FI87529B - Foerfarande foer framstaellning av ett insulinpreparat foer icke-parenteral administration - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett insulinpreparat foer icke-parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- FI87529B FI87529B FI875533A FI875533A FI87529B FI 87529 B FI87529 B FI 87529B FI 875533 A FI875533 A FI 875533A FI 875533 A FI875533 A FI 875533A FI 87529 B FI87529 B FI 87529B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- preparation
- solution
- parenteral administration
- physiological
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
87529
Menetelmä non-parenteraaliseen annostukseen käytettävän insu-liinivalmisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää non-parenteraaliseen annostukseen käytettävän insuliinivalmisteen valmistamiseksi.
Siitä lähtien, kun insuliini keksittiin ja sitä on käytetty menestyksellisesti diabeteksen hoidossa, ainoa käytetty an-nostamisrauoto on ollut subkutaaninen tai intramuskulaarinen injektio, yleensä useita kertoja päivässä. Huolimatta nopeasta teknisestä kehityksestä, tähän annostukseen sisältyy vielä useita haittoja, kuten kipu, infektioriski sekä kroonisten kudosvaurioiden mahdollisuus. Näin ollen aina on ollut olemassa toive annostaa insuliini non-parenteraalisesti ja tällöin on erityisesti tutkittu oraalista, rektaalista, nasaalista sekä oftalmista annostusta.
Insuliinin oftalminen annostus on esitetty tanskalaisessa patentissa nro 135,268, jonka julkaisun mukaisesti insuliinia sisältävä hydrogeeli laitetaan silmäluomen alle. Tällöin saavutetaan annostetun insuliinin määrästä 5-20 %:n absorptio usean tunnin kuluessa.
• · Oraalinen annostus vaatii tiettyjen suojaavien tekijöiden huomioonottamisen, jotta vältetään insuliinin hajoaminen ennen sen imeytymistä suolen limakalvon läpi. Tämä voidaan tehdä esim. kuten esitetään DK-patenttihakemuksen nro 1925/ 83 ja DK-patenttihakemuksen nro 2294/84 selityksessä, joiden mukaan lisätään entsyymi-inhibiittoreita ja suoritetaan kapselointi sappiliukoiseen aineeseen. Oraalisella annostuksella saadaan ainoastaan 1-2 % annostetusta insuliinimäärästä absorboitumaan, vrt. Galloway et ai., Diabetes 21 (1971), sivut 640-648.
Rektaalinen insuliiniannostus on esitetty esim. saksalaisessa hakemusjulkaisussa nro 2,641,819, US-patenttijulkaisussa nro 4,164,573 ja US-patenttijulkaisussa nro 4,442,090.
2 87529 Tällä tavalla annostettuna insuliini on kapseloitu supposi-toriomuotoon, jossa entsyymi-inhibiittorin läsnäolo ei tavallisesti ole tarpeen. Tällöin saavutetaan annostetun insuliinin määrästä noin 5 %:n absorptio.
Edellä mainituissa annostusmuodoissa melkein kaikissa on käytetty pinta-aktiivista lisäainetta absorptionopeuden ja limakalvon läpitunkeutuvan insuliinitehokkuuden lisäämiseksi. Esimerkki tällaisista absorptiota edistävistä apuaineista ovat polyoksietyleeni-rasva-alkoholieetterit ja erityisesti sappihapot tai niiden suolat.
Tällaiset lisäaineet ovat erityisen tehokkaita insuliinin nasaaliannostuksessa, katso GB-patenttijulkaisut nro 1,527,605 ja nro 1,554,157 ja tekniikkaa ovat edelleen kuvanneet S. Hirai et ai., Diabetes 27. (1978), sivut 296-299, ja G.S. Gordon et ai., PNAS 82 (1985), sivut 7419-7423. Tässä annostamismuodossa insuliini annostetaan liuoksessa tippoina tai paremmin sumutteen muodossa nenäonteloon, jonka jälkeen absorptio tapahtuu nenän limakalvon läpi niin nopeasti, että .. . insuliinin maksimikonsentraatio saavutetaan jo 10-30 minuutin ; kuluttua. Tällä nopeasti alkavalla absorptiolla on erityinen • ·' terapeuttinen merkitys, koska insuliinin maksimikonsentraa-: tio liuotetun insuliinin normaalissa, subkutaanisessa injek- : tiossa alkaa vasta 30-60 minuutin kuluttua annostuksesta, j mikä voi aiheuttaa ongelmia paljon käytetyssä diabeteshoi- :V: dossa, jossa nopeasti vaikuttavan insuliinin injektiot anne taan välittömästi ennen pääaterioita.
