FI84350C - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84350C FI84350C FI863019A FI863019A FI84350C FI 84350 C FI84350 C FI 84350C FI 863019 A FI863019 A FI 863019A FI 863019 A FI863019 A FI 863019A FI 84350 C FI84350 C FI 84350C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- sup
- methyl
- compound
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
1 84350
Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av heterocykliskä föreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä 0 RV / r3 1 X X ,n l jossa R1 on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai Ci-6 alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C2-6 alkenyyli- tai fenyy1i-Ci-3 alkyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 alkyyliryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyliryhmä toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä; tai sen suolaa tai suojattua johdosta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja ’neuronaalisissä’ 5-hydroksitryptamiini (5HT) reseptoreissa, joilla antagonisteilla on käyttöä 2 84350 migreenikivun ja sellaisten psykoottisten tautien, kuten skitsofrenian hoidossa. Yhdisteiden on myös mainittu mahdollisesti olevan hyädyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin tuskaisuus, 1ikkalihavuus ja mania.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan siten esiin yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai suojatun johdoksen valmistusmenetelmä, jossa syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 4 3
O R V /R
Ol ΓΪ (jossa (R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suola tai suojattu johdos.
Kun edellä olevassa menetelmässä käytetään yleiskaavan (II) mukaista suojattua johdosta, se voi olla esimerkiksi yhdiste, jossa karbonyyliryhmä on suojattu. Karbonyylin suojaryhmä voi olla tavanomainen karbonyylin suojaryhmä, esimerkiksi ryhmä, jota on kuvattu teoksissa 'Protective Groups in Organic Chemistry' toim. J.F.W.McOmie (Plenum Press 1973) tai 'Protective Croups in Organic Synthesis', Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Se voi 3 84350 siten esimerkiksi olla ketaali, kuten dialkyyli- tai syklinen ketaali, joka on muodostettu kyseeseen tulevan alkyyliortoformaatm tai tiolin kanssa, tioketaali, bisulfiittiadditiokompleksi tai enolieetteri.
Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa happokatalyytin läsnäollessa. Kun käytetään vesipitoista mediumia, tämä voi olla vesipitoinen orgaaninen liuotin, kuten vesipitoinen alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoinen eetteri (esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani) tai tällaisten liuottimien seos. Happokatalyytti voi olla esimerkiksi epäornaaninen happo, kuten väkevä suolahappo tai rikkihappo (eräissä tapauksissa happokatalyytti voi toimia myös reaktioliuottimena) . Vedettömässä reaktio-mediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esimerkiksi edellä kuvattuja), karboksyyli-happoa (esimerkiksi etikkahappo) tai esteriä (esimerkiksi etyyliasetaatti), happokatalyytti on yleensä Lewis'in happo, kuten booritrifluoridi, sinkkikloridi tai magnesium-kloridi.
Menetelmä voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa polyfos-faat ti esterin läsnäollessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa oraaanista liuotinta, parhaiten ha 1ogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, dikloori-metaania, dikloorietaania, diklooridifluorimetaania tai niiden seoksia. Polyfosfaattieeteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyyli-eetteristä ja kloroformista menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa 'Reagents for Organic Synthesis' (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Syklisointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 20 - 200°, parhaiten 50 - 125°. \ 4 84350 Tämän menetelmän eräässä suoritusmuodossa voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa suoraan saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste //\ ί ii *w Λ uh) Y Wnh2 (jossa tarkoittaa samaa kuin edellä) tai sen suola reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen 0 R** R3 I! \ / Λ Ai—i
• · N N
ί i V UV)
/ V
2 3 a (jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa käyttämällä esimerkiksi edellä kuvattuja sopivia olosuhteita.
Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan eristää välituotteina yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä, jossa kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli) ja lämpötilassa esimerkiksi 20 -100°C.
Yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esimerkiksi toinen tai molemmat karbonyyliryhmät suojattuja, esimerkiksi, kuten edellä on kuvattu kaavan (II) suojattujen johdosten yhteydessä. Huomattakoon, 5 84350 että kun käytetään kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa on suojattu karbonyyliryhmä, joka reagoi hydratsiinin kanssa, so. imidatsolyylimetyylifunktiosta kauimpana sijaitseva ryhmä) voi olla tarpeen poistaa suojaryhmä, jotta reaktio tapahtuisi kaavan (il 11) l itiukaieen yhdisteen kanssa. Suojauksenpoisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kuten jäljempänä on kuvattu. Suojauksenpoisto voidaan haluttaessa suorittaa in situ.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen imidatsoli "W* •Ό f (V) A? 2 3 Δ (jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suola reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen 0 I!
A/CH*Y
i ! o V (VI) (jossa Y on poistuva atomi tai poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeni atomi tai ryhmä jossa on assosioitunut anioni, kuten halogenidi-ioni, esimerkiksi I”) tai sen suojatun johdoksen kanssa, esimerkiksi vastaavan yhdisteen kanssa, jossa 3-aseman karbonyyliryhmä on suojattu, kuten edellä on kuvattu kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden suhteen (esimerkiksi enolieetteri, kuten metyylienoli-eetteri).
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, amidissa, esimerkiksi dimetyyli- 6 84350 formamidissa, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, ja eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa, ja lämpötilassa 20 - 150°C.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmä Kl(CH ) Γ ‘, voidaan valmistaa Mannich'in reaktiolla käyttämällä sykloheksaani-1,3-dionijohdosta, jossa toinen karbonyy1iryhmistä on suojattu (esimerkiksi metyyli-enolieetterinä) , minkä jälkeen metyloidaan. Suojattu diom voidaan saattaa reagoimaan formaldehydin ja dime-tyyliamiinin kanssa. Vieläkin tarkoituksenmukaisempaa on, että sykloheksaani-1,3-dioni saatetaan enolaattimuodossa reagoimaan Eschenmoser'in suolan (CH2=N+(CHj)kanssa, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan metylointiaineen, kuten metyylijodidin kanssa.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Y on halogeeniatomi, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sykloheksaani- 1,3-dioni reagoimaan formaldehydin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Y on hydroksiryhmä, ja tämä saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, kuten fosforitribromidin kanssa.
Tarvittaessa ja/tai haluttaessa poistaa yhdisteestä suojaus missä tahansa reaktiosarjän vaiheessa, tämä voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa 'Protective Groups in Organic Chemistry', toim. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) tai 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theodora W Greene (John Wiley & Sons 1981). Siten ketaali-ryhmä, kuten alkyleeniketaaliryhmä, voidaan poistaa käsittelemällä mineraalihapolla, kuten suolahapolla. Tioketaaliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä elohopea ( I I ) suolalla , esimerkiksi elohopea(I I)kloridilla, sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa. Enolieettefi voidaan hydrolysoida vesipitoisen hapon, esimerkiksi 7 84350 laimean rikkihapon tai laimean suolahapon läsnäollessa.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloiksi. Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs voidaan käsitellä sopivalla hapolla, parhaiten ekvivalenttimäärällä, sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli).
Parnaina pidettyjä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi tai alkyyli-, ^ sykloalkyyli-, ^ alkenyyli-, fenyyli- tai fenyyli-(C. , )-alkyy1iryhmä, ja R^, Fp ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit, esimerkiksi hydraatit.
Parhaana pidettyjä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat: 1.2.3.9- tetrahydro-3/(2-metyyli-lH-imidat8ol-l-yyli)metyyli/-9-(2-propenyyli)-4H-karbatsol-4-oni; 9-syk lopenty y li-1,2,3,9-tet rahy dro-3-/( 2-mety y 1 i—1 imidatsol-l-yyli )metyyli/-4H>-karbatsol-4-oni j ja 1.2.3.9- tetrahydro-9-(l-metyylietyyli)-3-/( 2-metyyli-lHU imidatsol-l-yy 1 i )metyyli/-4H_-karbatsol-4-oni ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Erityisen hyvänä pidetty yhdiste on 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4t[-karbatsol-4-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit). Tämän yhdisteen suositeltu muoto on hydroklorididihydraatti.
5euraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat °C. v S 84350
Kromatografia suoritettiin joko tavalliseen tapaan käyttämällä silikageeliä (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734 tai 7747) tai flash-kramatograafisesti (W.C. Still, M. Kahn ja A. Mitra, J. Orq. Chem. 1978, 4_3, 2933) (Merck 9383) ja ohutlevykromatograafisesti (TLC) silikalla (Macherly-Nagel, Polygram) ellei toisin ole mainittu. Kromatografiässä ja TLCjssä käytetyt eluentit on määritelty seuraavilla lyhennyksillä: A) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 89:10:1 B) Diklooriemtaani-etanoli-0.88 ammoniakki 95:5:1 C) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 200:ln:l D) Etyy11a setaa111-metanoii 19:1 Välituotteiden puhtaus tarkistettiin TLC-kromatografialla käyttämällä detektoinnissa UV-valoa ja sprayreagensseja, kuten kaliumpermanganaattia (KMnO^) tai jodiplatinahapon (IPA) liuosta.
Protoni (½) ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) saatiin joko taajuudella 90 mHz käyttämällä Varian EM 390 laitetta tai taajuudella 250 MHz käyttämällä Bruker AM tai WM 250 laitetta, s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, m = multipletti, q = kvartetti ja br = leveä.
Välituote 1 6-/(dimetyyliamino)metyyli/-3-metok8i-2-sykloheksen- 1-oni-maleaatti n-butyylilitiumia (1,55M heksaaniasa, 32,3 ml) lisättiin kuivan di-isopropyyliamiinin (7,0 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml) -70°:ssa typen alla ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. 10 minuutin aikana lisättiin tip.ottain 3-metoksi-2-sykloheksen-'l-onin 9 84350 (5,0 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin 40 minuuttia -70 - -60°:ssa.
Seos siirrettiin kaksipäisen neulan avulla toiseen pulloon, joka sisälsi N,N-dimetyylimetyleeniammoniumjodidin (Eschenmoser'in suola) (13,9 g) sekoitettua suspensiota kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) -60°:ssa, ja seoksen annettiin lämmetä 0°:een samalla sekoittaen 4 tunnin aikana ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa.
Seos kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (200 ml), tehtiin edelleen emäksiseksi 2N natriumhydroksidi 11a (100 ml), kyllästettiin natrium-kloridilla ja uutettiin eetterillä (4 x 200 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (7,65 g). Puhdistamalla lyhyen tien kromatografiän (A) avulla saatiin vapaa emäs öljynä (3,94 g). Osa öljystä (187 mg) liuotettiin metanoliin (1 ml), lisättiin maleiinihappoa (124 mg) metanolissa (1 ml) ja liuos laimennettiin kuivalla eetterillä (70 ml), jolloin saatiin sakkaa. Tämä erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin (tyhjössä huoneen lämpötilassa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (283 mg), sp. 132-134°.
Välituote 2 3-metoksi-6-/(2-metyyli-lH-imidat8ol-l-yyli)metyyli/-2-8vklo- heksen-l-oni-maleaatti
Jodimetaania (1,27 ml) lisättiin emäksenä olevan välituotteen 1 (3,7 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (80 ml) huoneen lämpötilassa typen alla ja sekoittamista jatkettiin huonen lämpötilassa 25 minuuttia. Lisättiin 2-metyyli-imidatsolia (8,4 g) ja seosta kuumennettiin 4 tuntia 80°:ssa. Seos kaadettiin suolaliuokseen (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella JO 84350 (3 x 230 ml) ja yhdistetyt vesikerrokset uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSQ^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta (10,5 g). Puhdistamalla flash-kromatografiän avulla (A) saatiin tuote öljynä, joka kiteytyi hitaasti (3,60 g). Näyte (165 mg) liuotettiin metanoliin (0,5 ml) ja lisättiin maleiinihappoa (91 mg). Lisäämällä kuivaa eetteriä (25 ml) saatiin sakkaa, joka suodatettiin erilleen, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin (tyhjössä huoneen lämpötilassa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (192 mg), sp. 134,5-135,5°.
