FI83075C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, optiskt rent monohydrat av (s)-(-)-1-propyl-2',6' -pipekoloxylididhydroklorid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, optiskt rent monohydrat av (s)-(-)-1-propyl-2',6' -pipekoloxylididhydroklorid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83075C FI83075C FI870003A FI870003A FI83075C FI 83075 C FI83075 C FI 83075C FI 870003 A FI870003 A FI 870003A FI 870003 A FI870003 A FI 870003A FI 83075 C FI83075 C FI 83075C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propyl
- water
- acetone
- volume
- added
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 11
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100506443 Danio rerio helt gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100506445 Mus musculus Helt gene Proteins 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
5 ! 83075
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, optisesti puhtaan (S)-(-)-l-propyyli-2', 6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uuden, farmaseuttisesti aktiivisen, optisesti puhtaan (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi.
10 Uusi paikallinen puudutusaine nimeltään (S)-(-)-l-propyyli-2',6 *-pipekoloksylididihydrokloridi on kuvattu patenttihakemuksessa WO-85/00599. Tällä uudella yhdisteellä on yllättävän pitkäaikainen aktiivisuus rasemaattiin ja sen vastaavaan (R)-(+)-enantiomeeriin verrattuna. Patenttihakemuksessa 15 W0-85/00599 kuvatulla valmistusmenetelmällä saadaan kuiten kin tuote, joka sisältää noin 10 % (R)-(+)-enantiomeeria. Tästä johtuen tuote sisältää fysikaalis-kemiallisesti katsottuna vain noin 80 % (S)-(-)-enantiomeeria, ja loput noin 20 % on raseemista muotoa. Lisäksi saatu tuote on hygro-20 skooppinen ja täten epästabiili sekä sisältää noin 2 % vettä. Yksi mooli kidevettä merkitsee 5,5 % vesipitoisuutta. Tuote, jossa on vaihteleva vesipitoisuus, on siitä hankala, että sen vesiprosentti joudutaan analysoimaan joka kerta farmaseuttista reseptiä valmistettaessa. Koska (S)-(-)-.. 25 enantiomeeri on tehokkain enantiomeeri, halutaan vähemmän (R)-(+)-enantiomeeria sisältävää tuotetta. Keksinnön tarkoitus on siten valmistaa tuote sellaiseen muotoon, joka on stabiili ja joka ei muutu tavanomaisessa huoneenlämpötilassa ja kosteudessa säilytettäessä sekä joka muodostuu olennai-30 sesti puhtaasta (S)-(-)-enantiomeerista.
Tämä keksintö koskee menetelmää (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi. Mainitun hydraatin valmistus keksinnön mukaisella mene-35 telmällä antaa optisesti erittäin puhtaan (S)—(-)-enantio-meerin, ts. > 99,5 %, jopa valmisteesta, joka on optisesti erittäin epäpuhdas. Lisäksi (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatilla on se hyvä puoli, 2 83075 että se on erittäin stabiili ja tuskin muuttuu kuivuessaan huoneen lämpötilassa eksikkaattorissa, jossa on kalsiumklo-ridia ja 0,5 mmHg painetta.
5 Vasta kun yhdistettä lämmitettiin 16 tuntia 75°C lämpötilassa, muiden olosuhteiden ollessa kuten aikaisemmin, kidevesi poistui. Muita muutoksia yhdisteessä ei havaittu.
(S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydrokloridin 10 monohydraatin rakennekaava on _^CH3 —NH—00 * "O ♦ HC1 · H20 ' ^ch3 / C3H7 ja tämä yhdiste valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, 20 että (S)-(-)-l-propyyli-2*,6'-pipekoloksylididihydrokloridi, joka sisältää (R)-(+)-enantiomeeria, liuotetaan veteen, minkä jälkeen 45°C:n ja kiehumispisteensä väliseen lämpötilaan lämmitettyä asetonia lisätään ja (S)-(-)-l-propyyli-2', 6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatti eriste-25 tään. Kuuman asetonin lisäyksen jälkeen liuos suodatetaan mahdollisimman kuumana ja jätetään kiteytymään. Valmistuksessa lähtöyhdiste liuotetaan vesimäärään, joka vastaa noin 1-3 kertaa lisätyn yhdisteen painoa, ja lisätyn asetonin tilavuusmäärä on 5-15 kertaa veden tilavuusmäärä. Jos lisä-30 tään enemmän vettä, ts. niin paljon, että se vastaa jopa 4 kertaa lisätyn yhdisteen painoa, lisätyn asetonin tilavuus on 15-20 kertaa veden tilavuusmäärä. On erityisesti suositeltavaa, että valmistus tehdään seuraavasti: Lähtöyhdiste lämmitetään vedessä, jonka määrä vastaa lähtöyhdisteen 35 painoa. Kuumaa asetonia lisätään kunnes yhdiste on täysin liuennut. Liuokseen lisätään tämän jälkeen vielä asetonia siinä määrin, että se vastaa kymmenen kertaa lisätyn veden tilavuusmäärää, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja jätetään kiteytymään. Veden ja asetonin suhde on tärkeä. Jos lisä- 3 83075 tään liikaa asetonia, saatu tuote on vähemmän puhdas ja uudelleenkiteytymisiä tarvitaan. Toisaalta saanto vähenee, jos lisätään asetonia vähemmmän kuin 10 kertaa veden tila-vuusmäärä. Lisätty asetoni on kuumaa, mieluiten kiehuvaa 5 (kp. 56eC). 45-56-asteista asetonia voidaan keksinnön mukaan käyttää.
Keksinnön mukaisesti valmistettua uutta yhdistettä voidaan käyttää terapiassa, erityisesti paikallisen puudutuksen 10 saavuttamiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi uusi yhdiste liuotetaan ruiskutettavaksi sopivaan nestemäiseen laimennus-aineeseen. Käytetyt valmisteet ovat 1,25 - 15,0 mg/ml aktii-15 vista yhdistettä sisältäviä vesiliuoksia. Aktiivisen yhdisteen määrä lasketaan hydrokloridin suolana. Verisuonia supistavaa yhdistettä, epinefriiniä, lisätään joissain sovellutuksissa 2,0 - 20,0 pg/ml konsentraatioissa, määrä lasketaan epinefriinin emäksenä. Liuokset tehdään iso-osmootti-20 siksi fysiologisella suolaliuoksella lisäämällä sopiva määrä natriumkloridia. Epinefriiniä sisältävät liuokset sisältävät myös natrium-meta-bisulfiittia, joka suojaa epinefriiniä .. . hapettumiselta. pH liuoksissa, joissa ei ole epinefriiniä, säädetään suunnilleen arvoon 5,5, ja pH liuoksissa, joissa 25 on epinefriiniä, säädetään suunnilleen arvoon 3,6.
Keksintöä valaistaan seuraavalla esimerkillä, joka kuvaa erityisesti suositeltavaa tapaa keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi.
30
Esimerkki (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatin valmistaminen. 82 g (S)-(-)-l-propyyli-pipe-koloksylididihydrokloridia, joka sisältää 10 % (R)-(+)-enan-35 tiomeeria, liuotettiin 85 ml:aan vettä, minkä jälkeen kiehuvaa asetonia lisättiin kunnes lopullinen tilavuus oli 850 ml. Liuos suodatettiin ja jätettiin kiteytymään. Ensimmäinen 4 83075 uudelleenkiteytyminen tuotti 71,7 g. Toinen uudelleenkitey-tyminen saatiin aikaan liuottamalla saatu tuote 72 ml:aan vettä, minkä jälkeen kiehuvaa asetonia lisättiin kunnes lopullinen tilavuus oli 750 ml. Liuos suodatettiin ja jätet-5 tiin kiteytymään. Lopullinen tulos oli 62,3 g (76 %) optisesti puhdasta (ä 99,5 %) tuotetta, joka sisälsi 5,4 - 5,6 % vettä. Tuote oli (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididi-hydrokloridin monohydraatti, sulamisalue oli 266 - 267,5°C.