Kuitenkin nasaaliannostuksessa on todettu jonkin ajan kuluttua haitallinen vaikutus limakalvolla, johtuen lisätyistä, absorptiota edistävistä lisäaineista, katso S. Hirai et ai., Int.J.Pharm. 9 (1981), sivut 173-184. Tämän ongelman on sanottu ratkeavan sillä, että käytetään apuaineina tiettyjä fusidihappo- tai kefalosporiinijohdannaisia, katso eurooppa- 3 87529 laisen patenttihakemuksen nro 128,831 selitys. Nasaaliannos-tuksella absorboidun, liuotetussa ja sumutteen muodossa olevan insuliinin osuuden on edellä mainituissa julkaisuissa sanottu olevan noin 20 %.
Nasaaliannostuksen suoritusmuoto, jossa voidaan välttää pinta-aktiivisten apuaineiden käyttö, on tunnettua eurooppalaisesta patenttihakemuksesta nro 122,036. Mainittu suoritusmuoto käsittää insuliinin annostuksen jauheena, jolloin käytetään veteen liukenematonta mutta vettä absorboivaa kan-toainetta, esim. kiteistä selluloosaa. Tällöin hiukkaset takertuvat nenän limakalvoon ja kosteus absorboidaan, mikä vaikuttaa siten, että insuliini pääsee läheiseen kosketukseen limakalvon kanssa, jolloin se voi absorboitua tehokkuuden ollessa suuri.
Kaikissa tunnetuissa insuliinivalmisteissa, jotka on tarkoitettu non-parenteraaliseen annostukseen, on valmisteen perustana käytetty tavallista, kaupallisesti saatavissa olevaa insuliinia. Kun tällainen insuliini liuotetaan fysiologisessa pH-arvossa, muodostuu konsentraatiosta riippuva tasapaino monomeerisen, dimeerisen, heksameerisen ja polymeerisen insuliinin välillä. Itse-assosioitumisen aste voidaan : määrittää esim. ultrasentrifuugi- tai geelisuodatusmenetel- -.1 millä, katso esim. R. Valdes Jr. and G.A. Ackers "Methods in : Enzymology", voi. 61 (Enzyme Structure, osa H, toim.; Hirs &
Timasheff), Academic Press 1979, sivut 125-142. Liuotetun insuliinin tavallisissa, kaupallisesti saatavissa valmisteissa hyvin suuri osa läsnäolevasta insuliinista on heksa-meereina.
Käyttämällä insuliineja tai insuliini johdannaisia, jotka liuoksessa fysiologisella pH-alueella ovat ensisijaisesti mo-nomeereina, non-parenteraaliseen annostukseen tarkoitetuissa insuliinivalmisteissa aikaansaadaan vielä nopeampi annoste- 4 87529 tun insuliiniaktiivisuuden absorptio, jolloin maksimikon-sentraatio seerumissa saavutetaan jo 5-10 minuutin kuluttua.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yksi tai useampi insuliini tai insuliinijohdannainen, joka on ensi sijassa monomeerina liuoksessa fysiologisella pH-alueella, yhdistetään tavallisten lisäaineiden sekä mahdollisesti tavanomaisen insuliinin ja mahdollisesti yhden tai useamman absorptiota edistävän aineen kanssa. Fysiologinen pH-alue käsittää pH-arvot noin 6,5 - noin 8,5.
Erityisesti keksintö koskee menetelmää non-parenteraaliseen annostukseen tarkoitetun insuliinivalmisteen valmistamiseksi, joka valmiste sisältää pääasiallisena insuliiniaktiivi-sena komponenttina insuliinijohdannaisia, jotka ovat ensi sijassa monomeereina liuoksessa fysiologisella pH-alueella.
Erityisesti keksintö koskee menetelmää nasaaliseen annostukseen tarkoitetun insuliinivalmisteen valmistamiseksi.
Nasaali-insuliinivalmisteet voidaan annostaa esim. pullosta, joka on varustettu manuaalisella sumuttimella, joka on suunniteltu jakamaan tietty tilavuus insuliiniliuosta annosta kohti. Tällöin pullon suutin viedään sieraimeen ennen sulauttamista, joka voidaan toistaa toiseen sieraimeen.