Esimerkki 1 1.2.3.9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol- 1- yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni (i) 6-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-3-(2-metyyli- 2- fenyylihydratsino)-2-sykloheksen-l-oni-dihydrokloridi
Emäksenä oleva välituote 2 (1,1 g) liuotettiin veteen (30 ml), lisättiin 2N suolahappoa (5 ml) ja seosta^ sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 3,5 tuntia. Lisättiin 1-metyy1i-1-fenyy1ihydratsiinia (0,59 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (0,97 g). Puhdistamalla flash-kromatograafisesti (A) saatiin tuote öljynä (272 mg). Edellä saadut vesiker-: rokset tehtiin happameksi 2N suolahapolla (10 ml), lisättiin 1-metyyli-l-fenyylihydratsiinia (1,2 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia (pH noin 3).
Lisättiin uudelleen 1-metyyli-l-fenyylihydratsiinia* 84350 (1,2 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön yli (noin 6).
Seos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (8 %, 50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml); orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (2,4 g). Puhdistamalla flash-kromatograafisesti (A) saatiin toinen erä tuotetta öljynä (0,7 g), öljy liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin ja tehtiin happameksi eetteripitoisella kloorivedyllä, jolloin saatiin sakkaa. Sakka erotettiin suodatamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin (tyhjössä 60°:ssa), jolloin otsikkoyhdiste saatiin kiinteänä aineena (0,42 g), sp. 147-150°.
(ii) 1,2 t3v9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol- l-yyli)metyyli/-4H-karbatBol-4-oni
Vaiheen (i) tuotetta emäksenä (180 mg) kuumennettiin 85°:ssa kuivan sinkkikloridin (1,8 g) kanssa jääetikassa (5 ml) 5 tuntia 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin 2N vesipitoiseen natriumhydroksidiin (60 ml) ja veteen (40 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml).
Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (141 mg). Puhdistamalla flash-kromatograafisesti (B) saatiin tuote kiinteänä aineena (86 mg), sp. 216—218°. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdistetHä (59 mg) , sp. 227,5-228,5°.
Analyysi, saatu: C,72,45 ; H,6,6; N,.14,1 C18H19N30,0,31H2°:116 laskettu{ c»72,3; H,6,4; N,14,05* NMR:n ja TLC:n perusteella tuote oli identtinen brittiläisen patenttihakemuksen 2153821A esimerkin 1(a) tuotteen kanssa (vapaana emäksenä).
x i2 84350
Esimerkki 2 (i) 6-/2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-3-/2-tenyyli-2-(2-propenyyli)hvdratsino/-2-sykloheksen-l-oni Välituotteen 2 (vapaana emäksenä) (500 mg) liuosta vedessä (15 ml) ja 2N suolahapossa (2,5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Lisättiin 1-fenyyli-l-(2-propenyy-li) hydratsiinia (505 mg) ja sekoittamista jatkettiin k päivää. Liuos kaadettiin 8-prosenttiseen natriumbikarbo-naattiliuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3x40 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi (noin 1,0 g). Lyhyen tien py1väskromatogramia (C) antoi otsik-koyhdisteen vaahtona (235 mg) TLC (C), Rf 0,30.
(ii ) 1.2.3.9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli) metyyli/-9-(2-propenyyli)-4H-karbatsol-4-oni
Vaiheen (i) tuotteen (100 mg) ja sinkkikloridin (491 mg) seosta jääetikassa (2 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos kaadettiin 2N natriumkarbonaattiliuokaeen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3x15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (95 mg). Pyiväskromatografia (D) antoi otsikkoyhdisteen kiinteänä aineena (54 mg), sp. 132°.