10 Jatkoyrityksiä puhdistaa yhdistettä
Yritettäessä puhdistaa patenttihakemuksessa WO-85/00599 mainittua yhdistettä suoritettiin useita uudelleenkiteyttämisiä 2-propanolista. Liuottimena käytettiin 2-propanolia, koska 15 sitä käytettiin yllä mainitussa patenttihakemuksessa. Vaikka lisättiin vettä, optisesti puhtaampaa tai veden suhteen pysyvämpää tuotetta ei saatu.
Muut tavalliset liuottimet, kuten metanoli ja etanoli, eivät 20 sovi, koska (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydro-kloridin liuokoisuus metanoliin ja etanoliin on liian suuri. Liuottimiin, kuten etyyliasetaattiin ja dioksaaniin, yhdiste on toisaalta melkein liukenematon.
25. - - - - - 5 83075 Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktivt, op-tiskt rent monohydrat av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxy-lididhydroklorid 5
Uppfinningen hänför sig tili ett förfarande för framställning av ett nytt farmaceutiskt aktivt, optiskt rent monohydrat av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid.
10 Ett nytt lokalanestetika, nämligen (S)-(-)-l-propyl-2',6’- pipekoloxylididhydroklorid, beskrivs i WO-85/00599. Den nya föreningen har en oväntat läng aktivitetstid i jämförel-se med dess racemat och den motsvarande (R)-(+)-enantio-meren. Den framställningsmetod som beskrivs i WO-85/00599 15 ger emellertid en produkt som innehäller omkring 10 % av (R)-(+)-enantiomeren. Detta innebär, att produkten frän fysikaliskt kemisk synpunkt bara innehäller omkring 80 % av (S)-(-)-enantiomeren, medan de äterstäende 20 % utgörs av racematet. Dessutom är den erhällna produkten hygrosko-20 pisk och säledes ej stabil och innehäller omkring 2 % vat- ten. En mol kristallvatten motsvarar en vattenhalt av 5,5 %. En produkt med varierande vatteninnehäll har den nackdelen att procenthalten vatten mäste analyseras varje gäng en farmaceutisk beredning skall framställas. Eftersom (S)-(-)-25 enantiomeren är den mest aktiva enantiomeren är det önsk-värt med en produkt som innehäller mindre (R)-(+)-enantiomer. Ett ändamäl med denna uppfinning är säledes att fram-ställa produkten i en form som är stabil och som inte för-ändras vid lagring vid normal rumstemperatur och fuktighet 30 samt som bestär av i huvudsak ren (S) — (- )-enantiomer.
Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av monohydratet av (S)—(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid. Genom framställningsmetoden av 35 nämnda hydrat enligt uppfinningen erhälls (S)-(-)-enantio meren med hög optisk renhet, nämligen £ 99,5 %, tili och med frän en ur optisk synpunkt starkt förorenad beredning. Monohydratet av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydro- 6 83075 klorid har den ytterligare fördelen att det är roycket sta-bllt och knappt päverkas när det torkas i en torkapparat Over kalciumklorid vid rumstemperatur och 0,5 mm Hg.
5 Bara när föreningen värmdes vid 75°C under 16 timmar, de andra parametrarna var desamma, avlägsnades kristallvattnet. Ingen ytterligare förändring hos föreningen märktes.
Monohydratet av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydro-10 klorid med strukturformeln vCH3 C y—NH—CO-> · HC1 · H20 ^ ^CH3 / C3H7 framställs enligt uppgfinningen genom att (S)-( -)-l-propyl-20 2',6'-pipekoloxylididhydroklorid som innehäller (R)-(+)- enantiomeren, upplöses i vatten, varefter aceton upphettad till en temperatur mellan 45*C och dess kokpunkt tillsätts och monohydratet av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid isoleras. Efter tillsatsen av varm aceton filt-25 reras lösningen sä varm som möjligt och lämnas att kristal-lisera. Vid framställningen loses utgängsmaterialet upp i en mängd vatten, vilken motsvarar ungefär 1-3 gänger vikten av den tillsatta föreningen, och den volym aceton som tillsätts är 5-15 gänger vattenvolymen. Om mer vatten tillsätts, 30 dvs. en mängd vatten, som motsvarar upp till 4 gänger vikten av den tillsatta föreningen, är volymen av det tillsatta acetonet 15-20 gänger vattenvolymen. Det är särskilt före-draget att utföra framställningen pä följande sätt: Utgängs-föreningen värms med en mängd vatten, som motsvarar vikten 35 av utgängsföreningen. Varm aceton tillsätts i en sädan mängd att föreningen är helt upplöst. Ytterligare aceton tili en volym av tio gänger volymen av det tillsatta vattnet hälls sedan i lösningen, varefter lösningen filtreras och lämnas att kristallisera. Förhällandet mellan vatten och aceton 7 83075 är viktigt. Om för mycket aceton tillsätts är den erhällna produkten mindre ren och flera omkristalliseringar fordras. När mindre mängd aceton än 10 gänger vattenvolymen tillsätts minskar istället utbytet. Acetonet tillsätts varmt, heist 5 kokande (kokpunkt 56°C). Aceton med en temperatur mellan 45-56eC kan användas enligt uppgfinningen.
Den enligt uppgfinningen framställda nya föreningen kan användas vid terapi, speciellt för att erhälla lokalbedöv-10 ning hos däggdjur inklusive människa.
Vid framställningen av farmaceutiska beredningar löses den nya föreningen upp i ett flytande utspädningsmedel, som är lämpligt för injektion. De beredningar, som används är 15 vattenhaltiga lösningar, som innehäller mellan 1,25 och 15,0 mg/ml av det aktiva ämnet räknat pä saltet av hydrokloriden. I nägra beredningar tillsätts ett kärlsammandragande ämne, epinefrin i koncentrationer mellan 2,0 och 20,0 pg/ml räknat pä basen. Lösningarna görs isoosmotiska med fysiologisk 20 saltlösning genom tillsats av tillräcklig mängd natriumklo- rid. Lösningar innehällande epinefrin innehäller ocksä natriummetabisulfit för att skydda epinefrin frän oxidation. pH i lösningar utan epinefrin justeras tili ungefär 5,5, medan pH i lösningar innehällande epinefrin justeras tili 25 ungefär 3,6.
Uppfinningen äskädliggörs av följande exempel, som äskädlig-gör en särskild föredragen metod att genomföra förfarandet enligt uppfinningen.
30
Exempel
Framställning av monohydratet av (S)-(-)-l-propyl-2’,6'-pipekoloxylididhydroklorid. 82 g av hydrokloriden av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid innehällande .35 10 % av (R)-(+)-enantiomeren löstes upp i 85 ml vatten, varefter aceton upphettad till kokpunkten tillsattes tili en slutlig volym av 850 ml. Lösningen filtrerades och lämna-des att kristallisera. Den första omkristalliseringen gav 8 83075 71,7 g. Ytterligare en omkristallisering utfördes genom att den erhällna produkten löstes i 82 ml vatten, varefter kokande aceton tili en slutlig volym av 750 ml tillsattes. Lösningen filtrerades och lämnades att kristallisera. Det 5 slutliga utbytet var 62,3 g (76 %) av en optiskt ren (2 99,5 %) produkt innehällande 5,4-5,6 % vatten. Produkten var monohydratet av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhyd-roklorid, smältintervall 266 - 267,5°C.
10 Ytterligare försök att rena föreningen För att försöka rena produkten beskriven i WO-85/00599 ytterligare utfördes omkristalliseringar frän 2-propanol.
Som lösningsmedel användes 2-propanol, eftersom det användes 15 enligt nämnda patentansökning. Fastän vatten tillsattes var det inte möjligt att erhälla en optiskt renare produkt eller en med hänsyn tili vatteninnehället mer väldefinierad produkt.
20 Andra vanliga lösningsmedel, säsom metanol och etanol är inte lämpliga pä grund av den alltför höga lösligheten av (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid i metanol och etanol. I lösningsmedel säsom etylacetat och dioxan ä andra sidan är föreningen nästan olöslig.
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, olennaisesti optisesti puhtaan (S)-(-)-l-propyyli-2',6’-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihyd-rokloridi, joka sisältää (R)-(+)-enantiomeeria, liuotetaan veteen, minkä jälkeen 45°C:n ja kiehumispisteensä väliseen lämpötilaan lämmitettyä asetonia lisätään ja (S)-(-)-l-propyyli-2’,6'-pipekoloksylididihydrokloridin monohydraatti 10 eristetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (S)-(-)-l-propyyli-2',6'-pipekoloksylididihydro-kloridi liuotetaan vesimäärään, joka vastaa 1-3 kertaa 15 yhdisteen painoa, lisätään asetonia, jonka tilavuus on 5-15 kertaa veden tilavuus, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja lopputuote eristetään.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että veden paino vastaa {S)—(-)-l-propyyli-2’,6'- pipekoloksylididihydrokloridin painoa, ja että asetonin tilavuus vastaa 10 kertaa lisätyn veden tilavuutta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että eristetty tuote sisältää vähemmän kuin 0,5 paino-% vastaavaa (R)-(+)-enantiomeeria. 10 83075
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8600017A SE451840B (sv) | 1986-01-03 | 1986-01-03 | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| SE8600017 | 1986-01-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870003A0 FI870003A0 (fi) | 1987-01-02 |
| FI870003A FI870003A (fi) | 1987-07-04 |
| FI83075B FI83075B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83075C true FI83075C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=20363001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870003A FI83075C (fi) | 1986-01-03 | 1987-01-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, optiskt rent monohydrat av (s)-(-)-1-propyl-2',6' -pipekoloxylididhydroklorid. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870086A (fi) |
| EP (1) | EP0239710B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07598B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008302B1 (fi) |
| AR (1) | AR242561A1 (fi) |
| AT (1) | ATE56956T1 (fi) |
| AU (1) | AU592392B2 (fi) |
| BG (1) | BG62066B2 (fi) |
| CA (1) | CA1276154C (fi) |
| CY (1) | CY1680A (fi) |
| DE (1) | DE3674582D1 (fi) |
| DK (1) | DK171378B1 (fi) |
| EG (1) | EG17867A (fi) |
| ES (1) | ES2036179T3 (fi) |
| FI (1) | FI83075C (fi) |
| GR (1) | GR3002516T3 (fi) |
| HK (1) | HK5493A (fi) |
| IE (1) | IE59061B1 (fi) |
| LU (1) | LU88843I2 (fi) |
| LV (1) | LV5765B4 (fi) |
| MY (1) | MY101132A (fi) |
| NL (1) | NL960005I2 (fi) |
| NO (2) | NO170330C (fi) |
| NZ (1) | NZ218615A (fi) |
| PH (1) | PH22924A (fi) |
| PT (1) | PT84041B (fi) |
| SE (1) | SE451840B (fi) |
| SG (1) | SG117292G (fi) |
| ZA (1) | ZA868600B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991018897A1 (en) * | 1990-06-07 | 1991-12-12 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
| ES2082703B1 (es) * | 1993-11-04 | 1996-12-16 | Inst Investigacion Desarrollo | Nuevos derivados de ciclopropilo, procedimientos para su preparacion y aplicaciones. |
| US5834490A (en) * | 1993-11-04 | 1998-11-10 | Instituto De Investigacion Y Desarrolo Quimico Biologico, S.A. | Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications |
| DE69525950T2 (de) * | 1994-09-23 | 2002-09-19 | Darwin Discovery Ltd., Cambridge | Racemisierungsverfahren bei der herstellung von levobupivacaine und analogen |
| SE9501808D0 (sv) * | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Astra Ab | New process |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| SE9800139D0 (sv) | 1998-01-21 | 1998-01-21 | Astra Ab | New use |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| US7683175B2 (en) * | 2005-06-06 | 2010-03-23 | Navinta, Llc | Process of making optically pure L-pipecolic acid and process of making anesthetics and intermediates therefrom |
| US20090187024A1 (en) * | 2006-04-25 | 2009-07-23 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | Ropivacaine hydrochloride anhydrate and the preparation thereof |
| PT2234974E (pt) * | 2008-01-15 | 2012-05-29 | Pharmathen Sa | Processo para a preparação do composto (s)-l-alquil-2',6'- pipecoloxilidida |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2248018A (en) * | 1939-03-30 | 1941-07-01 | Winthrop Chem Co Inc | 4-aryl-piperidine-ketones and a process of preparing them |
| GB775749A (en) * | 1955-04-06 | 1957-05-29 | Bofors Ab | Method of preparing amides of n-alkyl piperidine monocarboxylic acid and n-alkyl pyrrolidine -a-monocarboxylic acid |
| GB775750A (en) * | 1955-04-28 | 1957-05-29 | Bofors Ab | Method of preparing amides of n-alkyl piperidine mono-carboxylic acid and n-alkyl pyrrolidine -a-monocarboxylic acid |
| US2799679A (en) * | 1955-04-28 | 1957-07-16 | Bofors Ab | Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids |
| GB800565A (en) * | 1956-01-23 | 1958-08-27 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-piperidine-ª‡-monocarboxylic acid amides and n-alkyl-pyrrolidine-ª‡-monocarboxylic acid amides |
| GB824542A (en) * | 1957-05-15 | 1959-12-02 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-piperidine-alpha-monocarboxylic acid amides |
| GB869978A (en) * | 1958-03-13 | 1961-06-07 | Bofors Ab | Method of producing n-alkyl-and-cycloalkyl-piperidine carboxylic acid amides |
| GB949729A (en) * | 1960-11-15 | 1964-02-19 | Bofors Ab | Substituted-piperidine carboxylic acid amide salts and their preparation |
| SE341404B (fi) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| CH491915A (de) * | 1967-06-28 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3879382A (en) * | 1971-08-27 | 1975-04-22 | Teijin Ltd | Process for the recovery of D- or L-{60 -amino-{68 -caprolactam hydrochloride of enhanced optical purity from mixtures of D- and L-{60 -amino-{68 -caprolactam hydrochloride |
| SE7607114L (sv) * | 1976-06-22 | 1977-12-23 | Bofors Ab | Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid |
| SE431092B (sv) * | 1979-07-10 | 1984-01-16 | Thuresson Af Ekenstam Bo | Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider |
| DE3379266D1 (en) * | 1983-08-01 | 1989-04-06 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same |
-
1986
- 1986-01-03 SE SE8600017A patent/SE451840B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 ZA ZA868600A patent/ZA868600B/xx unknown
- 1986-11-24 US US06/934,114 patent/US4870086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 EG EG747/86A patent/EG17867A/xx active
- 1986-12-03 NO NO864858A patent/NO170330C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 AU AU66449/86A patent/AU592392B2/en not_active Expired
- 1986-12-12 NZ NZ218615A patent/NZ218615A/xx unknown
- 1986-12-15 ES ES198686850440T patent/ES2036179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 EP EP86850440A patent/EP0239710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 AT AT86850440T patent/ATE56956T1/de active
- 1986-12-15 PH PH34593A patent/PH22924A/en unknown
- 1986-12-15 DE DE8686850440T patent/DE3674582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-26 JP JP61308983A patent/JPH07598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 MY MYPI86000260A patent/MY101132A/en unknown
- 1986-12-30 CA CA000526453A patent/CA1276154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-31 KR KR1019860011720A patent/KR940008302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-31 PT PT84041A patent/PT84041B/pt unknown
-
1987
- 1987-01-02 FI FI870003A patent/FI83075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-02 IE IE487A patent/IE59061B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-02 DK DK000287A patent/DK171378B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-17 AR AR88306211A patent/AR242561A1/es active
-
1990
- 1990-11-08 GR GR90400889T patent/GR3002516T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-06 SG SG1172/92A patent/SG117292G/en unknown
-
1993
- 1993-01-21 HK HK54/93A patent/HK5493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-10 CY CY1680A patent/CY1680A/xx unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG098494A patent/BG62066B2/bg unknown
-
1996
- 1996-03-26 NL NL960005C patent/NL960005I2/nl unknown
- 1996-07-17 LV LV960261A patent/LV5765B4/xx unknown
- 1996-11-27 LU LU88843C patent/LU88843I2/fr unknown
-
1997
- 1997-07-31 NO NO1997009C patent/NO1997009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, optiskt rent monohydrat av (s)-(-)-1-propyl-2',6' -pipekoloxylididhydroklorid. | |
| FI80020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv l-n-n-propylpipekolsyra-2,6-xylidid. | |
| JP4792025B2 (ja) | ５−ヒドロキシインドール−３−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途 | |
| DK3053576T3 (en) | ESTER PRO-DRUGS OF [3- (1- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHYL) -2-METHYLPHENYL] METHANOL TO REDUCE INTRAOCULAR PRESSURE | |
| JP2024514366A (ja) | 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤としてのピペリジン尿素誘導体 | |
| CN105777664B (zh) | 2‑(2‑苄亚肼基)噻唑‑5‑羧酸酯及其制备方法与医药用途 | |
| US6169094B1 (en) | Compositions of (S) (-)-amisulpride | |
| JP2016074699A (ja) | プロセス | |
| TW303365B (fi) | ||
| KR19980701432A (ko) | 레보부피바카인 및 관련된 피페리딘카르복스아닐리드 마취제 제조시 사용하기 위한 라세미화 방법(racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents) | |
| CN109180679B (zh) | 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2003527375A (ja) | うっ血性心不全に対して有用なピリダジニルフェニルヒドラゾン | |
| JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| KR100816798B1 (ko) | 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법 | |
| AU2022232452A1 (en) | Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder | |
| JPH02180883A (ja) | フェニルオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| KR900011759A (ko) | 사이클로 헥산아세트 아미드 유도체 | |
| JP3331046B2 (ja) | 脳脂質過酸化抑制剤 | |
| WO2023235326A1 (en) | Compositions and methods for treating hepatic porphyrias with glycine transport inhibitors | |
| CN105367622A (zh) | 一种阿加曲班化合物 | |
| US4105768A (en) | Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles | |
| SI8711067A8 (en) | Process for obtaining monohydrate of optically pure s-(-)-1 propyl-2',6' pipecoloxylidid chlorinehydrate | |
| JPH07506844A (ja) | 硝酸１，２‐ベンゾ‐イソチアゾリル‐３（２ｈ）オン‐１，１‐ジオキシドエステル，それらの製造法及びそれらを含む薬 | |
| PL150293B1 (pl) | spo sOb wytwarzania praktycznie optycznie czystego jednowodzianu chlorowodorku 2,6-DWUMETYLOANILIDU KWASU S-/-/-1-PROPYLOPIPEKOLINOWEGO | |
| SE180547C1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L85 Extension date: 20100915 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AKTIEBOLAG |
|
| MA | Patent expired |