FI87042C - Foerfarande foer framstaellning av kontrollerat frigivna laekemedelspreparat - Google Patents

Description

87042

Menetelmä kontrolloidusti vapautuvien lääkevalmisteiden valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmisteen 5 valmistamiseksi, jolla on terapeuttisesti aktiivisen aineen tai tällaisten aineiden kombinaation bifaasinen va-pautumisprofiili, jolloin veteen ja ruuansulatusnesteisiin liukenematonta terpolymeeriä liuotetaan liuottimeen, valmistetaan suspensio huokosia muodostavasta materiaalista 10 ja terpolymeerin liuoksesta päällystysnesteen valmistamiseksi, levitetään päällystysneste suspension muodossa lää-ketablettiytimelle ja kuivataan päällystysneste tabletilla, jolloin saadaan polymeerillä pällystetty tabletti, jossa on vesiliukoista huokosia muodostavaa materiaalia 15 satunnaisesti jakautuneena päällystykseen.

Oraalisia valmisteita, joilla on aktiivinen lääkeaineen (-aineiden) kaksivaiheinen vapautumisprofiili, tunnetaan ennestään.

Tavallisissa lääkevalmisteissa, joissa yhdellä tai 20 kahdella farmakologisesti aktiivisella aineella on kaksi vaiheinen vapautumisprofiili, on tabletin ydin, josta aktiivinen aine vapautuu, ja ympäröivä päällystys, josta ^ · sama tai erilainen lääkeaine vapautuu. Ympäröivä päällys-; tys levitetään tavanomaisella päällystysmenetelmällä. Va- ·· 25 pautuminen ytimestä voi tapahtua hitaalla, kohtalaisella - tai suurella nopeudella.

: Tämän tyyppisiä oraalisia valmisteita on kuvattu esim. US-patenttijulkaisussa 3 538 214. Siinä kuvataan farmaseuttinen valmiste, joka koostuu lääkeaineen sisältä-30 västä tablettiytimestä, joka on liukoinen ruuansulatuska- .·.*. navan nesteisiin, ja ytimen päällysteestä. Päällyste koos- ; tuu polymeerisestä aineesta, joka säilyy oleellisesti kos- - ; kemattomana ja liukenemattomana ruuansulatuskanavan nes-teissä. Hienoja osasia on satunnaisesti sekoitettu pääl-35 lysteeseen. Edelleen julkaisussa on esitetty, että valmis- ·· 2 87042 teeseen voidaan lisätä toinen päällyste, joka voi sisältää toista farmakologisesti aktiivista ainetta.

Toinen valmiste, jolla on kaksivaiheinen vapautu-misprofiili, on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 13 131.

5 Selityksestä ja esitetyistä esimerkeistä käy ilmi, että valmiste koostuu aktiivisesta aineesta, joka on sekoitettu kontrolloidusti vapautuvaan matriisiin, joka sisältää korkeampaa alifaattista alkoholia ja hydrattua vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa. Tämä matriisi, joka hitaasti 10 vapauttaa aktiivisen aineen, on päällystetty tavanomaisella kalvon muodostavalla päällystysliuoksella, johon toinen aktiivinen aine on suspendoitu.

Kuten seuraavasta kuvauksesta ja esimerkeistä ilmenee, esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään erityyp-15 pisen valmisteen valmistamiseksi, jossa valmisteessa ytimessä olevan aktiivisen aineen hidas vapautuminen on saavutettu ydintä ympäröivän erityisen tyyppisen kalvon liu-kenemisnopeutta rajoittavien ominaisuuksien avulla, eikä, kuten EP-hakemuksessa, ydinmatriisin nopeutta rajoittavien 20 ominaisuuksien avulla.

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on aikaansaada uusi farmaseuttinen tabletti, josta lääkeaine (-aineet) : vapautuu kaksivaiheisesta. : Γ:

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on siten kehit--- 25 tää menetelmä, jolla tällaisia tabletteja voidaan valmis- taa käyttäen vain yhtä päällystysprosessia. Tavoitteena on aikaansaada yksinkertainen ja käyttökelpoinen menetelmä : *- tuottaa laaja joukko erilaisia kaksivaiheisia vapautumis-malleja, ja siten tuottaa lääkevalmiste, joka voi tarjota 30 erilaisia vapautumismalleja erilaisille lääkeaineille tai niiden yhdistelmille. :

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään kont- " I rolloidusti vapautuvan päällystetyn farmaseuttisen valmis-teen valmistamiseksi, joka koostuu lääkeainetabletista ja · 35 sen päälle levitetystä päällysteestä, joka koostuu oleel- 87042 3 lisesti kalvon muodostavasta polymeeristä, joka on liukenematon veteen ja ruuansulatuskanavan nestesiin, ja veteen liukenevasta huokosia muodostavasta materiaalista, jota on sekoitettu satunnaisesti polymeeriin. Huokosia muodosta-5 vaan materiaaliin sisältyy lääkeaineena aktiivista ainetta määränä, joka on riittävä aikaansaamaan farmakologisen tai terapeuttisen vaikutuksen.