Insuliineilla tai insuliinijohdannaisilla, jotka esiintyvät ensi sijassa monomeereina, on usein alentunut insuliiniak-tiivisuus. Näin ollen sellaiset insuliinit tai insuliinijoh-- - dannaiset, joilla yhä on huomattava insuliiniaktiivisuus, esim. Al,Bl,B29-trisukkinyyli-insuliini, tetrakis-(3-nitro-tyrosiini)-insuliini sekä des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini, des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini-B25-amidi ja sulfa-toitu tai fosforyloitu insuliini ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisessa valmisteessa.
5 87529
Trisukkinyyli-insuliini voidaan valmistaa käsittelemällä insuliini meripihkahappoanhydridillä (D.E. Massey, D.G. Smyth: Eur.J.Biochem. H. (1972), sivut 470-473); tetranitro-insu-liini voidaan saada insuliinin ja tetranitrometaanin välisellä reaktiolla (F.H. Carpenter et ai.. Biochemistry (USA) 19 (1980), sivut 5926-5931); des-pentapeptidi-insuliini muodostetaan digeroimalla insuliini pepsiinin kanssa (H.G. Gatt-ner: Hoppe-Seylers Z. Physiol.Chem. 356 (1975), sivut 1397-1404); des-pentapeptidi-insuliini-amidi voidaan valmistaa kondensoimalla des-oktapeptidi-insuliini ja gly-phe-phe-NH2 trypsiini-avusteisella peptisidosmuodostuksella (W.H. Fischer et ai., Biol.Chem. Hoppe-Seyler 366 (1985), sivut 521-525), ja sulfatoitu insuliini voidaan valmistaa saattamalla insuliini reagoimaan karbodi-imidin kanssa rikkihapon läsnäollessa (S. Pongor et ai., Diabetes 22 (1983), sivut 1087-1091, US-patentti julkaisu nro 4,534,894).
Käyttökelpoisia absorptiota edistäviä aineita ovat pinta-aktiiviset yhdisteet, esim. rasva-alkyyli- tai rasva-asyyli-substituoitu polyetyleeniglykoli, polyetyleeniglykolin ja polypropyleeniglykolin lohkokopolymeerit, sappihappojen, kuten esim. taurokoolihapon, deoksikoolihapon ja glykodeoksi-koolihapon suolat, N-asyyliaminohappojen, kuten esim. lauro-yylisarkosiini- ja palmitoyyliglutamiinihapon suolat sekä fusidihapon ja kefalosporiinin johdannaiset. Erityisen käyttökelpoisia ovat sellaiset aineet, jotka ärsyttävät mahdollisimman vähän kudosta.
Fysiologisesti hyväksyttäviä happoja tai emäksiä, joiden pH-arvot ovat lähellä fysiologista pH-aluetta, voidaan käyttää puskureina, esim. fosfaatteja, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaania (TRIS) ja glysyyliglysiiniä. Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja tai polyhydroksiyhdisteitä voidaan käyttää isotonisina aineina, esim. natriumkloridia, glyserolia tai mannitolia. Käyttökelpoisia säilöntäaineita ovat fenoli tai 6 97529 bentsyylialkoholi tai vastaavat aineet, jotka ovat aktiivisia fysiologisella pH-alueella.
Käyttökelpoisia suppositoriokantoaineita rektaalisesti annostettaviin valmisteisiin ovat etukäteen sekoitetut, synteettiset rasvat, esim. "Witepsol"® tai osittain hajonneet kasviöljyt ja rasvat tai makrogolit.
Nasaaliseen annostukseen tarkoitetuissa jauhemaisissa valmisteissa voidaan käyttää kantoaineina kuivattuja, vettä absorboivia, mutta veteen liukenemattomia aineita, esim. ris-tiinkytkettyä polyvinyylipyrrolidonia tai erityisesti kiteistä selluloosaa, jonka hiukkaskoko on 20-200 /um.
Nasaaliseen annostukseen tarkoitettujen vesipitoisten valmisteiden sisältämä insuliiniaktiivisuus on tavallisesti 40-500 I.U./ml, mieluimmin 80-300 I.U./ml. Pinta-aktiivis-ten, absorptiota edistävien aineiden pitoisuus on tavallisesti 0,1-10 % ja mieluimmin 0,5-5 %. Valmisteen pH:n tulisi olla lähellä fysiologista pH:ta ja pH-alue 7-8 on edullinen.
