přikape 20% roztok fosgenu v toleunu (3 ml, ~ 6 mmol), zředěný 9 ml dioxanu, během 1 hodiny.
Směs se míchá po 2 hodiny při cca 8 °C.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu.
Po odfiltrování soli se filtrát odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagenu se směsí methylenchlorid:methanol:voda 60:40:4 jako eluční činidlem, získá se 0,82 g titulní sloučeniny.
IČ (KBr) cm·1: 3440 š, 1640,1590, 1190,1030.
NMR (DMSO-dé): δ 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,80 (1H, d), 7,06 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,02 (1H, šs), 8,57 (1H, d), 9,33 (1H, d), 9,91 (1H, šs), 12,29 (1H, šs).
FAB-MS: m/z 1411, M-H, 1389, M-Na.
UV (H2O) nm: λ max (E1%i cm): 311 (266), 233 (551).
Analogickými postupy mohou být získány následující sloučeniny:
hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny) (PCE 26752)
NMR (DMSO-de): δ 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=l,8), 7,07 (1H, d, J=l,8), 7,11 (1H, d, J=l,8), 7,42 (1H, d, J=l,8), 7,87 (1H, d, J=l,9), 8,06 (1H, d, J=l,9), 8,12 (1H, šs), 8,33 (1H, d, J=1,9), 8,54 (1H, d, J=l,9), 9,93 (1H, šs), 12,19 (1H, šs),
UV (H2O) nm: (E1%i cm): 309 (314), 235 (793), a hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(iminoN-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino))bis(2,3,4-naftalentrisulfonové kyseliny).
Příklad 3
Hydrochlorid troj sodné soli 8-(amino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))( 1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)
Troj sodná sůl 8-(nitro-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methy l-4,2-pyrrol)karbonylimino))(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) (2,17 g, 3 mmol) se rozpustí ve směsi vody (120 ml) a IN HC1 (3 ml) a redukuje nad Pd katalyzátorem (10 % na aktivním uhlí, 900 mg) za tlaku vodíku 35 MPa po 3 hodiny.
Katalyzátor se odfiltruje a výsledný roztok se zahustí ve vakuu do sucha, získá se tak 2,1 g titulní sloučeniny.
IČ (KBr) cm'1: 3440 š. 1640,1520, 1190, 1030.
-10CZ 285251 B6
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,1 (3H, m), 7,4 (1H, d), 7,95 (2H, m), 8,60 (1H, d), 9,35 (1H, d), 10,1 (4H, šs), 12,3 (1H, šs).
Příklad 4
Trojsodná sůl 8-(nitro-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))( 1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny
K roztoku hydrochloridu trojsodné soli 8-(amino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)(l,3,5naftalentrisulfonové kyseliny) (1,824 g, 3 mmol) ve vodě (45 ml) a IN NaOH (1 ml) se za míchání přidá octan sodný (0,492 g, 6 mmol).
Roztok se ochladí na 5 °C na ledové lázni, pak se během 1 hodiny přikape roztok (4-nitro-Nmethyl-2-pyrrol)karbonylchloridu (0,567 g, 3 mmol) v dioxanu (30 ml). Směs se 1 hodinu míchá při 5 °C, okyselí na pH 4 IN kyselinou chlorovodíkovou a pak se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se zpracuje ethylacetátem (300 ml), míchá se 1 hodinu a filtruje, získá se titulní sloučenina (2,1 g).
IČ (KBr) cm'1: 3440 š, 1650, 1520, 1305, 1195, 1030.
NMR (DMSO-d6, 80 MHz) δ: 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,05 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,41 (1H, d), 10,45 (1H, šs), 12,42 (1H, šs).
Příklad 5
Hydrochlorid trojsodné soli 8-(amino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)
Roztok trojsodné soli 8-(nitro(N-methyl.4,2-pyrrol)karbonylimino)(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) (1,803 g, 3 mmol) ve vodě (120 ml) a IN HC1 (3 ml) se redukuje nad Pd katalyzátorem (10 % na aktivním uhlí 800 g) pod tlakem vodíku (35 MPa) po 4 hodiny.
Katalyzátor se odfiltruje a výsledný roztok se zahustí ve vakuu do sucha, získá se 1,8 g titulní sloučeniny.
IR (KBr) cm’1: 3400 š, 1640, 1520, 1190, 1030.
NMR (DMSO-d6): 3,9 (3H, s), 7,11 (1H, d), 7,29 (1H, d), 8,04 (2H, m), 8,6 (1H, d), 9,88 (1H, d), 10,04 (3H, šs), 12,39 (1H, šs).