NMR:n ja TLC:n perusteella tämä oli identtinen UK-patenttihakemuksen 2153821A esimerkin 6 tuotteen kanssa (vapaana emäksenä).
Esimerkki 3 (i) 3-/2-(l-metyylietyyli)-2-fenyylihydratsino/-6-/(2-metyyli~lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-2-syklohek8en-l-oni
Vapaana emäksenä olevan välituotteen 2 (500 mg) liuospa I? 84350 vedessä (15 ml) ja 2N suolahapossa (2,5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. 1-(1-metyylietyyli)-l-fenyylihydratsiinia (511 mg) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 4 päivää. Liuos kaadettiin B-prosenttiseen natriumbikarbonaattiliuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (3x40 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi (noin 600 mg). Lyhyen tien pylväskromatografiällä (C) saatiin otsikkoyhdiste vaahtona (200 mg). TLC (C),
Rf 0,30.
(ii) 1.2.3,9-tetrahydro-9-(1-metyylietvyli)-3-/(2-metyyii-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni
Vaiheen (i) tuotteen (100 mg) ja sinkkikloridin (491 mg) seosta jääetikassa (2 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos kaadettiin 2N natriumk.arbonaattiliuokseen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3x50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (95 mg). Py1väakromatografia (D) antoi otsikkoyhdisteen vaahtona (53 mg). TLC S1O2 (kyllästetty trietyyli-amiinilla, eluentti D), Rf 0,21. NMR:n ja TLC:n perusteella tämä tuote oli identtinen UK-patentti-hakemuksen 2153821A esimerkin 9 tuotteen kanssa (vapaana emäksenä).
V
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä O R4 . R3 X X-f ^ jpj Y N^N l jossa R1 on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, C3-7 sykioalkyy 1i-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 a 1 kyy1iryhmä, R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyli-, C3-7 sykioalkyy1i-, C2-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 alkyyliryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai Ci-e alkyyliryhmä toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä; tai sen suolaa tai suojattua johdosta, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheen, jossa syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 4 3 O R\_/R ÖL.-.JU T i, 1 R H jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen suola tai suojattu johdos. 15 84350
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[ ( 2-metyy 1 i -lH_-imidatsol -1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteen hydroklorididihydraatti. 16 84350
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8518741 | 1985-07-24 | ||
| GB858518741A GB8518741D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863019A0 FI863019A0 (fi) | 1986-07-23 |
| FI863019L FI863019L (fi) | 1987-01-25 |
| FI84350B FI84350B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84350C true FI84350C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=10582813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863019A FI84350C (fi) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4739072A (fi) |
| EP (1) | EP0219929B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07612B2 (fi) |
| KR (1) | KR920001670B1 (fi) |
| AT (1) | ATE73451T1 (fi) |
| CA (1) | CA1281722C (fi) |
| DE (1) | DE3684225D1 (fi) |
| ES (1) | ES2000935A6 (fi) |
| FI (1) | FI84350C (fi) |
| GB (1) | GB8518741D0 (fi) |
| GR (1) | GR861926B (fi) |
| PT (1) | PT83043B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| US5360800A (en) * | 1987-09-03 | 1994-11-01 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives |
| JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| US5008272A (en) * | 1988-08-15 | 1991-04-16 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| DE69004924T2 (de) | 1989-04-21 | 1994-05-19 | Sandoz Ag | Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten. |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| ES2043535B1 (es) * | 1992-03-13 | 1994-08-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
| HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1996-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
| ES2204358T1 (es) * | 2000-10-30 | 2004-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal y de disolvente de hidrocloruro de ondasetron y procedimientos para su preparacion. |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