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan tätä kontrolloidusti vapautuva valmistetta 10 liuottamalla kyseinen polymeeri liuottimeen, valmistamalla huokosia muodostavasta materiaalista liuos tai suspensio, valmistamalla farmaseuttinen tabletti, yhdistämällä huokosia muodostavan materiaalin suspensio tai liuos ja poly-meeriliuos päällystysnesteen muodostamiseksi, levittämällä 15 päällystysneste liuoksen tai suspension muodossa tabletin päälle ja kuivaamalla tabletilla oleva päällystysneste, jolloin saadaan polymeerillä päällystetty tabletti, jossa on veteen liukenevaa huokosia muodostavaa materiaalia satunnaisesti jakautuneena polymeeriin.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste on edul linen kahteen, periaatteeltaan erilaiseen kontrolloidusti vapautuvaan sovellutusmuotoon. :

Keksinnön mukaisesti valmistetun valmisteen edulli-nen sovellutusmuoto koostuu lääkevalmisteista, joissa on 25 ainakin kahta erilaista farmakologisesti tai lääkeaineena aktiivista ainetta, jotka tulee antaa yhdessä. Tämän so- ’·* vellutuksen mukaisesti lääkeaine ytimessä voi olla esim. : : : kaliumkloridi ja lääkeaineena aktiivinen aine huokosia muodostavassa materiaalissa voi olla heti vapautuva di-30 ureetti, kuten metolatsoni, klopamidi, etakryynihappo, hydroflumetiatsidi, metyyliklotiatsidi, kinetatsoni, tri- : : : kloorimetiatsidi, klooritiatsidi, klooritalidoni, sykloti- 1 atsidi, furosemidi, hydroklooritiatsidi, polytiatsidi, bentsoflumetiatsidi, syklopentiatsidi, mefrusidi ja bume-35 tanidi.

4 87042

Toinen esimerkki on ydin, joka sisältää teofyllii-niä tai teofylliinin suolaa, kuten etyleenidiamiiniteofyl-linaattia tai koliiniteofyllinaattia, ja huokosia muodostava materiaali on β-2-stimulantti, kuten salbutamoli tai 5 terbutaliini.

Tässä yhteydessä on huomattava, että aiemmin mainitussa US-patenttijulkaisussa 3 538 214 kuvataan kaliumklo-ridin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmä, mutta tässä valmisteessa hydroklooritiatsidi on lisäpäällysteessä (katso 10 esimerkki II). Niinpä menetelmä yhdistää kaksi erilaista aktiivista ainetta yhdessä ja samassa tabletissa on paljon monimutkaisempaa US-patenttijulkaisusta tunnetun menetelmän mukaisesti kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti, ja US-patenttijulkaisun sisältö tosiasiassa poikkeaa täysin 15 esillä olevasta keksinnöstä.

Toisen sovellutusmuodon mukaan huokosia muodostava materiaali sisältää samaa lääkeaineena aktiivista ainetta kuin ydin. Tällaisella valmisteella saavutetaan nopea vapautuminen, jolloin saadaan nostettua aluksi tehokkaasti 20 plasman pitoisuuksia, joita sitten ylläpidetään valmisteen kontrolloidun vapautumisen avulla. Esimerkki lääkeaineesta, joka sopii tällaiseen valmisteeseen, on fenyylipropa- : /· noliamiini (PPA), jota käytetään nenän ja poskionteloiden : verentungosta ehkäisevänä aineena. Sitä on myös laajalti ;; 25 käytetty ruokahalun hillitsijänä. PPA: 11a aiheutettu CNS- stimulaatio käytettynä päivän jälkipuoliskolla, voi häiritä unta yöllä. PPA:n ihanteellinen muoto olisi sellainen, - · " joka aikaansaisi tehokkaat plasman konsentraatiot päiväs-aikaan, esim. 16 tunnin ajan, kun se taas öisin aikaansai-• 30 si alhaisia tai merkityksettömiä plasman pitoisuuksia.