Příklad 6
Trojsodná sůl 8-(nitro(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino)(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)
K roztoku trojsodné soli 8-amino-l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny (1,347 g, 3 mmol) ve vodě (45 ml) se přidá octan sodný (0,492 g, 6 mM) za míchání. Roztok se ochladí na 5 °C na ledové lázni, pak se během 1 hodiny přikape roztok (4—nitro-N-methyl-2-pyrrol)karbonylchloridu (0,943 g, 5 mmol) v dioxanu (45 ml) Směs se 3 hodiny míchá při 5 °C, okyselí na pH 4 IN HC1 a odpaří za vakua do sucha.
-11CZ 285251 B6
Zbytek se zpracuje s ethylacetátem (300 ml), míchá se 1 hodinu a zfiltruje, získá se 1,7 g titulní sloučeniny.
IČ (KBr) cm'1: 3440 š, 1650, 1530, 1305, 1200, 1030.
NMR (DMSO-d6): δ 3,96 (3H, s), 7,84 (1H, d), 8,06 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,4 (1H, d), 12,55 (1H, šs).
Příklad 7
Čtyřdraselná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonové kyseliny)
K roztoku hydrochloridu didraselné soli 7-(amino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(l,3-naftalendisulfonové kyseliny) (160 mg, 0,24 mmol) ve vodě (15 ml) a dioxanu (10 ml), se za míchání přidá octan draselný (50 mg, 0,51 mmol). Během půl hodiny se při teplotě místnosti přikape roztok 20% fosgenu v toluenu (0,5 ml, 1 mmol), zředěný dioxanem (2 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu se směsí methylchlorid:methanol:voda 40:60:6 jako elučním činidlem, získá se 90 mg titulní sloučeniny.
IČ (KBr) cm'1: 3450 (š), 1650, 1580, 1190, 1030.
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d), 8,16 (1H, šs), 8,21 (1H, d), 8,95 (1H, šs), 9,86 (1H, šs), 10,21 (1H, šs).
UV (H2O) nm: λ max (E1%i cm): 316,8 (371), 248,95 (444).
FAB MS: m/Z: 1273 (M+ +H), 1311 (M++K).
Analogickým způsobem mohou být získány následující sloučeniny:
dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(4-naftalensufonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny) (FCE 27302)
NMR (DMSO-dJ: δ 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,81 (1H, d, >1,7), 7,06 (1H, d, >1,7), 7,22 (1H, d, >1,7), 7,33 (1H, d, >1,7), 7,38 (1H, dd, >2, >9,5), 7,92 (1H, šs), 8,10 (1H, d, >1,7), 8,20 (1H, 3s), 8,32 (1H, d, >2,0), 8,69 (1H, d, >9,4), 9,88 (1H, šs), 10,08 (1H, šs)
-12CZ 285251 B6 čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l ,5-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonové kyseliny),
7,7-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino (N-methyl-4,2-pyrrol))karbonyIimino))bis(3,5-naftalendisulfonová sůl) (FCE 27481)
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=l,8), 6,90 (1H, d, >1,8), 7,12 (1H, d, >1,8), 7,32 (1H, d, >1,8), 7,70 (1H, dd, >1,6, J=8,6), 7,80 (1H, d, J=8,6), 8,11 (1H, d, >1,6), 8,15 (1H, šs), 8,58 (1H, d, J=l,7), 8,78 (1H, d, >1,7), 10,05 (1H, šs), 10,94 (1H, šs),
FAB MS m/z: 1209, Mrvu, 1187, Nf-Ne+H,
UV (H2O) nm: (E1%, cm): 321 (416), 231 (721), čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny, čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino-(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny) (FCE 26939)
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,81 (1H, d, >1,8), 6,91 (1H, d, >1,8), 7,08 (1H, d, >1,8), 7,51 (1H, d, >1,8), 7,68 (1H, dd, >1,6, >8,6), 7,78 (1H, d, >8,6), 8,04 (1H, s), 8,12 (1H, šs), 8,23 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,02 (1H, šs), 10,98 (1H, šs),
FAB MS m/z: 1209, M++H, 1187, M+-Ne+H,
UV (H2O) nm: (E1%, „„) 323,4 (5401), 227,7 (732), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bys(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonyl)-imino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) (FCE 27164)
NMR (MDSO-de): δ 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,78 (1H, d, >1,8), 7,08 (1H, d, >1,8), 7,22 (1H, d, >1,8), 7,35 (1H, d, >1,8), 8,25 (1H, d, >1,9), 8,30 (1H, šs), 8,36 (1H, šs), 9,00 (1H, šs), 9,07 (1H, d, >1,6), 9,82 (1H, šs), 10,20 (1H, šs),
UV (H2O) nm: (E1% lera): 320 (374), 254 (444), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny), dvoj sodná sůl 2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukozo-6-sulfátu), dvojsodná sůl 2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukozo-6-fosfátu),
-13CZ 285251 B6 dvojsodná sůl 5,5'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(8-chinolinsulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 5,5'-(karbonyl-bis(iinino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl—4,2pyrrol)karbonylimino))bis(6-chinolinsulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(5,7-chinolindisulfonové kyseliny), a čtyřsodná sůl 5,5'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(6,8-chinolindisulfonové kyseliny).