Nasaaliseen annostukseen tarkoitettujen jauheiden sisältämä insuliiniaktiivisuus on tavallisesti 0,5-10 I.U./mg, mieluimmin 1-8 I.U./mg. Insuliini tai insuliini johdannaiset, joita käytetään näissä valmisteissa, tulisi valmistaa helposti veteen liukenevaksi tuotteeksi, mieluimmin lyofilisoi-malla liuoksista, joiden pH on 6,5-8,5.
Rektaaliset insuliinivalmisteet suppositorioiden muodossa sisältävät tavallisesti insuliiniaktiivisuuden, joka on 2-200 I.U./g, edullisesti 5-100 I.U./g. Tavallisesti absorptiota edistävää ainetta lisätään 0,1-25 % painosta ja mieluimmin 0,5-10 % (paino/paino). Yleensä valmisteet valetaan 0,5-3 g:n suppositorioiksi, mieluimmin paino on 1-2,5 g.
i 7 87529
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.
Esimerkki I
Rektaaliannostukseen tarkoitetun valmisteen muodostaminen 95 mg sian trisukkinyyli-insuliinia ja 1,0 g natriumkolaat-tia sekoitettiin hyvin 100 ml:ssa sulatettua "Witepsol":ia® 36°C:ssa ja muodostunut massa valettiin muotteihin 2 ml:n suppositorioiksi, joista jokaisen sisältämä insuliiniaktii-visuus oli 20 I.U.
Esimerkki II
Nasaaliannostukseen tarkoitetun valmisteen muodostaminen 75 mg sian des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini-B25-amidia liuotettiin 3 mitään vettä käyttäen apuna pientä määrää kloori-vetyhappoa, jonka jälkeen lisättiin 5 ml 0,02 M natriumdive-tyfosfaattia l%:isessa fenolissa. Natriumhydroksidilla säädettiin pH-arvoon 8,5 ja lisättiin vettä, kunnes tilavuus oli 10 ml. Tämä liuos sekoitettiin nyt 10 ml:n kanssa juuri valmistettua natriumglykodeoksikolaatin 2%:ista liuosta 0,25 M natriumkloridissa, pH säädettiin kloorivetyhapolla arvoon 7,5, jonka jälkeen täytettiin manuaalisella sumuttimella varustettuun pulloon, josta jokaisella painalluksella saadaan tietty tilavuus liuosta. Täten annostetaan yhdellä painalluksella 100 /ui:n annostilavuus, jonka insuliiniaktiivuus on 10 I.U.
Esimerkki III
Sian des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini-B25-amidin valmistus 500 mg sian des-oktapeptidi(B23-30)-insuliinia, joka valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla sian insuliinin trypsiini-digeroinnilla, ja 1000 mg gly-phe-phe-NH2:ta, joka valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla Merrifield-synteesillä, β 87529 liuotettiin seokseen, jossa oli 6 ml dimetyyliformamidia ja 3 ml vettä, ja pH säädetiin trietyyliamiinilla tai etikkaha-polla arvoon 6,5. Lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 25 mg trypsiiniä 500 ul:ssa 0,001 M kalsiumasetaattia ja reaktio-seos jätettiin 20°C:seen 4 tunniksi. Sen jälkeen proteiinit saostettiin liuoksesta lisäämällä 100 ml asetonia ja erotettiin sentrifugoimalla. Sakka liuotettiin uudestaan 20 ml:aan 1 M etikkahappoa ja 7 M karbamidia ja geelisuodatettiin "Sephadex"®G 50 Superfine- 5 x 85 cm:n pylväässä 1 M etikka-hapossa. Proteiinin pääfraktion sisältävät fraktiot kerättiin ja jäädytyskuivattiin.
Jäädytyskuivattu proteiini liuotettiin uudestaan 40 ml:aan 7 M karbamidia, pH säädettiin 1 M TRIS:llä arvoon 8,1 ja liuos siirrettiin DEAE-selluloosa-pylvääseen, joka oli 2,6 x 20 cm ("Whatman"®DE-52) ja joka oli pakattu ja tasapainotettu käyttäen 0,02 M TRIS/kloorivetyhappoa, pH säädetty 7 M karb-amidilla arvoon 8,1. Tämän jälkeen pylväs eluoitiin 4°C:ssa natriumkloridigradientilla alkaen 0,1 M samassa puskurissa 48 tunnin ajan, virtausnopeus oli 40 ml/tunti. Fraktiot, jotka sisälsivät proteiinin pääosan, eluoituivat ensin ja ne kerättiin ja suola poistettiin "Sephadex"®G 25 Fine-pylvääs-sä 1 M etikkahapossa. Proteiinin sisältämä liuos jäädytys-kuivattiin.
Saanto: 260 mg sian des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini-B25-amidia.
Esimerkki IV
Ihmisen trisukkinyyli-insuliinin valmistus 250 mg Zn-vapaata puolisynteettisesti valmistettua ihmisen insuliinia liuotettiin 12,5 mitään 0,5 M TRIS/etikkahappoa, pH säädettiin 7 M karbamidilla arvoon 8,5, jonka jälkeen lisättiin sekoittaen 25 mg meripihkahappoanhydridiä. Seos jätettiin 1 tunniksi 20°C:seen sitä samalla sekoittaen. Sen 9 87529 jälkeen reaktioseoksesta poistettiin suola "Sephadex"®G 25-pylväässä 0,05 M ammoniumvetykarbonaatissa ja proteiinin sisältämät fraktiot jäädytyskuivattiin. Jäädytyskuivattu aine liuotettiin 1,5 M etikkahappoon, 0,05 M natriumkloridiin, 7 M karbamidiin ja siirrettiin SP-"Sephadex"®C-25-pylvää -seen, joka oli 2,6 x 20 cm ja pakattu ja tasapainotettu käyttäen samaa puskuria. Sen jälkeen elutoitiin 0,05 0,2 M natrium-kloridigradientilla 24 tunnin ajan; virtausnopeus oli 40 ml/ tunti 4°C:ssa. Proteiinin pääosa eluoitui ensin ja se kerättiin ja suola poistettiin "Sephadex"®G 25-pylväässä 0,05 M ammoniumvetykarbonaatissa. Proteiinin sisältävä eluaatti jäädytyskuivattiin.
Saanto: 125 mg ihmisen trisukkinyyli-insuliinia.
Esimerkki V
Sian sulfatoidun insuliinin valmistus 250 /ui konsentroitua rikkihappoa lisättiin tipoittain, samalla sekoittaen 4,75 ml:aan jääkylmää, vedetöntä dimetyyli-formamidia, jonka jälkeen 100 mg sian Zn-vapaata insuliinia liuotettiin tähän, samalla jatkuvasti sekoittaen. Lisättiin 500 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 1 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta ravisteltiin 4 °C:ssa 6 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin noin 5 g murskattua jäätä ja seos neutraloitiin 10 N natriumhydroksidiliuoksella. Lisättiin 10 ml vettä ja saostunut disykloheksyyliurea erotettiin sentrifugoimalla. Sen jälkeen supernatantista poistettiin suola "Sephadex"®G25-pylväässä 0,05 M ammoniumvetykarbonaatissa ja jäädytyskuivattiin.
Saanto: 80 mg sian sulfatoitua insuliinia.
10 B7529
Esimerkki VI
Nasaaliannostukseen tarkoitetun valmisteen muodostaminen 70 mg sian sulfatoitua insuliinia liuotettiin, samalla sekoittaen, 10 ml:aan 0,14 M natriumkloridia, joka sisälsi 1 % natrium-tauro-24,25-dihydro-fusidaattia ja 0,3 % m-kresolia, pH oli säädetty arvoon 7,4. Tällä tavalla saadaan valmiste, jonka sisältämä insuliiniaktiivisuus on 150 I.U./ml ja joka valmiste on erityisen sopiva annostettavaksi spray-annossäi-liöstä, johtuen insuliini johdannaisen hyvästä ravistelusta-biilisuudesta.
Esimerkki VII
Nasaaliannostukseen tarkoitetun valmisteen muodostaminen 100 mg sian des-pentapeptidi(B26-30)-insuliini-B25-amidia liuotettiin 20 ml:aan vettä, jonka pH säädettiin natriumhyd-roksidilla arvoon 7,5, ja liuos jäädytyskuivattiin. Muodostunut insuliini jauhe sekoitettiin hyvin huhmaressa yhdessä 800 mg:n kanssa kiteistä selluloosaa, niin että saatiin yhtenäinen jauhekoostumus, jonka sisältämä insuliiniaktiivisuus oli 3 I.U./mg.
Tämän jälkeen nasaali jauhe voidaan annostaa nenän limakalvolle insufflaattorilla, joka voidaan suunnitella sillä tavalla, että jauhe käytetään annostettuna lääkkeenä liivate-kapselin muodossa, joka rei*tetään välittömästi ennen insuff-laatiota.