Muita mielenkiintoisia alueita, joissa sama aktii- ; ;·; vinen aine on mukana sekä ytimessä että (osana) huokosia . . muodostavassa materiaalissa päällysteessä, ovat penisil-liinit, kefalosporiinit, bentsodiatsepiinit, kalsiumanta-35 gonistit, esim. diltiatseemi, ja lyhytvaikutteiset uni- lääkkeet. .' · 87042 5

Aktiivisen aineen vapautumisprofiili tabletin ytimestä voidaan säätää täyttämään erilaisia tarpeita vaihtelemalla huokosia muodostavan materiaalin suhdetta päällys-tyspolymeeriin, huokosia muodostavien materiaalien yhdis-5 telmää ja päällystyksen paksuutta. Usein on edullista va lita parametrit, jotka antavat päällysteelle sellaiset ominaisuudet, että saavutetaan muuttumaton, esim. nollannen kertaluvun, aktiivisen aineen vapautuminen ytimessä.

Kalvon muodostavat polymeeriset aineet, joita käy-10 tetään esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa päällystysseoksissa, ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä kalvon muodostavia polymeerejä, jotka ovat käytännöllisesti katsoen veteen liukenemattomia, mutta liukoisia orgaanisiin liuottimiin, esim. ketoneihin. Tällainen aine on 15 vinyylikloridi-vinyyliasetaatti-vinyylialkoholi-terpoly- meeri.

Käytettävät polymeeriset membraanit voivat myös sisältää pehmennintä. Esimerkkeinä pehmentymistä voidaan mainita triasetiini, asetyloitu monoglyseridi, rapsiöljy, 20 oliiviöljy, seesamöljy, asetyylitributyylisitraatti, ase- tyylitrietyylisitraattiglyseriini, sorbitoli, dietyyliok-salaatti, dietyylimalonaatti, dioktyyliftalaatti, dibutyy- : _ : lisebasetaatti, trietyylisitraatti, tributyylisitraatti, glyserolitributyraatti, polyetyleeniglykoli, propyleeni- .1. 25 glykoli ja näiden seokset. Erityisen edullisia pehmentimiä ovat asetyylitributyylisitraatti, polyetyleeniglykoli, puhallettu risiiniöljy ja glyseryylitriasetaatti. : :/-

Pehmentimen määrä voi vaihdella välillä 0,1-4 : paino-% päällysteen painosta.

30 Esillä olevan keksinnön mukaisesti käytettävä huo- kosia muodostava materiaali voi olla mikä tahansa aine, . ··· jolla saadaan haluttu farmakologinen vaikutus, ja joka on * 1 farmaseuttisesti hyväksyttävä ja täyttää seuraavat ehdot: 1) sen täytyy olla veteen liukeneva (ruuansulatuskanavan 35 nesteisiin); *··* 6 87042 2) sen täytyy olla oleellisesti liukenematon orgaanisiin liuottimiin, joita käytetään päällystysprosessissa, esim. asetoniin ja metyylietyyliketoniin; ja 3) sillä täytyy olla osaskoko 0,5 - 100 pm.

5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan käyttää laajaa joukkoa erilaisia päällysteitä. Riippuen valmistustavasta ja siitä tosiasiasta, että olleessaan elävässä ruumiissa, päällystykseen vaikuttaa monia erilaisia tekijöitä (erilaisen pH:n vaikutus, erilaiset entsyymien liik-10 kuvuudet suolistossa), on ilmeistä, että toiset kalvon muodostavat polymeerit ovat sopivampia kuin toiset. Edullinen polymeeri on terpolymeeri, joka sisältää 80-95 paino-% polyvinyylikloridia, 1-19 paino-% polyvinyyli-asetaattia ja 1- 10 paino-% polyvinyylialkoholia.

15 Huokosia muodostavan materiaalin, joka sisältää lääkeaineena aktiivisen aineen, määrä riippuu aluksi tarvittavasta aineen pitoisuudesta. Kun tavoitteena on aikaansaada ytimessä olevalle lääkeaineelle toivottu hidas vapautumisprofiili, voi joskus olla tarpeen, että huokosia 20 muodostava materiaali sisältää lisäannoksen vesiliukoista materiaalia, jolle asetetaan edellä mainitut vaatimukset ja joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä ja farmakologi- : sesti inaktiivinen käytettyinä määrinä. Huokosia muodosta-van materiaalin painosuhde polymeeriin verrattuna riippuu 25 valitusta polymeeristä ja halutusta vapautumisprofiilista.

Lisäannos inaktiivista materiaalia, joka tarvittaessa on mukana huokosia muodostavassa, materiaalissa, voi olla esim. sakkaroosia, polyvinyylipyrrolidonia tai polyetylee- :·. niglykolia. Jos käytetään vinyyliasetaatti-kopolymeeriä 30 taivinyyliasetaatti-vinyylikloridi-vinyylialkoholi-terpo- .·..

lymeeriä, on sopiva huokosia muodostavan materiaalin ja · ·· polymeerin suhde välillä 0,1:20, edullisesti 1:5 ja erittäin edullisesti 1,5:3.

Päällystysneste valmistetaan seuraavalla tavalla: 35 Polymeeri, joka edullisesti voi olla terpolymeeri, joka sisältää 80 - 95 paino-% PVC:a (polyvinyylikloridia), : 7 87042 1-19 paino-% PVAC:a (polyvinyyliasetaattia) ja 1 - 10 paino-% PV0H:a (polyvinyylialkoholia), liuotetaan liuotti-meen, esim. asetoniin, metyleenikloridiin, metyylietyyli-ketoniin tai asetonin ja etanolin, asetonin ja metyylilee-5 nikloridin tai vastaaviin seoksiin.

Huokosia muodostavat osaset, jotka sisältävät lääkeaineena aktiivisen aineen ja mahdollisesti lisäksi inaktiivista ainetta, jauhetaan joko kuivajauhamalla kuulamyllyssä tai märkäjauhamalla lasihelmimyllyssä määrättyyn 10 osaskokoon, edullisesti 0,5 - 100 pm. Osaset dispergoidaan liuottimiin tai liuottimien seoksiin, kuten edellä mainittuihin, ja sekoitetaan polymeeriliuokseen päällystysnes-teen aikaansaamiseksi.

Riippuen tabletin koosta ja pinta-alasta, voi pääl-15 lysteen paino vaihdella välillä 10 - 170 mg tablettia kohti ja päällysteen paksuus voi vaihdella välillä 25 - 300 pm, edullisesti välillä 50 - 200 pm.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla, ei-rajoittavilla esimerkeillä, joista esimerkeissä 1-3 20 kuvataan valmisteita, joissa sama aktiivinen aine on muka na sekä ytimessä että päällysteessä.

Esimerkki 1

Fenyylipropanoliamiini, 75 mg

Tabletti: mg 25 Fenyylipropanoliamiini 50

Poletyleenioksidi 6000 60

Sakkaroosi M (seulottu) 72,6 : : :

Polyvinyylipyrrolidoni 5

Magnesiumstearaatti 2 30 Etanoli

Ainekset, paitsi Mg-stearaatti sekoitettiin, kostu- ‘ tettiin etanolilla ja kuivattiin. Kuivaamisen jälkeen jau-heeseen sekoitettiin Mg-stearaatti ja seos puristettiin 35 tableteiksi.

β 87042 Päällystyssuspensiot: A (mg) B (mg) C (mg)

Kalvon muodostava terpolymeeri 7 10 14

Asetyylitributyylisitraatti 2,23 2,23 2,23 5 Puhallettu risiiniöljy 1,67 1,67 1,67

Fenyylipropanoliamiini 25 25 25

Polyvinyylipyrrolidoni 1,34 1,34 1,34

Asetoni 526 526 526 10 Seulottu fenyylipropanoliamiini dispergoitiin poly meerin ja pehmentimen asetoniliuoksiin. Tabletit päällystettiin suspensioilla päällystysupokkaassa. Tässä esimerkissä käytetty kalvon muodostava polymeeri oli (PVC)M:n, (PVAC)N:n ja (PV0H)0:n muodostama terpolymeeri, jossa PVC 15 on polyvinyylikloridi, PVAC on polyvinyyliasetaatti ja PVOH on polyvinyylialkoholi. M * 31, N = 1 ja 0 * 2.

Fenyylipropanoliamiinin diffuusiota kolmesta erityyppisestä tabletista, jotka sisälsivät erilaisina määrinä polymeeriä päällysteessä, seurattiin käyttäen mela-me-20 netelmää, joka on kuvattu julkaisussa United States Pharmacopeia, 19. painos; Mack Publishing Co., Easton, (197- 5), s. 651 (= USP XX).

Kuten liitteenä olevasta kuvasta voidaan havaita, kaikilla kolmella erilaisella tabletilla saatiin nopea - 25 lääkeaineen vapautuminen ensimmäisen tunnin aikana. Tämän jälkeen voitiin saavuttaa hidas vapautuminen pitkän ajan- ' jakson ajan. Hitaan vapautumisen nopeutta voidaan vaihdel- : : la muuttamalla polymeerin määrää. :

Esimerkki 2 30 Tabletti: mg

Kefaklorum 340

Avicel PH 20 I '.