Příklad 8
8,8'-Karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,5-naftalentrisulfonová kyselina)
Roztok hexasodné soli 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) (400 mg) ve vodě (10 ml) se chromatografuje na sloupci Amberlitu IR-120 (H) (20 ml) s vodou jako eluentem.
Roztok se odpaří do sucha za vakua, získá se 0,3 g titulní sloučeniny.
Příklad 9
Intramuskulámí injekce 40 mg/ml
Injekční farmaceutický přípravek může být připraven rozpuštěním 40 g 8,8'-(karbonylbis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalenrtisulfonové kyseliny) ve formě hexasodné soli ve vodě pro injekce (100 ml) a zatavením do ampulí 1 až 10 ml.
Průmyslová využitelnost
Ureidové deriváty substituovaných pyrrolů podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli se používají jako angiogenní inhibitory při profylaxi nebo léčení angiogeneze.

Claims (8)

1. Ureidové deriváty póly—4-amino-2-karboxy-l-methylpyrrolových sloučenin obecného vzorce I (I)
-14CZ 285251 B6 v němž oba symboly man, které jsou stejné, znamenají celé číslo 1 až 3, každá ze skupin B, které jsou stejné, znamená naftylenový kruh, substituovaný 1 až 3 kyselými skupinami, z nichž každá nezávisle na druhé je vybrána ze souboru, tvořeného skupinami kyseliny sulfonové, sírové, sulfámové, sulfmové, fosforečné, fosfonové, fosfamové a karboxylové, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Ureidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonovou kyselinu)
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyM,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyM,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrokarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyM,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1-naftalensufonovou kyselinu), 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyM,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,5-naftalentrisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl—4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,6-naftalentrisulfonovou kyselinu),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalensulfonovou kyselinu), ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Ureidové deriváty podle nároku 2 ve formě farmaceuticky přijatelné soli, kterou je sodná nebo draselná sůl.
4. Způsob přípravy ureidových derivátů poly-4-amino-2-karboxy-l-methylpyrrolových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π
-15CZ 285251 B6 (II) kde n a B mají význam definovaný v nároku 1, nebo její sůl, nechá reagovat při -10 °C až 50 °C se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
X-----C------X (τ τ τ i
O kde každá ze skupin X, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená dobře odštěpitelnou skupinu, a je-li to žádoucí, převedou se takto připravené sloučeniny obecného vzorce I na své soli, a/nebo, je-li to žádoucí, připraví se volné sloučeniny obecného vzorce I z jejích solí.
5. Farmaceutická směs s účinností, inhibující faktor nádorové nekrózy a angiogeneze, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
6. Ureidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako angiogenní inhibitory.
7. Použití ureidových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických prostředků k léčbě angiogeneze.
8. Použití ureidových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických prostředků pro profylaxi a/nebo terapeutiku při chorobných stavech, ve kterých škodlivou roli hraje TNF a.
CS9156A 1990-01-11 1991-01-11 Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny CZ285251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909000644A GB9000644D0 (en) 1990-01-11 1990-01-11 New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100056A2 CS9100056A2 (en) 1991-10-15
CZ285251B6 true CZ285251B6 (cs) 1999-06-16

Family

ID=10669147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS9156A CZ285251B6 (cs) 1990-01-11 1991-01-11 Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5260329A (cs)
EP (1) EP0462258B1 (cs)
JP (1) JP3121343B2 (cs)
KR (1) KR0176258B1 (cs)
CN (1) CN1032750C (cs)
AT (1) ATE131810T1 (cs)
AU (1) AU647446B2 (cs)
BG (1) BG60534B2 (cs)
CA (1) CA2050331C (cs)
CZ (1) CZ285251B6 (cs)
DE (1) DE69115570T2 (cs)
DK (1) DK0462258T3 (cs)
ES (1) ES2084153T3 (cs)
FI (1) FI99011C (cs)
GB (1) GB9000644D0 (cs)
GR (1) GR3018767T3 (cs)
HK (1) HK1006455A1 (cs)
HR (1) HRP930311B1 (cs)
HU (2) HUT61280A (cs)
IE (1) IE69462B1 (cs)
IL (1) IL96875A (cs)
MX (1) MX9203119A (cs)
MY (1) MY107890A (cs)
NO (1) NO176274C (cs)
NZ (1) NZ236707A (cs)
PT (1) PT96455B (cs)
RU (1) RU2078079C1 (cs)
SI (1) SI9110025B (cs)
SK (1) SK280190B6 (cs)
UA (1) UA32513A (cs)
WO (1) WO1991010649A1 (cs)
YU (1) YU48548B (cs)
ZA (1) ZA91177B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
WO1992013838A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
GB2261661A (en) * 1991-11-21 1993-05-26 Erba Carlo Spa Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
GB9225475D0 (en) * 1992-12-05 1993-01-27 Imp Cancer Res Tech Compounds to combat angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9307948D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease
DE4320157A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
GB9403909D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Erba Carlo Spa Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
GB9504065D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
GB2310207A (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
DE69740095D1 (de) * 1996-11-05 2011-02-17 Childrens Medical Center Thalidomide und Dexamethason für die Behandlung von Tumors
GB9713732D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted triazinic compounds
GB9713733D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Poly-branched polycarboxamido compounds
WO1999027939A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds for inhibition of inflammation
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
ES2290091T3 (es) 2000-11-30 2008-02-16 The Children's Medical Center Corporation Sintesis de enantiomeros de 4-amino-talidomida.