Esimerkki VIII In vivo-kokeet 6 viikon ikäiset uros Wistar-rotat (150±5 g), jotka oli tehty diabeettisiksi 3 päivää aikaisemmin streptotsotosiinin laskimonsisäisellä injektiolla (65 mg/kg), nukutettiin pen- l 11 87529 tobarbitaalilla (50 mg/kg) intraperitoneaalisesti ja poly-teenikatetrit asetettiin yhteiseen päänvaltimoon verinäytteiden ottamista varten. Rotille laitettiin kanyyli henki-torveen ennen insuliinin intranasaalista annostusta.
4 rotan ryhmille annostettiin (kokeen alku merkittiin 0 min.) intranasaalisesti 10 /ui yhtä seuraavista valmisteista: A. 250 I.U./ml Zn-insuliini (ihminen) 1/75 M natriumfosfaatti 1.6 % (til./til.) glyseroli 1.0 % (paino/til.) natriumglykodeoksikolaatti B. 250 I.U. sian des-pentapeptidi(B26-30)insuliini-B25-amidi 1/75 M natriumfosfaatti 1.6 % (til./til.) glyseroli 1.0 % (paino/til.) natriumglykodeoksikolaatti C. 1/75 M natriumfosfaatti 1.6 % (til./til.) glyseroli 1.0 % (paino/til.) natriumglykodeoksikolaatti
Heparinoituihin, jääkylmiin putkiin kerättiin 250 /ui:n näytteet 5, 10, 20, 40, 60, 90 ja 120 minuutin kuluttua ja plasmanäytteet jäädytettiin sentrifugoinnin jälkeen insuliinin määrittämiseksi myöhemmin radioimmunokokeella.
Taulukossa I ja kuviossa 1 kuvataan plasman insuliinipitoi-suudet (keskiarvot ja keskiarvon keskivirhe, S.E.M.) eri näytteenottohetkillä.
Havaitsemisraja on 0,05 nmoolia/litra.
Voidaan todeta, että monomeerinen des-pentapeptidi-insulii-ni-amidi (B) absorboitui nopeammin ja toistettavanunin kuin tavanomaisesti käytetty heksameerinen insuliini (A).
12 87529 «a· •H ro vo vo σν
O (N « (T (N O
CN »O « »· ».
H H -H O O O
-H V
(Ti H CTi ra VO 00
(N *· "d1 Ί· O
O “ O - - *
(0 (Ti ro .H O O
P -H -Hv co (!) co r~ r-~ oo r·» m
•H (Tl i—I OO i—I r—I
£ O ^ »i ^ ^ *·
(0 VO U0 (N ro f-H O
•P -H -HV
P
•r-f O ra ra ro ro vo »h ro a H oo o (0 (0 o < - ^ p vo vo r-~ .-H o
-PC i—I -H -H V
—I 0) rH (0 •\ -h -tr r- vo 'T r- «j 6 iH oo 'T r~~· o •h nj o * * - - * i—i -P ra oo vo <r ra o O CD i—i -H -H -H v
0 O
B c cc r~- i—i <n m oo -(0 o oo ro ra o o ^ ^
O U H 00 VO (Τι H· O
•H -H >H -H ID f-l V
M 4-1 -P -H
<0 -P ID
O (0 3 m o o
«PC O rH
« -P C U0 » - O
5 c -p I o o v
J III £ 1 V V
D to ·· ·· < c · ·
^ O s 2 S
y * * * •h W pq pq
C |X |X IX
•H Ui Ui Ui
•h C -H -H -H
M <D
3 -H
(0 -P TT 'T TT
c p E
•H O M
P i—I
c (0 fi
(0 -H
(0 c rH -H *-* Λ -H Ή
»H (O
Q> 3 -H O
p co β ja
CO C (0 <D
-H < -H C0 I o to β I H (0
-H C O) rH
(ON Q Qi ^ W Sm/ SM1
Claims (7)
1. Menetelmä non-parenteraaliseen annostukseen käytettävän insuliinivalmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yksi tai useampi insuliini tai insuliinijohdannainen, joka on ensi sijassa monomeerina liuoksessa fysiologisella pH-alueella, yhdistetään tavallisten lisäaineiden sekä mahdollisesti tavanomaisen insuliinin ja mahdollisesti yhden tai useamman absorptiota edistävän aineen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään pääasiallisena insuliiniaktiivi-komponenttina insuliineja tai insuliinijohdannaisia, jotka ovat ensi sijassa monomeereina liuoksessa fysiologisella pH-alueella.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan nasaaliannostukseen tarkoitettu valmiste.
4. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinijohdannainen on des- [(B26-30)-pentapeptidi]insuliini-B25-amidi.
5. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinijohdannainen on des- [(B26-30)-pentapeptidi]insuliini.
6. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinijohdannainen on A1,B1,B29-trisukkinyyli-insuliini.
7. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinijohdannainen on sulfatoitu insuliini. 14 87529
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK179286 | 1986-04-18 | ||
| DK179286A DK179286D0 (da) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Insulinpraeparat |
| PCT/DK1987/000038 WO1987006137A1 (en) | 1986-04-18 | 1987-04-14 | An insulin preparation for non-parenteral administration |
| DK8700038 | 1987-04-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875533A FI875533A (fi) | 1987-12-16 |
| FI875533A0 FI875533A0 (fi) | 1987-12-16 |
| FI87529B true FI87529B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87529C FI87529C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=8108089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875533A FI87529C (fi) | 1986-04-18 | 1987-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av ett insulinpreparat foer icke-parenteral administration |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053389A (fi) |
| EP (1) | EP0267208B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01500116A (fi) |
| AT (1) | ATE66614T1 (fi) |
| AU (1) | AU598543B2 (fi) |
| CA (1) | CA1283358C (fi) |
| DE (1) | DE3772521D1 (fi) |
| DK (2) | DK179286D0 (fi) |
| ES (1) | ES2007607A6 (fi) |
| FI (1) | FI87529C (fi) |
| IL (1) | IL82209A0 (fi) |
| NO (1) | NO875299L (fi) |
| WO (1) | WO1987006137A1 (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE101523T1 (de) * | 1989-08-21 | 1994-03-15 | Hoffmann La Roche | Insulinzubereitung fuer nicht-parenterale verabreichung. |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
| EP1607086A1 (en) * | 1993-01-29 | 2005-12-21 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
| TW360548B (en) | 1993-04-08 | 1999-06-11 | Powderject Res Ltd | Products for therapeutic use |
| US6893664B1 (en) * | 1996-06-17 | 2005-05-17 | Powderject Research Limited | Particle delivery techniques |
| US5948751A (en) * | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| EP1283051B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-06-14 | Eli Lilly And Company | Stable insulin formulations |
| CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
| US20010007853A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-07-12 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin analogs |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6451286B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6849263B2 (en) * | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| CA2375914A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
| GB2355009A (en) * | 1999-07-30 | 2001-04-11 | Univ Glasgow | Peptides conjugated to bile acids/salts |
| CA2747325A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8061006B2 (en) * | 2001-07-26 | 2011-11-22 | Powderject Research Limited | Particle cassette, method and kit therefor |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| EP1594530A4 (en) | 2003-01-22 | 2006-10-11 | Human Genome Sciences Inc | HYBRID PROTEINS OF ALBUMIN |
| US8147426B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-03 | Nipro Diagnostics, Inc. | Integrated diagnostic test system |
| US20090099064A1 (en) * | 2006-06-08 | 2009-04-16 | Diabecore Medical Inc., | Derivatized insulin oligomers |
| CA2681158C (en) | 2007-03-13 | 2018-09-18 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| JP5496082B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2662472B1 (de) | 2009-03-31 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils |
| WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| WO2011064164A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| ES2927800T3 (es) | 2011-03-01 | 2022-11-11 | Nutrition 21 Llc | Composición de insulina y cromo para el tratamiento y la prevención de diabetes, hipoglicemia y trastornos relacionados |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| DK3139984T3 (da) | 2014-05-07 | 2021-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Forstøver |
| PL3139981T3 (pl) | 2014-05-07 | 2021-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
| WO2015169732A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| WO2017139337A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE36225B1 (en) * | 1971-01-28 | 1976-09-15 | Nat Res Dev | Improvements relating to insulin derivatives |
| GB1381273A (en) * | 1971-01-28 | 1975-01-22 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
| GB1381274A (en) * | 1971-01-28 | 1975-01-22 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
| DK135268A (fi) * | 1973-02-09 | |||
| GB1554157A (en) * | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| US4442090A (en) * | 1980-11-09 | 1984-04-10 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use |
| DE3382112D1 (de) * | 1982-04-30 | 1991-02-21 | Ajinomoto Kk | Pharmazeutische zusammensetzung. |
| JPS58189118A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 経鼻投与製剤 |
| US4534894A (en) * | 1982-11-17 | 1985-08-13 | The Rockefeller University | Process for sulphation and phosphorylation of proteins and peptides |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| JPS60224616A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
-
1986
- 1986-04-18 DK DK179286A patent/DK179286D0/da not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-04-10 CA CA000534467A patent/CA1283358C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 IL IL82209A patent/IL82209A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 AU AU73561/87A patent/AU598543B2/en not_active Ceased
- 1987-04-14 WO PCT/DK1987/000038 patent/WO1987006137A1/en active IP Right Grant
- 1987-04-14 EP EP87902450A patent/EP0267208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-14 DE DE8787902450T patent/DE3772521D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-14 US US07/132,969 patent/US5053389A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 JP JP62502696A patent/JPH01500116A/ja active Pending
- 1987-04-14 AT AT87902450T patent/ATE66614T1/de active
- 1987-04-15 ES ES8701124A patent/ES2007607A6/es not_active Expired
- 1987-12-08 DK DK642587A patent/DK160460C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 FI FI875533A patent/FI87529C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 NO NO875299A patent/NO875299L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1283358C (en) | 1991-04-23 |
| DK642587A (da) | 1987-12-08 |
| AU598543B2 (en) | 1990-06-28 |
| DK179286D0 (da) | 1986-04-18 |
| DE3772521D1 (de) | 1991-10-02 |
| NO875299D0 (no) | 1987-12-17 |
| FI87529C (fi) | 1993-01-25 |
| DK642587D0 (da) | 1987-12-08 |
| DK160460C (da) | 1991-08-26 |
| DK160460B (da) | 1991-03-18 |
| NO875299L (no) | 1987-12-17 |
| IL82209A0 (en) | 1987-10-30 |
| ATE66614T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPH01500116A (ja) | 1989-01-19 |
| FI875533A (fi) | 1987-12-16 |
| WO1987006137A1 (en) | 1987-10-22 |
| FI875533A0 (fi) | 1987-12-16 |
| AU7356187A (en) | 1987-11-09 |
| ES2007607A6 (es) | 1989-07-01 |
| EP0267208B1 (en) | 1991-08-28 |
| EP0267208A1 (en) | 1988-05-18 |
| US5053389A (en) | 1991-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87529B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett insulinpreparat foer icke-parenteral administration | |
| JP2747073B2 (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| EP2262539B1 (en) | Insulin albumin conjugates | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| EP2718316B1 (en) | Polypeptides | |
| EP2340261B1 (en) | Amylin derivatives | |
| FI79854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. | |
| EP1791553B1 (en) | Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists | |
| JP3576170B2 (ja) | 生物学的活性が増加したキメラ脂肪体プロｇｒｆ類似体 | |
| US20090074882A1 (en) | Insulin compositions and method of making a composition | |
| JPH0665680B2 (ja) | 動物組織の修復 | |
| JPH05508616A (ja) | 治療用エアロゾル剤 | |
| JPH09506873A (ja) | 成長ホルモン放出性を有する化合物 | |
| JPH11502110A (ja) | インスリン誘導体 | |
| JPWO2003064462A1 (ja) | Ｐｅｇ結合ｐｔｈ又はｐｅｇ結合ｐｔｈ誘導体 | |
| HU203840B (en) | Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them | |
| PL198190B1 (pl) | Analogi insuliny, sposób ich wytwarzania, prekursory analogów insuliny, sekwencje DNA kodujące te prekursory, wektory ekspresyjne, komórka gospodarza, środek farmaceutyczny, roztwór o aktywności insulinowej, zastosowanie analogów insuliny, kompleksy insuliny z cynkiem i ich zastosowanie | |
| US20040209815A1 (en) | Compositions providing for increased IGF-I solubility | |
| JPH02108698A (ja) | 炭水化物代謝に対して低下した作用を示す成長ホルモン同化特性を有するタンパク質 | |
| WO2008112836A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising human growth hormon | |
| US20240209028A1 (en) | Cnp compounds | |
| EP1028748B1 (en) | Compositions providing for increased igf-i solubility | |
| JPS6094999A (ja) | インシユリン誘導体およびその製法 | |
| CN1964989B (zh) | 长效胰岛素衍生物及其方法 | |
| AU2006317508A1 (en) | Compositions and methods for treatment of diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |