FI83839B - Foerfarande foer framstaellning av en dihydropyridin-a snabbt frigoerande fast dispersion. - Google Patents

Description

1 83839

Menetelmä valmistaa dihydropyridiini-A:ta nopeasti vapauttavaa kiinteää dispersioseosta - Förfarande för framställning av en dihydropyridin-A snabbt frigörande fast dispersion

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa dihyd-ropyridiini-A:ta nopeasti vapauttavaa kiinteää dispersioseosta, joka sisältää dihydropyridiini-A:ta ja hydroksipropyy1ime-tyyliselluloosaa.

Dihydropyridiini-A-yhdisteel1 e [isopropyyli 6-syano-5-metoksi-karbonyy1i-2-metyy1i-4-(3-ni trofenyy1i)-1,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaatti ] , jolla on seuraava kemiallinen kaava: H3C°2Cn 3

XI

H 3 on vasodilatoivia aktiivisuuksia, kuten koronaarinen vasodila-toiva aktiivisuus, hypotensiivinen aktiivisuus ja vastaavia.

Se on siten hyödyllinen hoidettaessa vaskulaarisia sydäntaute-*: ja, kuten sydämen toimintavajavuutta, angina pectorista, sydänlihaksen infarktia ja vastaavia tai hypertensiota.

Oraalisesti annettuna dihydropyridiini-A-yhdisteen absorp-tionopeus vereen annokseensa nähden on riittämätöntä, koska se on niukkaliukoinen veteen (käytännöllisesti katsoen liukenematon). Dihydropyridiini-A-yhdisteen haittana on siten sen heikko käytettävyys.

—: Esillä olevan keksinnön mukaan saatu kiinteä dispersioseos voidaan valmistaa saattamalla dihydropyridiini-A-yhdiste reagoimaan hydroksipropyy 1 imetyy 1 isel 1 uioosan kanssa, esimerkiksi liuottamalla dihydropyridiini-A-yhdiste sopivaan or-"11 gaaniseen liuottimeen, lisäämällä saatuun liuokseen vesi-"-··* liukoista polymeeriä eli hydroksipropyylimetyylisel 1 uioosaa 2 83839 niin, että saadaan homogeeninen suspensio ja sen jälkeen haihduttamalla orgaaninen liuotin tavanomaiseen tapaan.

Tässä menetelmässä käytetyt orgaaniset liuottimet eivät ole rajoitettuja. Voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, johon dihydropyridiini-A-yhdiste voidaan liuottaa. Sopivia esimerkkejä tästä liuottimesta ovat kloroformi, metyleenikloridi, asetoni, etyyliasetaatti, alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.) ja vastaavat.

Hydroksipropyy1imetyyliselluloosa on eräs vesiliukoisista polymeereistä. Sitä käytetään dihydropyridiini-A-yhdisteen dispergoimiseen niin, että muodostuu kiinteä dispersioseos.

Käytetty hydroksipropyy1imetyyliselluloosamäärä ei ole rajoitettu. Voidaan käyttää mitä tahansa määrää, jolla dihydropyri-diini-A-yhdiste voidaan dispergoida. Parhaiten sitä käytetään 3-7 kertaa niin paljon kuin dihydropyridiini-A-yhdistettä painosta laskettuna.

Edellä mainitulla menetelmällä valmistettua kiinteää disper-sioseosta voidaan käyttää sellaisenaan nopeasti vapautuvana kiinteänä preparaattina ja se voidaan muuntaa erilaisiksi annostusmuodoiksi, kuten jauheiksi, pieniksi rakeiksi, rakeiksi, tableteiksi tai vastaaviksi, tavanomaisilla menetelmillä. Haluttaessa kiinteään dispersioseokseen voidaan laittaa väri-: ; aineita, makeuttimia, aromiaineita, laimentimia (esimerkiksi sakkaroosi, laktoosi, tärkkelys, kiteinen selluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyy 1 isel 1 uioosa , synteettinen alu-: miinisi1ikaatti jne.), voiteluainetta (esimerkiksi magnesium- stearaattia jne.) tai vastaavaa.

Esillä olevan keksinnön mukaan saadulla kiinteällä dispersioseoksel1 a ja erilaisilla preparaateilla, jotka val--mistetaan muuntamalla haluttaessa tämä kiinteä dispersio-. seos edellä mainituiksi erilaisiksi annostusmuodoiksi, on huomattavasti parempi liukoisuus ja absorboituvuus vereen kuin dihydropyridiini-A-yhdisteellä sellaisenaan.

Stabiilisuuden parantamiseksi, kauneuden lisäämiseksi, 3 83839 pinnan si 1oittamiseksi, antamisen helpottamiseksi ja vastaavista syistä voidaan haluttaessa edellä valmistettu kiinteä dispersioseos käyttää esimerkiksi kaivopääl1ysteisenä tablettina .

Tämä kaivopääl1ysteinen tabletti voidaan valmistaa päällystämällä edellä mainittu tabletti tavanomaisella menetelmällä, jolloin pää 11yskerros voi sisältää hydroksipropyy1imetyy1i-sei 1 uioosaa.

Esillä olevan keksinnön mukaan saadun nopeasti vapautuvan kiinteän preparaatin hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu koetuloksia.

Liukenemiskoe [Test i näyte] (1) Seuraavassa esimerkissä 2 annetut pienet rakeet (2) Seuraavassa esimerkissä .3 annettu tabletti (3) Seuraavassa esimerkissä 4 annettu kaivopääl1ysteinen tabletti.

[Testimenetelmä]

Testit suoritettiin japanilaisen farmakopean (10. painos) 1iukenemistestin menetelmällä 2 (melamenetelmä) käyttämällä testi 1 iuoksena vettä. Liukenemisnopeus mitattiin 15 minuutin .·_·_ kuluttua kunkin 1 iukenemiskokeen aloittamisesta.

[Koetulokset]

Testinäyte_____________Liukenemisnopeus (%) (1) 100 (2) 100 (3) 100 ____: Liukenemiskokeen tulokset osoittivat, että jokaisella kiinteällä preparaatilla, joka muodostui dihydropyridiini-A-yhdis-' teen kiinteästä dispersioseoksesta, oli erittäin hyvä liu-kenemisnopeus.

4 83839 PIasmakonsent raatio-testi [Testinäyte] (1) Seuraavassa esimerkissä 3 esitetty tabletti (tämä tabletti sisältää 2 mg dihydropyridiini-A-yhdistettä yhdessä tabletissa) (2) Vertai 1utab1 etti:

Tabletit, joista jokaisella oli jäljempänä annettu koostumus, valmistettiin tavanomaisella menetelmällä (märkärakeistusmenetelmä). Näitä käytettiin tässä kokeessa vertailutabletteina.

Seos

Dihydropyridiini-A-yhdiste (mikrojauhe) 10 mg

Laktoosi 88,5 mg Vähän substituoitu hydroksipropyy1isel1 uioosa 30 mg

Natriumlauryylisulfaatti 3 mg

Hydroksipropyy1imetyylisel1 uioosa 3 mg

Magnesiumstearaatti 0,5 mg [Test imenet e 1 mä]

Dihydropyridiini-A-yhdisteen 10 mg suuruista määrää vastaava määrä tabletteja [so. 5 tablettia testinäytettä (1) ja 1 tabletti testinäytettä (2)] annettiin oraalisesti kuudelle beagle-koiral1 e (8-12 kg), joita oli pidetty ruoatta yön yli, crossover-kokeessa. Dihydropyridiini-A-yhdisteen plasmakonsen-traatio määritettiin kaasukromatograafisesti (ECD) 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia antamisen jälkeen.

[Testitulokset]

Seuraavassa taulukossa on annettu plasmakonsentraatio kullakin hetkellä, suurin plasmakonsentraatio (C max) ja plasmakonsent-raatio-aikakäyrän alainen pinta-ala (AUC) kullekin testinäyt-teelle (1) ja testinäytteel1 e (2).

Jokainen arvo on kuuden beagle-koiran keskimääräinen arvo ± standardivirhe.

5 83839

Testi-____Plasmakonsentraatio (ng/ml )____ näyte _0,5 h_ 1 h__2 h _4 h_6 h 8 h________ (1) 133,6 95,1 45,8 19,6 12,7 9,6 ________i._2.0jj4__±10,4 t 5,0 ±2.7 ±1,8_t 1.5_______ (2) 34,1 59,8 41,0 17,6 10,8 7,3 ___________________± 6.4_______± 7,2______t 6,5___t 2,1_____± 1,3 t 0.9........

Plasmakon-

Testi sent, raatio (ng/ml }________ C max A U C

näyte___________10 h_________12 h______24 h______(ng/ml )____(nq Ji/ml.).____________ (1) 7,7 6,9 1,2 133,6 361,1 ....... t 1,1__t 1,1 t 0.6 i 20,4 ± 47,4_____________ (2) 5,9 4,3 0,3 59,8 238,9 _i 0,8 ±0,6____± 0,3 ± 7,2__i 27,2________

Taulukon suurimmasta plasmakonsentraatiosta ja p1asmakonsen-traatio-aikakayrän alaisesta pinta-alasta on selvää, että testinäyte (1) oli merkittävästi parempi kuin testinäyte (2).

Dispergoima11 a dihydropyridiini-A-yhdiste hydroksipropyy1i-metyy1isel1 uioosan kanssa niin, että muodostuu kiinteä disper-sioseos, osoittautui, että dihydropyridiini-A-yhdisteen absor-boituvuus vereen tuli paljon paremmaksi ja että sen biokäytet-tävyys kasvoi erittäin paljon.

Esillä olevaa keksintöä on selitetty seuraavissa esimerkeissä. Esimerkki 1

Dihydropyridiini-A-yhdiste (100 g) liuotettiin vedettömään etanoliin (5 1) ja sen jälkeen valmistettiin suspensio lisäämällä tähän hydroksipropyy1imetyy1isel1 uioosaa (500 g). Tämän jälkeen orgaaninen liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä dispersioseos.

Esimerkki 2

Dihydropyridiini-A-yhdisteen (100 g) ja hydroksipropyy1ime-tyyliselluloosan (500 g) suspensioon vedettömässä etanolissa 6 83839 (5 1) lisättiin sakkaroosia (9,4 kg) ja saatua seosta sekoitettiin. Sen jälkeen orgaaninen liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä dispersioseos.

Tämä kiinteä dispersioseos muunnettiin pieniksi rakeiksi tavalliseen tapaan.

Esimerkki__3

Dihydropyridiini-A-yhdisteen (100 g) ja hydroksipropyy1imetyy-1isel 1 uioosan (500 g) suspensioon vedettömässä etanolissa (5 1) lisättiin laktoosia (6,87 kg) ja vähän susbstituoitua hydroksipropyy1isel1 uioosaa (1,5 kg). Saatua seosta sekoitettiin ja sen jälkeen orgaaninen liuotin haihdutettiin alipaineessa niin, että saatiin kiinteä dispersioseos.

Saatu kiinteä dispersioseos muunnettiin tavanomaisella menetelmällä rakeiksi, minkä jälkeen rakeet muunnettiin mag-nesiumstearaatin (30 g) avulla tavalliseen tapaan tableteiksi, joiden jokaisen paino oli 180 mg.

Esimerkki 4

Jokainen esimerkissä 3 annettu tabletti ka 1vopää11ystettiin tavanomaisella menetelmällä pääl1ystyskerroksel1 a, joka muodostui hydroksipropyy1imetyylisel1 uioosasta (5,1 mg), titaanidioksidista (1,6 mg), pol yety 1 eenigl yko 1 1 - 6000 : s ta - - (0,8 mg), talkista (0,4 mg) ja rautaoksidi-keltäisestä (0,1 mg). Näin saatiin kaivopääl1ystetty tabletti, joka sisäl-si dihydropyridiini-A-yhdistettä.

* · · • » * · · * ·

Claims (3)

7 83839

1. Menetelmä valmistaa dihydropyriini-A:ta nopeasti vapauttavaa kiinteää dispersioseosta,' joka sisältää dihydropyridiini-A:ta ja hydroksipropyy1imetyyliselluloosaa, tunnettu siitä, että dihydropyridiini-A-yhdistettä liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, lisätään hydroksipropyy1imetyylisel-luloosaa ja tarvittaessa farmaseuttisesti hyväksyttävää lisäainetta, kuten väriainetta, makeutusainetta, aromiainetta, laimenninta ja voiteluainetta, saatuun orgaaniseen liuokseen homogeenisen suspension valmistamiseksi, jonka jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan suspensiosta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on etanoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dihydropyridiini-A-yhdisteen ja hydrok-sipropyylimetyylisel1 uioosan painosuhde on 1:3-1:7. 8 83839