WO2002100852A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
DE60231989D1 (de) * 2001-08-06 2009-05-28 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
NZ545787A (en) * 2001-10-01 2007-12-21 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
MXPA04006709A (es) * 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2005272453A (ja) 2004-02-24 2005-10-06 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
EP2266994B1 (en) * 2004-08-02 2013-04-03 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analgos with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer
US12152106B2 (en) 2020-06-15 2024-11-26 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Electrically conducting polyamides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785183A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co N [4-aminopyrrolyl-2-carbonyl] amino acids
US2785182A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co Substituted pyrrolecarboxamidopyroles
CA1308516C (en) * 1987-07-06 1992-10-06 J. William Lown Oligopeptide anticancer and antiviral agents
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9028123D0 (en) * 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha

Also Published As

Publication number Publication date
MY107890A (en) 1996-06-29
HRP930311A2 (en) 1994-12-31
HU211237A9 (en) 1995-11-28
AU7059991A (en) 1991-08-05
PT96455B (pt) 1998-06-30
EP0462258B1 (en) 1995-12-20
NO913572D0 (no) 1991-09-10
CA2050331A1 (en) 1991-07-12
SI9110025A (en) 1996-10-31
YU2591A (sh) 1994-05-10
HK1006455A1 (en) 1999-02-26
PT96455A (pt) 1991-10-15
DE69115570D1 (de) 1996-02-01
FI99011C (fi) 1997-09-25
ATE131810T1 (de) 1996-01-15
GR3018767T3 (en) 1996-04-30
FI914251A0 (fi) 1991-09-09
ES2084153T3 (es) 1996-05-01
DE69115570T2 (de) 1996-05-02
IE69462B1 (en) 1996-09-18
GB9000644D0 (en) 1990-03-14
HUT61280A (en) 1992-12-28
IL96875A0 (en) 1992-03-29
EP0462258A1 (en) 1991-12-27
US5593976A (en) 1997-01-14
NO176274C (no) 1995-03-08
ZA91177B (en) 1991-10-30
HU912923D0 (en) 1992-01-28
CN1053230A (zh) 1991-07-24
IE910074A1 (en) 1991-07-17
US5260329A (en) 1993-11-09
AU647446B2 (en) 1994-03-24
RU2078079C1 (ru) 1997-04-27
JPH04504426A (ja) 1992-08-06
FI99011B (fi) 1997-06-13
IL96875A (en) 1995-03-30
MX9203119A (es) 1992-07-01
HRP930311B1 (en) 2000-04-30
DK0462258T3 (da) 1996-01-29
WO1991010649A1 (en) 1991-07-25
JP3121343B2 (ja) 2000-12-25
NO913572L (no) 1991-09-10
CN1032750C (zh) 1996-09-11
KR0176258B1 (ko) 1999-03-20
US5420296A (en) 1995-05-30
CS9100056A2 (en) 1991-10-15
UA32513A (uk) 2001-02-15
NZ236707A (en) 1992-10-28
KR920701150A (ko) 1992-08-11
BG60534B2 (bg) 1995-07-28
SI9110025B (sl) 1998-06-30
SK280190B6 (sk) 1999-09-10
NO176274B (no) 1994-11-28
CA2050331C (en) 2002-03-19
YU48548B (sh) 1998-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285251B6 (cs) Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
JPH08509992A (ja) ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP0698011A1 (en) Distamycin a derivatives as anti-malarial agents
US20040259860A1 (en) Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
DE10235639A1 (de) Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
GB2261661A (en) Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
HUT71400A (en) Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents
JPH06184098A (ja) 治療上有効なナフタレンスルホン系ピロールカルボキサミド誘導体
GB2289274A (en) Angiogenesis inhibiting sialic acid derivatives and process for their preparation
WO1999000364A1 (en) Poly-branched polycarboxamido compounds
WO1999064413A1 (en) Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
GB2260134A (en) Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds
SK23798A3 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin
JP2000086667A (ja) カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020111