Jauhettu sakkaroosi H 143 ; ;;

Aerosil 13 " 35 Steariinitalkki (50 %) 33 '·>*' 9 87042

Ainekset sekoitettiin kaksivaippaisessa sekoitti-messa ja puristettiin tableteiksi.

Päällystys: mg 5 Kefaklorum (seulottu) 60

Kalvon muodostava polymeeri 13,3

Asetyylitributyylisitraatti 2,7

Puhallettu risiiniöljy 2,2

Polyvinyylipyrrolidoni 1,9 10 Asetoni

Kalvon muodostava polymeeri oli terpolymeeri, jossa oli komponentteina (PVC)M, (PVAC)N ja (PVOH)O, joissa M = 100, N = 1 ja O = 8.

15

Esimerkki 3 Nitratsepaarai, 6 mg

Tabletti: mg

Nitratsepaami 4 20 Jauhettu sakkaroosi 120

Polyetyleenioksidi 6000 110 . Polyvinyylipyrrolidoni 5 : : . ··. Magnesiumstearaatti 2 :*:'· 25 Ainekset, paitsi Mg-stearaatti sekoitettiin ja kos- *··.

; tutettiin etanolilla. Kuivaamisen jälkeen Mg-stearaatti : - ’ lisättiin ja jauhe puristettiin tableteiksi. : Päällystys: mg 30 Esimerkin 1 mukainen kalvon muodostava polymeeri 9,8

Asetyylitributyylisitraatti 1,87 ·

Puhallettu risiiniöljy 1,40 '

Nitratsepaami (seulottu) 2

Mikronoitu sakkaroosi 23 35 Asetoni 530 10 87042

Esimerkki 4

Seuraavassa esimerkissä kuvataan valmiste, jossa ytimessä ja päällysteessä on erilaista lääkeaineena vaikuttavaa ainetta.

5 Tabletin ydin sisältää 1 g:n kaliumkloridia. Pääl- lystyssuspensiolla on seuraava koostumus: _S_

Esimerkin 1 mukainen kalvon muodostava polymeeri 180

Mikronoitu jauhettu sakkaroosi (osaskoko 1 - 10 pm) 409 10 Asetyylitributyylisitraatti 40,9

Bentsoflumetiatsidi 34,0

Puhallettu risiiniöljy 31,2

Asetoni ad 4 400 15 Päällystys suoritetaan päällystysupokkaassa ja päällystysneste ruiskutetaan tableteille ilmattomassa spray-päällystyslaitteessa. Päällystetään 5 000 tablettia, ja keskimääräinen membraanin paino on 60 mg tablettia kohti .

Claims (6)

11 87042

1. Menetelmä valmisteen valmistamiseksi, jolla on terapeuttisesti aktiivisen aineen tai tällaisten aineiden 5 kombinaation bifaasinen vapautumisprofiili, jolloin veteen ja ruuansulatusnesteisiin liukenematonta terpolymeeriä liuotetaan liuottimeen, valmistetaan suspensio huokosia muodostavasta materiaalista ja terpolymeerin liuoksesta päällystysnesteen valmistamiseksi, levitetään päällystys-10 neste suspension muodossa lääketablettiytimelle ja kuivataan päällystysneste tabletilla, jolloin saadaan polymeerillä pällystetty tabletti, jossa on vesiliukoista huokosia muodostavaa materiaalia satunnaisesti jakautuneena päällystykseen, tunnettu siitä, että huokosia 15 muodostavaan materiaaliin sisältyy terapeuttisesti tehokas määrä aktiivista lääkeainetta ja terpolymeeri koostuu vinyylikloridista, vinyyliasetaatista ja vinyylialkoholis-ta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että huokosia muodostavassa materiaalissa oleva lääkeaine on eri kuin lääkeytimessä oleva : : lääkeaine. : :

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että huokosia muodostavassa mate- 2. riaalissa oleva lääkeaine on sama kuin lääkeytimessä oleva - - lääkeaine.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene- : : · ' ‘ telmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostava materiaali myös sisältää ainetta, joka liukenee veteen ja 30 ruuansulatusnesteisiin ja on terapeuttisesti oleellisesti inaktiivinen käytettynä määränä, kyseisen määrän ollessa - · riittävä aikaansaamaan ennalta valittu vapautumisprofiili.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, :.** tunnettu siitä, että ytimessä oleva lääkeaine on 35 kaliumkloridi, ja että huokosia muodostavassa materiaalis- 87042 sa oleva lääkeaine on nopeasti vapautuva diureetti.

6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on fenyylipropano-li-amiini, penisilliini, kefalosporiini, bentsodiatse-5 piini, kalsiumantagonisti tai lyhytvaikutteinen unilääke. 13 87042