| MXPA04010846A (es) * | 2002-04-29 | 2005-01-25 | Biogal Gyogyszergyar | Proceso para preparar 1, 2, 3, 9-tetrahidro -9- metil-3 -[(2-metil -1h-imidazol -1-il) metil]- 4h- carbazol -4- ona. |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| US20090170872A1 (en) * | 2005-07-05 | 2009-07-02 | Orchid Research Laboratories Limited | Compounds and Their Pharmaceutical Use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592824A (en) * | 1970-03-12 | 1971-07-13 | Miles Lab | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| US3892766A (en) * | 1974-06-03 | 1975-07-01 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole |
| GR73560B (fi) * | 1979-02-24 | 1984-03-15 | Pfizer | |
| EP0073849A1 (en) * | 1981-09-03 | 1983-03-16 | Schering Corporation | Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19375046I2 (de) * | 1984-01-25 | 2002-10-10 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3,9-Tetrahydro-3-Ä(1H-imidazol-1-yl)methylÜ-4H-carbazol-4-one Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1985
- 1985-07-24 GB GB858518741A patent/GB8518741D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-23 DE DE8686305673T patent/DE3684225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 EP EP86305673A patent/EP0219929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 CA CA000514470A patent/CA1281722C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 FI FI863019A patent/FI84350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 US US06/888,254 patent/US4739072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 AT AT86305673T patent/ATE73451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 GR GR861926A patent/GR861926B/el unknown
- 1986-07-23 PT PT83043A patent/PT83043B/pt unknown
- 1986-07-24 ES ES8600565A patent/ES2000935A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 JP JP61174683A patent/JPH07612B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 KR KR1019860006010A patent/KR920001670B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2000935A6 (es) | 1988-04-01 |
| FI863019L (fi) | 1987-01-25 |
| CA1281722C (en) | 1991-03-19 |
| FI863019A0 (fi) | 1986-07-23 |
| ATE73451T1 (de) | 1992-03-15 |
| US4739072A (en) | 1988-04-19 |
| FI84350B (fi) | 1991-08-15 |
| EP0219929A1 (en) | 1987-04-29 |
| JPS6277380A (ja) | 1987-04-09 |
| KR920001670B1 (ko) | 1992-02-22 |
| DE3684225D1 (de) | 1992-04-16 |
| KR870001198A (ko) | 1987-03-12 |
| PT83043A (en) | 1986-08-01 |
| PT83043B (pt) | 1989-02-28 |
| EP0219929B1 (en) | 1992-03-11 |
| JPH07612B2 (ja) | 1995-01-11 |
| GB8518741D0 (en) | 1985-08-29 |
| GR861926B (en) | 1986-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84350C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. | |
| US6479530B2 (en) | Imidazole derivatives having affinity for α2 receptors | |
| US5567726A (en) | Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives | |
| FI92062C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja | |
| FI84351C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. | |
| US4814344A (en) | Indole derivatives | |
| SK278998B6 (sk) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i | |
| NZ240383A (en) | Benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives and anti-hypertensive medicaments | |
| US5049576A (en) | Carboxamide derivatives | |
| HU217907B (hu) | Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| IE60013B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| NO164168B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,7,4-triazolforbindelser. | |
| US5981529A (en) | Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists | |
| US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
| FI83218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(pyridyl och imidazolyl)-indoler. | |
| DE3321012A1 (de) | Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| Klutchko et al. | 4, 5, 6, 7‐Tetrahydro‐1H‐imidazo [4, 5‐c] pyridine‐6‐carboxylic acids (spinacines) | |
| NO323117B1 (no) | Nye imidazolderivater | |
| US5902819A (en) | Triazole derivatives | |
| US5889008A (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazadine derivatives | |
| US5624948A (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds | |
| EP1044192B1 (en) | Process for preparing triazole compounds | |
| HU221463B (en) | Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method | |
| CZ281753B6 (cs) | Způsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2 methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl/-4H-karbazol-4 onu | |
| CZ281680B6 (cs) | Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |