FI80020C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv l-n-n-propylpipekolsyra-2,6-xylidid. - Google Patents

Description

! 80020

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen L-N-n-propyylipipekoli-happo-2,6-ksylididin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisen N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin L-isomeerin valmistamiseksi, jolla on kaava

H3C

10 /X 0 \ , Γ0--------------(Ö) T /

15 (CH2)2 H3C

CHa tai sen vesiliukoisten suolojen valmistamiseksi.

20 Laaja valikoima N-alkyylipipekolihappoamideja on synte tisoitu. Joukko näitä yhdisteitä on löytänyt käyttöä paikallispuudutteina, kuten mepivakaiini, nimittäin N-metyylipipe-kolihappo-2,6-ksylididin rasemaatti: 25 CHa O-CHH -(O) 30 l / CHa CHa ja bupivakaiini, nimittäin N-butyylipipekolihappo-2,6-ksylididin rasemaatti: 35 CHa = i i y~z\ k k-cnh-(O) 40 V_/ (CHa)a CHa CHa DE-kuulutusjulkaisussa 17 70 408 kuvataan N-butyylipipekolihappo-2, 6-ksylididin paikallispuudutusvaikutusta marsuko-45 keissa. Näissä kokeissa L-isomeeri on noin kaksi kertaa niin aktiivinen kuin D-isomeeri tai rasemaatti. Myöhemmin tässä selityksessä selostetuissa kokeissa (vrt. Taulukko 3), jotka on suoritettu ihmisillä, on sen sijaan N-butyylipipekolihappo- 2,6-ksylididin rasemaatti osoittautunut aktiivisimmaksi.

2 80020

Viitteisiin, jotka sisältävät tämän yhdistesarjän homologeja, kuuluvat US-patentti 2 799 679; GB-patentti 775 749; GB-patentti 775 750; GB-patentti 800 565; GB-patentti 824 542; GB-patentti 869 978; GB-patentti 949 729; US-patentti 4 110 5 331 ja US-patentti 4 302 465.

On olemassa yhteenvetojulkaisu, joka käsittelee tämän tyyppisiä puudutteita ja sukulaisyhdisteitä, julkaisussa Acta Chemica Scandinavica 11, (1957), nro 7, s. 1183-1190, tekijänä Bo Thuresson af Ekestam et ai.

10 Pohdiskelu optisten isomeerien vaikutuksesta sukulais- yhdisteissä on julkaisuissa J. Med. Chem., 14 (1971) s. 891-892 otsikoltaan "Optical Isomers of Mepivacaine And Bupivacai-ne" tekijänä Benjamin F. Tullar; Acta Pharm. Suecica, 8 (1971) s. 361-364 otsikoltaan "Some Physicochemical Properties Of 15 The Racemates And The Optically Active Isomers Of Two Local Anaesthetic Compounds", tekijänä P. Friberger et al.; Acta Pharmacol et Toxicol, 31 (1972) s. 273-286 otsikoltaan "Toxicological And Local Anaesthetic Effects Of Optically Active Isomers Of Two Local Anaesthetic Compounds", tekijänä G. A-20 berg; Annual Review Of Pharmacology, 9 (1969) s. 503-520 otsikoltaan "Duration Of Local Anaesthesia" tekijänä F.P. Luduena ja Acta Pharmacol et Toxicol, 41 (1977) s. 432-443 otsikoltaan "Studies On The Duration Of Local Anaesthesia: Structure/Acti-vity Relationships In A Series Of Homologous Local Anaesthe-25 tics", tekijänä G. Aberg et al.

Keksinnön mukaisesti on havaittu, että L-N-n-propyyli-pipekolihappo-2,6-ksylididi on huomattavasti parempi paikallispuudutteena imettäväisille ihminen mukaan lukien verrattuna muihin näiden yhdisteiden tunnettuihin homologeihin mukaan 30 lukien kaupallisesti käytetyt paikallispuudutteet mepivakaiini, joka on N-metyylihomologi, ja bupivakaiini, joka on N-n-butyy-lihomologi. Tämä on hämmästyttävää, koska raseemisen n-propyy-liyhdisteen (R-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididi) kivun-tunnottomuusaktiivisuus on niin paljon alapuolella raseemisen 35 bupivakaiinin (R-N-n-butyylipipekolihappo-2,6-ksylididi), että se mitätöi kaiken n-propyyliyhdisteen jatkotutkimuksen. Edelleen mepivakaiinin ja bupivakaiinin optisten isomeerien tutkimus paljastaa, että erot tehokkuudessa rasemaattiin verrattuna eivät olleet sellaista suuruusluokkaa, että ne oikeuttavat 40 optisten isomeerien kaupalliseen valmistukseen.

3 80020 Tämän homologisuvun piperidiinirenkaan typpiatomin alkyy-liryhmän muuntelun vaikutusta ei täysin ymmärretä. Kuitenkin on selvää, että mikä tahansa viisi tai useampia atomeita sisältävä alkyyliryhmä tässä typpiatomissa on liian myrkyllinen 5 toimiakseen paikallispuudutteena.

Keksinnön mukaisesti on keksitty, että levo-optisella stereoisomeeri N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididillä on optimiominaisuudet paikallispuudutteena.

L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididi voidaan keksin-10 nön mukaisesti valmistaa siten, että pipekolihappo-2,6-ksylidi- din L-isomeeri saatetaan reagoimaan propyloivan aineen kanssa.

L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin valmistus käsittää pipekolihapon hajottamisen levo-optisen stereoiso-meerin eristämiseksi. Levo-pipekolihappo-hydrokloridi kloo-15 rataan sitten levo-pipekolihappokloridi-hydrokloridin saami seksi:

L·- l H

NH COC1 20 | HC1

Happokloridihydrokloridi saatetaan sitten reagoimaan 2,6-ksylidiinin kanssa L-pipekolihappo-2,6-ksylididi-hydro-25 kloridin muodostamiseksi: L- CH3 30 H / \ C0NH-(O) HC1 CHa 35

Sitten L-pipekolihappo-2,6-ksylididi propyloidaan, jolloin saadaan L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididi.

Edullisen suoritusmuodon yksityiskohtainen kuvaus

Seuraavaa kuvaavaa menetelmää neljällä askeleella kuvat-40 tuna voidaan käyttää L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin valmistamiseksi:

Esimerkki 1

Pipekolihapon hajottaminen 130 g pipekolihappoa ja 158,6 g levo(+)-viinihappoa 45 liuotetaan sekoittaen 2000ml:aan 95 % etyylialkoholia ja 4 80020 125 ml:aan vettä lämpötilassa suunnilleen 80°C. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kahden päivän kuluttua kiteytynyt D-pipekolitartraatti erotetaan. L-pipe-kolitartraatti pysyy liuoksessa.

5 Suodos haihdutetaan ja liuotetaan 5 % etikkahappoon.

Lopuksi liuos käsitellään Amberlite IR 45:llä (kaupallinen heikosti emäksinen polystyreeni-polyamiini anioninvaihto- hartsi, jota myy Rohm & Haas Company, Philadelphia, Pa., suunniteltu lähinnä vahvojen happojen poistoon) ioninvaih- 10 timessa. Näin saatu eluaatti haihdutetaan ja saatu kiteinen jäännös kuivataan kaliumhydroksidilla tyhjössä. Saatu tuote 24 o koostuu L-pipekolihaposta (ot) Q -26,2 (C = 5, H2O) (C tarkoittaa väkevyyttä grammoissa 100 ml kohti liuosta). Esimerkki 2 15 L-pipekolihappokloridihydrokloridin valmistus L-pipekolihappohydrokloridin klooraus saadaan aikaan lisäämällä 15-20 minuutin ajanjakson kuluessa 4g fosfori-pentakloridia suspensioon, joka sisältää 4 g L-pipekoli-happohydrokloridia 40 ml:ssa asetyylikloridia. Lähtöreaktio 20 saadaan tapahtumaan lämpötilassa noin 35°C sekoittamalla kahden tunnin pituinen aika. Klooraus viimeistellään lisäämällä noin 10 minuutin pituisen ajan kuluessa vielä 2 g fosforipentakloridia ja sekoittamalla vielä neljän tunnin jakso samalla pitäen suspensio noin 35°C lämpötilassa.

25 Saatu L-pipekolihappokloridihydrokloridi suodatetaan ja pestään tolueenilla ja asetonilla. Kiteinen jäännös pestään sitten tyhjössä. Tuote alkaa sintrautua 140°C:ssa (mikroskooppia käyttäen), hajoaa sitten 150°C:ssa ja kaikki on sulaa 155°C:ssa.

30 Esimerkki 3 L-pipekolihappo-2,6-ksylididin valmistus Seos, joka sisältää 2,7 ml 2,6-ksylidiiniä, 4 ml asetonia ja 4 ml N-metyylipyrrolidonia, lisätään vähitellen sekoittaen kahden tunnin ajan lämpötilassa suunnilleen 70°C 35 suspensioon, joka sisältää 4 g L-pipekolihappokloridihydro-kloridia 30 ml:ssa kuivaa tolueenia. Tämä tuottaa kiteisen 5 80020 tuotteen, joka suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Tämä kiteinen tuote liuotetaan sitten veteen ja emäs saos-tetaan lisäämällä ammoniakkia.

Sitten emäs uutetaan käyttämällä tolueenia ja otetaan 5 talteen haihduttamalla. Emäs kiteytetään uudelleen heksaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saadaan L-pipekolihappo-2,6- o 25 ksylididi. Tämän yhdisteen sulamispiste on 129-130 C, (®0D +46,4 (C - 2, 1 M HC1).

Esimerkki 4 10 L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin valmistus 7,9 ml n-propyylibromidia ja 6,8 g kaliumkarbonaattia lisätään liuokseen, joka sisältää 17 g L-pipekolihappo-2,6-ksylididiä liuotettuna 60 ml:aan isopropyylialkoholia. Sen jälkeen 5 ml vettä lisätään seokseen ja reaktiota suorite-15 taan noin neljän tunnin jakso noin 72°C:ssa.

Reaktion lopettamiseksi lisätään edelleen 0,8 ml n-propyylibromidia jatkuvasti sekoittaen ja lämmittäen neljän tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan varovaisesti alennetussa paineessa (20-25 mmHg). Jäännös käsitel-20 lään seoksella, joka sisältää 250 ml tolueenia ja saman määrän vettä, lievästi lämmittäen suunnilleen 50°C:ssa. To-lueenikerros erotetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml :11a lämmintä vettä (40°C). 175 ml annos tolueenia poistetaan haihduttamalla ja loppu varastoidaan jääkaapissa +5°C:ssa 25 kuuden tunnin ajan, jolloin saadaan aikaan raakaa kiteistä L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididiä.

Kiteinen tuote erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä jäähdytettyä tolueenia ja kuivataan 70°C:ssa.

Saadaan suunnilleen 16 g raakaa L-N-n-propyylipipe-30 kolihappo-2,6-ksylididiä. Uudelleenkiteytys tolueenista tuottaa suunnilleen 14 g puhdasta tuotetta sp. 144-146°C, (OC)^5 -82,0° (C = 2, MeOH).

Tämä tuote liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja neutraloidaan väkevällä kloorivetyhapolla.

35 Etanoli poistetaan haihduttamalla ja saatu hydroklo- ridituote tyhjökuivataan. Lopuksi jälkimmäinen kiteytetään 6 80020 uudelleen 75 ml:sta isopropyylialkoholia. Saanto on suunnilleen 12 g L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididihydroklo-ridia, sp. 260-262°, (a) -6,6° (C = 2, H20).

Esillä olevan keksinnön yhdisteen saavuttamiseksi 5 tarvittavat reaktiot voidaan esittää kaavion muodossa (alkaen L-pipekolihappohydrokloridista) : L-f»l L- \ x-^ccoh + Fcic -y ^ coci + pcci3 + hci

10 NH NH

HCI HCI

15 HCI I Κ1 CU, CH^ -3 prooylyonti 20 V ‘ ‘ CH3 L'S>— 25 CH3 ^

Hyödyllistä taustatietoa, joka käsittelee N-alkyyli-pipekolihappo-2,6-ksylididihomologien synteesiä sisältyy GB-patentteihin nro 775 750; 775 749; 824 542; 800 565 ja 30 949 729; ja Ekenstam'in et ai. artikkeliin julkaisussa Acta

Chem. Scand. 11 (1957) nro 7, s. 1183-1190, jotka julkaisut sisällytetään tähän viitteenä.

Esillä olevan keksinnön yhdisteen ja sukulaishomolo-gien myrkkyopillis-farmakologinen arviointi on esitetty alla.

35 N-alkyylipipekolihappo-2,6-ksylididien homologisen sarjan myrkyllisyys lisääntyy askelittain ja nopeasti 7 80020 alkyyliketjun pidetessä. Tämä ilmenee alla esitetystä taulukosta 1, joka vertaa 1-5 hiiliatomia sisältävien alkyyli-homologien raseemisia seoksia.

Taulukko 1 5 Myrkkyopilliset tiedot

Nro Rakenne Molekyy- Kudos* myr- LD^Q** i.v.

(Rasemaatti) lipaino kyllisyys (laskimonsi- rajat, % säinen) mg/ kg/hiiri 10 1 N-metyylipipekoli- 246,46 3,5 40,3 happo-2,6-ksylididi 2 N-etyylipipekoli- 260,17 3,0 21,0 happo-2,6-ksylididi 3 N-n-propyylipipe- 274,18 1,5 13,6 15 kolihappo-2,6-ksy lididi 4 N-n-butyylipipeko- 288,19 0,75 7,8 lihappo-2,6-ksylididi 20 5 N-n-pentyylipipe- 302,20 niukasti vesiliukoinen kolihappo-2,6-ksy- ja kudoksia ärsyttävä*** lididi * Trypaanisininen koe; Hoppe et ai. (1950), 39 147-151 "Use Of Trypan Blue And Rabbit Eye Tests For Irritation", J.

25 Amer. Pharm. Ass. (Scient. Ed.), arvot ovat summittaisia kudosta ärsyttävyyden kynnysarvoja.

** LDj-q, so. 50 % hiirten kuolleisuus.

***Studies On The Duration Of Local Anaesthesia: Structure/ Activity Realtionships In A Series Of Homologous Local 30 Anaesthetics, tekijä G. Aberg, et al./Acta Pharmacol, et

Toxicol., 41 (1977) s. 432-443, taulukko 1 s. 435.

Taulukosta 1 voidaan nähdä, että homologisen kohde-sarjan myrkkyopilliset vaikutukset lisääntyvät askeleittain ja nopeasti pidennettäessä N-alkyyliketjua sekä kudosmyrkyl-35 lisyysrajojen suhteen että laskimonsisäisen myrkyllisyyden suhteen.

8 80020

Taulukon 1 aineiden nro 1, 2 ja 4 optiset stereoiso-meerit on aikaisemmin valmistettu puhtaassa muodossa. Näiden tuotteiden on myös aikaisemmin osoitettu antavan merkityksettömät erot niiden parametrien suhteen, jotka ovat 5 elintärkeitä puuduttavan tuotteen kliinisessä käytössä. Katso tutkimusta, joka käsittää pohditut aineet taulukon 1 mukaan, tekijä G. Aberg et ai., "Studies on the Duration of Local Anesthesia: Structure/Activity Relationship in a Series of Homologous Local Anesthetics", Acta Pharmacol, et Toxicol. 10 41 (1977) s. 432-443.

Joitakin puhtaista stereoisomeereistä, joiden rakenteisiin viitataan taulukossa 2, on toistettuina kertoina tukittu käytännön nukutus- ja puudutusopillisen tärkeytensä mahdollisten tärkeiden eroavaisuuksien suhteen. Muiden muas-15 sa ainetta nro 1 taulukossa 1 on tutkinut G. Aberg: Studies on Mepivacaine and its Optically Active Isomers with Special Reference to Vasoactive Properties, Farmakologian osasto, Lääketieteellinen tiedekunta, Linköping, Ruotsi, 1972.

Tämän työn mukaan mitään suuria eroja vaikutuksessa 20 ei voida odottaa eri stereoisomeerien välillä homologisessa joukossa lähtien mepivakaiinista (N-metyyliyhdiste) .

Aineiden nro 1, 2 ja 4 (taulukko 2) stereoisomeerit on valmistettu aikaisemmin puhtaassa muodossa, mutta ne eivät ole osoittaneet mitään merkittäviä kliinisiä eroja ih-25 misissä paikallispuudutteina käyttönsä suhteen. Keksinnön mukaan aineen nro 3 L-isomeeri on nyt valmistettu puhtaassa muodossa ja tulokset ihonsisäisten finnien samoin kuin sor-mitukosten tutkimuksista ihmisissä ovat osoittaneet hämmästyttävän hyviä ominaisuuksia.

30 Käyttämällä ihonsisäisiä finnejä on mahdollista mi tata puudutteen kivuntunnottomuusvaikutus orvaskeden ääreis-hermopäätteisiin.

Tämä tekniikka antaa tietoa: (1) Puudutuksen kestosta.

35 (2) Hajaantumisesta orvaskedessa.

(3) Verisuonivaikutuksista.

9 80020

Taulukko 2 Ihonsisäiset finnit^

Molekyy- Sulamispisteet Optinen aktiivi- Kivun tunnot-

Aine nro lipaino HCl-suolat °C suus Systeemi tomuuden kes- 5 Muoto* emäs {αϋβ5, ° Väk.-% to minuutteja 1 L 246,16 293-95 05** -63 0,5 68+11 R 260-62 MeOH 0 " 65+9 D 293-95 +63 " 53+8 2 L 260,17 255 02 -70 0,25 76+11 10 R 252-54 EtOH 0 " 63+13 D 255 +69,5 " 58+11 3 L 274,13 260-62 02 -32 0,25 220+23*** R 260,5 MeOH 0 " 84+15t D 260-62 +82 " 81+14 4 L 288,19 255-57 02 -80,9 0,25 76+10 . _ R 255-56 MeOH Q " 118+15 15 D 255-57 +80,9 " 75+11 5 L Käyttökelvoton niukasti vesi- R liukoisena, ärsyttävänä

D

20 Suodatuspuudutus ihmisen kyynärvarteen. Koeliuokset ruiskutettiin ihonsisäisesti 12 terveen, 20-25 vuotta vanhan vapaaehtoisen kyynärvarsien selkään. Kolme finniä tehtiin kumpaankin käteen kiertävällä järjestelmällä kaksoissokkotaval-la. Paikallispuudutusvaikutus tutkittiin käyttämällä neulan-25 pistotekniikkaa. "Puudutuksen kesto" määriteltiin ajaksi, jona yhtään kuudesta neulanpistosta finniin ei tunnettu. Menetelmän on kuvannut Dhuner et ai. (1972). Dhuner, K.G., D.H. Lewis, A. Nyquist, D. Selander & E. Stig: Vascular effects of the isomers of mepivacaine, Acta Anaest. Scand.

30 1972, suppl. 48, 45-52.

* L = levo, R = raseeminen, D = dekstro ** C on yhtä kuin grammoja 100 ml liuosta kohti.

***Uudet eristetyt stereoisomeerit.

10 80020

Taulukko 3 2

Sormitukoksen tulokset

Kivun tunnotto-

Aine Puhkeamisaika muuden kesto c Nro Muoto Väkevyys-% minuutteja minuutteja Taajuus** o _ IL 1,0 7+3 124+21 11/12 R " " + 2 102 + 22 13/13 D " " + 2 71+13 9/13 2 L 0,5 9+2 141 + 18 11/13 0 R " 10 + 1 123 + 19 12/12 D " 9+3 112 + 21 10A3 3 L 0,25 12 + 2 739 + 46*** 6/7

R " 10 + 1 263 + 31_. 9 AO

D " 14 + 3 175 + 21 7/8 4 L 0,25 13+3 259 + 37 13/20 Ί 5 R " 9 + 2 388 + 50 15/20 D " 15 + 4 243 + 38 14/20 ^ Käyttökelvoton, kudosta liikaa ärsyttävä 2

Sormihermosulut ihmisellä. Koeliuokset ruiskutettiin sulke-20 maan 2. ja 4. sormen kämmenpuoleiset kyynärhermot samoilla vapaaehtoisilla, jotka ovat osallistuneet yllä kuvattuihin ihonsisäisiin finnikokeisiin. Kokeet suoritettiin kaksois-sokkotavalla kiertävällä järjestelmällä, niin että kutakin liuosta käytettiin samalla taajuudella jokaisessa suljetus-25 sa sormessa. Kullekin kohteelle tehtiin kaikkiaan neljä ruisketta, 1,0 ml ruisketta kohti. Yhtä viikkoa myöhemmin toimitus toistettiin samoilla kohteilla käyttäen jäljelle jääneitä koeliuoksia. Tämän menetelmän on kuvannut Dhuner et ai. (1972) (lainausta varten katso taulukko 2, alaviite 30 1) .

Sulkujen tehokkuuden ja keston mittaamiseksi yksittäisiä sormia pistettiin nopeasti 10 kertaa neulakivuntuntomitta-rilla ja tuskallisten pistojen lukumäärä merkittiin muistiin. Kutakin sormea testattiin viiden minuutin välein, 35 kunnes toipuminen oli täydellinen. Täydellisen puudutuksen aikaa on kutsuttu "puudutuksen kestoksi".

11 80020 * so. - aika ruiskeesta täydelliseen kivuntunnottomuuteen ** so. - menestyksekkäiden puudutusten määrä suoritettujen puudutusten kokonaismäärästä (mikään puudutus ei ole mahdollinen ellei puudute pääse kosketukseen kämmenenpuo-5 leisten kyynärhermojen kanssa) ***uudet eristetyt stereoisomeerit

Verrattaessa ihonsisäisen finnin (taulukko 2) ja sormitukoksen (taulukko 3) tuloksia voidaan nähdä, että 12 optisesti aktiivisesta ja inaktiivisesta rakenteesta aine 10 nro 3, nimittäin L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididi, antaa puuduttavien vaikutusten optimilisäyksen. Tämä odottamaton lisäys on itse asiassa vastakkainen sille, mitä olisi odotettavissa aikaisempien stereoisomeerien aktiivisuuden perusteella.

15 Tähän mennessä raseeminen bupivakaiini, nimittäin nro 4 R, on ollut tässä sarjassa laajimmin kliinisesti käytetty. 15 viime vuoden aikana bupivakaiinilla on ollut maailmanlaajuinen lisäys kliinisessä käytössä. Kuten yllä olevat tiedot esittävät, on L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-20 ksylididi silmiinpisätävän ylivoimainen verrattuna bupiva-kaiiniin ollen sekä paljon parempi puudute että paljon vähemmän myrkyllinen.

Paremman kuvauksen antamiseksi eroavaisuuksista vaikutuksessa on tutkittu sarjaa erilaisia ihonsisäisiä finne-25 jä ihon lämpötilan suhteen finnien alueella verrattuna ihon lämpötilaan finnien ulkopuolen ympärillä puudutuksen aikana. Tälle tutkimukselle perustuvia mielenkiintoisia eroavaisuuksia lämpötilassa voidaan huomata.

Lämpötilamittaukseen käytetty laitteisto (kokeellinen) 30 Annettuja arvoja on tallennettu 10 minuutin ajan ihon sisäisen ruiskeen jälkeen ja sen jälkeen määritettiin välittömästi vertailuarvot.

Kuuden finnin keskiarvo kullekin aineelle muodostaa arvojen perustan. Vertailuarvot kuitenkin esittävät keski-35 arvoa, joka on saatu 4 eri paikalta mitattuna finnien ulkopuolella 90° erillään ja 2 cm finnin keskustasta.

12 80020 Lämpötilamittauksissa on käytetty Oriel lämpötilalai-tetta (laajalti käytetty laite ihon lämpötilan mittaamiseksi) . Tämä on paristokäyttöinen ja liitetty ilmaisimeen (halkaisija 2,5 mm) ja sen tarkkuus on 1 0,1°C. Ihon lämpötila 5 mitataan painamalla ilmaisinta ihoa vasten 100 g paineella. Sitä pidetään ihoa vasten, kunnes saadaan vakiolämpötila.

Taulukossa 4 T1 on mittaus, joka on saatu finnin keskustassa ja T2 on keskiarvo neljästä mittauksesta, jotka on otettu 90° erillään finnin ulkopuolella ja 2 cm sisällä fin-10 nin keskustasta.

Taulukko 4 Lämpötilamittaukset, tarkkuus: + 0,1°C Nro Aine HCl-suolana Väk. % T^ °C T2 °C °C Ero ihonsisäi- Vertailut 15 nen finni 1 Lidokaiini 1,0 30,2 29,3 +0,9 2 Lidokaiini + adre- 1,0 27,8 28,9 -1,1 nallini* 1:200 000 3 R-bupivakaiini 0,25 31,5 32,1 -0,6 20 4 L-N-n-propyylipipe- 0,25 30,0 31,2 -1,2 kolihappo-2,6-ksy-lididi 5 R-N-n-propyylipi- 0,25 33,1 33,2 -0,1 pekolihappo-2,6- 25 ksylididi 6 R-N-2-hydroksi- 1,0 31,2 30,7 +0,5 etyyli-pipekoli- happo-2,6-ksyli-didi 30 *Adrenaliini (epinefriini) on verisuonia supistava aine, joka pienentää finnivyöhykkeen verisuonten poikkileikkausta ja pitää lidokaiinin finnivyöhykkeellä.

Taulukosta 4 nähdään, että esimerkki nro 4, nimittäin L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididi hämmästyttävästi, 35 alentaa lämpötilaa finninsä yläpuolella suunnilleen saman määrän kuin lidokaiinin yhdistelmä adrenaliinin kanssa ,3 80020 (taulukko 4, esimerkki nro 2). Tämä voi johtua samanlaisesta vaikutuksesta finnin alueen verisuoniin kuin adrenaliinilla. Esimerkin nro 5 raseeminen yhdiste ei osoittanut käytännöllisesti katsoen mitään muutosta lämpötilassa.

5 Taulukot 1-4 esittelevät yhteyttä L-N-n-propyylipi- pekolihappo-2,6-ksylididin ja jokaisen taulukon tärkeimpien parametrien välillä, esim. optisen stereoisomeerin, ihonsi-säisten finnien kivuntunnottomuuden keston, sormisulkujen kivuntunnottomuuden keston ja lämpötilan alenemisen maksi-10 moinnin. On ilmeistä, että L-N-n-propvylipipekolihappo-2,6-ksylididi on tämän homologisen sarjan optimipuudute.

L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididiä voidaan käyttää ruiskutettavana paikallispuudutteena vesiliukoisen suolan muodossa. Sitä voidaan käyttää perustana peräpuikos-15 sa tai sitä voidaan käyttää paikallisena puudutteena sekoittamalla se tavanomaisiin liuottimiin ja kantaja-aineisiin mukaan lukien tiksotrooppiset seokset, jotka muodostavat geelejä tai suspensiossa tai se voidaan tabletoida tavanomaisten tabletointiaineiden yhteydessä.

20 L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin suolat voidaan valmistaa yleisten mineraalihappojen, alifaattisten karboksyylihappojen, aromaattisten karboksyylihappojen ja aminohappojen kanssa. Tavanomaisia varotoimia täytyy tietenkin käyttää L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin suh-25 teen, kuten isotonisten liuosten käyttöä käytettäessä puudutetta ruiskutettavana. Tällaiset isotoniset liuokset voidaan valmistaa sopivista suoloista, kuten vesiliukoisista natriumin, kaliumin, kalsiumin ja magnesiumin suoloista vastaavasti tai natriumin, kaliumin ja magnesiumin vesiliukoi-30 sista sulfaateista.

Tietenkin L-N-n-propyylipipekolihappo-2,6-ksylididin väkevyyttä paikallispuudutteena annettaessa säädellään kudoksen ärsytyksen tai myrkyllisten reaktiovaikutusten välttämiseksi. Tämän puudutteen väkevyyden säätely voidaan saa-35 da aikaan seuraamalla tavanomaisia myrkyllisyyskokeita ja tähän mennessä paikallispuudutteille sovittuja sopimuksia.

14 80020

Esillä olevaa keksintöä voidaan toteuttaa muissa erityisissä muodoissa poikkeamatta sen hengestä tai oleellisista määreistä ja sen mukaisesti viite olisi tehtävä oheisiin vaatimuksiin mieluummin kuin edellä olevaan selityk-5 seen keksinnön piiriin viittaavana.

is 80020 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid

Denna uppfinning avser ett förfarande för framställning 5 av en terapeutiskt aktiv L-isomer av N-n-propylpipekolinsy-ra-2,6-xylidid med formeln ΘΗ30 ? 77Λ , —

(CHa)a HaC

15 | CHa eller vattenlösliga salter därav.

En stor mängfald N-alkyl-pipekolinsyraamider har synte-20 tiserats. Ett antal av dessa föreningar har fätt användning som lokalanestetika, säsom mepivakain, dvs racematet av lime tylpipekolinsyra-2 ,6-xylidid: CHa 25 f ^ 0 \_ 10- u —<ö) 30 CHa CHa och bupivakain, dvs rasematet av N-butylpipekolinsyra-2f6-xylidid: 35 CHa 0—L—0 40 | /- (CHa)a CHa CHa DE-utläggningsskriften 1 770 408 beskriver den lokal-anestetiska effekten av N-butylpipekolinsyra-2,6-xylidid 45 vid försök pä marsvin. Vid dessa försök är L-isomeren unge-fär dubbelt sä aktiv som D-isomeren eller racematet. Vid de försök som redovisas senare i föreliggande beskrivning 16 80020 (jfr. Tabell 3), som avser försök pä människor har istället racematet av N-butylpipekolinsyra-2,6-xylidid visat sig mest effektivt.

Referenser som beskriver homologer av denna serie av 5 föreningar innefattar US-patent 2 779 679; GB-patent 775 749; GB-patent 775 750; GB-patent 800 565; GB-patent 824 542; GB-patent 869 978; GB-patent 949 729; US-patent 4 110 331 och US-patent 4 302 465.

Det finns en sammanfattande artikel som beskriver dessa 10 typer av anestetika och besläktade föreningar i en artikel i Acta Chemica Scandinavica 11, (1957) nr. 7 sid 1183-1190 av Bo Thuresson af Ekenstam et al.

Diskussion av effekten hos optiska isomerer av besläktade föreningar finns i J. Med. Chem., 14 (1971) sid, 891-15 892 med titeln "Optical Isomers of Mepivacaine and Bupiva- caine" av Benjamin F. Tullar; Acta Pharm. Suecica, 8 (1971) sid. 361-364 med titeln "Some Physicochemical Properties Of The Racemates And The Optically Active Isomers Of Two Local Anaesthetic Compounds", av P. Friberger et al.; Acta 20 Pharmacol et Toxicol, 31 (1972) sid 273-286 med titeln "Toxicological And Local Anaesthetic Effects Of Optically Active Isomers Of Two Local Anaesthetic Compounds", av G. Äberg; Annual Review Of Pharmacology, 9 (1969) sid 503-520 med titeln "Duration Of Local Anaesthesia" av F.P.

25 Luduena och Acta Pharmacol et Toxicol, 41 (1977) sid 432-443 med titeln "Studies On The Duration Of Local Anaesthesia: Structure/Activity Relationships In A Series Of Homologous Local Anaesthetics", av G. Äberg et al.

Enligt uppfinningen har det befunnits att L-N-n-propyl-30 pipekolinsyra-2,6-xylidid är särskilt överlägsen som lokal- anestetika för däggdjur inklusive människa i jämförelse med kända homologer av dessa föreningar innefattande de kommersiellt marknadsförda lokalanestetika mepivakain, som är N-metylhomologen, och bupivakain, som är N-n-butylhomolo-35 gen. Detta är förvänande eftersom den analgesiska aktivite-ten av n-propylföreningens racemat (R-N-n-propylpipekolinsy-ra-2,6-xylidid) är sä mycket under den hos racemiskt bupivakain (R-N-n-butylpipekolinsyra-2,6-xylidid) att ytterligare 17 80020 forskning pä n-propylföreningen misskrediteras. Vidare avslöjar forskning pä de optiska isomererna av mepivakain och bupivakain att skillnaderna i potens jämförd med racema-tet inte var av en sädan storleksordning att kommersiell 5 tillverkning av de optiska isomererna var berättigad.

Effekten av en modifiering av alkylgruppen pä kväveato-men i piperidinringen i denna familj av homologer är inte helt utredd. Det är emellertid klart att alia alkylgrupper med fem eller fler atomer p& denna kväveatom är alltför 10 giftiga för att fungera som lokalanestetika.

Enligt uppfinningen har det upptäckts att levo-formen av den optiska stereoisomeren av N-n-propylpipekolinsyra- 2,6-xylidid har optimala egenskaper som lokalanestetika.

L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid kan enligt upp-15 finningen framställas genom att omsätta L-isomeren av pipe-kolinsyra-2,6-xylidid med ett propylerande medel.

Framställningen av L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid innefattar resolution av pipekolinsyra för att isolera levo-formen av den optiska stereoisomeren. Levo-formen av 20 pipekolinsyrahydroklorid klorineras sedan för att bilda en levopipekolinsyrakloridhydroklorid:

(\L

25 L- — COC1 HCl

Syrakloridhydrokloriden reageras sedan med 2,6-xylidin 30 under bildning av L-pipekolinsyra-2,6-xylididhydroklorid: L- CH3 35 -C0NH- HCl CH3 40 L-pipekolinsyra-2,6-xylidid propyleras sedan för att ge L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid.

is 80020

Detalierad beskrivnina av den föredraqna utförinasfor- men

Den följande illustrativa processenbeskriven i fyra steg kan användas för framställning av L-N-n-propylpipeko-5 linsyra-2,6-xylidid:

Exempel 1

Resolution av pipekolinsyra 130 gram pipekolinsyra och 158,6 gram levo(+)-vinsyra upplöses under omrörning i 2 000 ml 95% etylalkohol och 10 125 ml vatten vid en temperatur av ungefär 80°C. Lösningen fär svalna tili rumstemperatur och efter tvä dagar separeras det utkristalliserade D-pipekolintartratet. L-pipekolintart-ratet är kvar i lösningen.

Filtratet avdunstas och upplöses i 5 % ättiksyra.

15 Slutligen behandlas lösningen med Amberlite IR 45 (ett pä marknaden förekommande svagt basiskt polystyren-polyamin anjonbytarharts sält av Rohm & Haas Company, Philadelphia, PA avsett företrädesvis för att ta bort starka syror) i en jonbytare. Det eluat som sä erhälles avdunstas och den 20 äterstäende kristallina resten torkas med kaliumhydroxid i vakuum. Den erhällna produkten bestär av L-pipekolinsyra 24 (a)D -26,2° (C är lika med 5, H20) (C betyder koncentratio-nen i gram per 100 ml lösning).

25 Exempel 2

Framställning av L-pipekolinsyrakloridhydroklorid

Klorineringen av L-pipekolinsyrahydroklorid erhälls genom att man under en tidsperiod av 15 tili 20 minuter sätter 4 gram fosforpentaklorid tili en suspension av 4 30 gram L-pipekolinsyrahydroklorid i 40 ml acetylklorid. Den inledande reaktionen utföres vid en temperatur av omkring 35°C under ömrörning under en tid av tvä timmar. Klorineringen slutförs genom att under en period av omkring 10 minuter ytterligare tvä gram fosforpentaklorid tillsätts varefter 35 omrörning under en ytterligare period av 4 timmar utförs medan suspensionens temperatur hälls vid en temperatur av omkring 35°C.

19 80020

Den erhällna L-pipekolinsyrakloridhydrokloriden filtre-ras och tvättas med toluen och aceton. Den kristallina äterstoden torkas sedan i vakuum. Produkten börjar sintra vid 140°C (när mikroskop används), bryts sedan ner vid 150°C 5 och är helt smält vid 155°C.

Exempel 3

Framställning av L-pipekolinsyra-2,6-xylidid En blandning av 2,7 ml 2,6-xylidin, 4 ml aceton och 4 ml N-metylpyrrolidon tillsätts gradvis och under omrörning 10 i 2 timmar vid en temperatur av ungefär 70°C tili en suspension av 4 gram av L-pipekolinsyrakloridhydroklorid i 30 ml torr toluen.

Detta ger en kristallin produkt, som filtreras, tvättas med aceton och torkas. Den kristallina produkten upplöses 15 sedan i vatten och basen utfälls genom tillsats av ammonium.

Basen extraheras sedan genom användande av toluen och ätervinns genom avdunstning. Basen omkristalliseras frän en blandning av hexan och etanol tili att ge L-pipekolinsy-ra-2,6-xylidid. Smältpunkten för denna förening är 129-20 25 130°C, (a)D -46,4° (C är lika med 2, 1 M HC1).

Exempel 4

Framställning av L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid 7,9 ml n-propylbromid och 6,8 gram kaliumkarbonat 25 tillsätts tili en lösning av 17 gram L-pipekolinsyra-2,6-xylidid upplöst i 60 ml isopropylalkohol. Därefter sätts 5 ml vatten tili blandningen och reaktionen fär ske under en period av omkring fyra timmar vid ungefär 72°C.

För att avsluta reaktionen tillsätts ytterligare 30 0,8 ml n-propylbromid under kontinuerlig omrörning och upphettning under fyra timmar. Därefter avdunstas lösnings-medlet försiktigt under reducerat tryck (20-25 mm Hg). Äterstoden behandlas med en blandning av 250 ml toluen och en lika mängd vatten under försiktig uppvärmning vid omkring 35 50°C. Toluenlagret separeras och tvättas tre gänger med 100 ml varmt vatten (40°C). En 175 ml portion av toluenen tas bort genom avdunstning och äterstoden förvaras i ett 20 80020 kylskäp vid +5°C under 6 timmar för att erhälla rä kristallin L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid.

Den kristallina produkten separeras genom filtrering, tvättas med litet kyId toluen och torkas vid 70°C.

5 Ungefär 16 gram rä L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xyli did erhälls. Qmkristallisering frän toluen ger ungefär 14 gram av den rena produkten, smältpunkt 144-146°C, 25 (a)D -82,0° (C är lika med 2, MeOH).

10 Denna produkt löses upp i 100 ml etanol och neutra- liseras med koncentrerad saltsyra.

Etanol tas bort genom avdunstning och den erhällna hydrokloridprodukten torkas i vakuum. Slutligen omkristal- liseras den senare frän 75 ml isopropylalkohol. Utbytet är 15 ungefär 12 gram L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylididhydro- 25 klorid, smältpunkt 260-262°C, (a) -6,6° (C är lika med

D

2, H2O).

20 Reaktionerna för att erh&lla föreningen enligt förelig- gande uppfinning kan visas i diagram (med L-pipekolinsyra-hydroklorid som utgängsmaterial)s

25 l'C^1 l'CvL

\ Xxooh ♦ pcic -> \ X~—coci ♦ poci, + aci

NH NH J

fCl IC1 in 1 I Oi/ 35 v propyl eri ng n^3H7 at,' ' 40 ^ 21 80020

Användbar bakgrundsinformation innehällande synteserna av homologerna av N-alkylpipekolinsyra-2,6-xylidid beskrivs i GB-patenten no 775 750; 775 749; 824 542; 800 565 och 5 949 729 samt i artikeln av Ekenstam et ai. i Acta Chem.

Scand. 11 (1957) nr 7 sid 1183-1190, vars innehäll införli-vas som referens.

En toxikologisk farmakologisk utvärdering av föreningen enligt föreliggande uppfinning och besläktade homologer 10 beskrivs nedan.

Toxiciteten i den homologa serien av N-alkyl-pipekolin-syra-2,6-xylidider ökar stegvis och snabbt med ökad längd hos alkylkedjan. Detta framgär fr&n Tabell 1 som anges nedan, vilken jämför racemiska blandningar av alkylhomologer 15 med 1 tili 5 kolatomer.

Tabell 1

Toxikoloaiska data

Nr Struktur (Racemat) Mol. Vävnads* LDso** i.v.

20 vikt toxicitet- (intravenöst) gränser i % mg/kg mus 1 N-metylpipekolinsyra- 246,46 3,5 40,3 2.6- xylidid 25 2 N-etylpipekolinsyra- 260,17 3,0 21,0 2.6- xylidid 3 N-n-propylpipekolin- 274,18 1,5 13,6 syra-2,6-xylidid 4 N-n-butylpipekolin- 288,19 0,75 7,8 30 syra-2,6-xylidid 5 N-n-pentylpipekolin- 302,20 nägot lösligt i vatten syra-2,6-xylidid och vävnadsirriterande *** 35 * Trypan blue test; Hoppe et ai. (1950), 39., 147-151, "Use of Trypan Blue And Rabbit Eye Test For Irritation”, J. Amer. Pharm. Ass. (Scient. Ed.), värdena är approximative tröskel-värden för vävnadsirritation.

22 80020 ** LDbo, dvs. 50 % dödlighet hos moss.

*** Studies On The Duration Of Local Anaesthesia: Structu-re/Activity Relationships In A Series Of Homologoes Local Anaesthetics, av G. Äberg et al., Acta Pharmacol, et Toxi-5 col., 41. (1977) sid 432-443, Tabell 1 pä sid 435.

Frän Tabell 1 kan det ses att de toxikologiska effek-terna av föreliggande homologa serier ökar stegvis och snabbt när N-alkylkedjän blir längre, bäde med hänsyn till vävnadstoxicitetsgränserna som vad gäller intravenös toxici-10 tet.

De optiska stereoisomererna av föreningarna nr 1, 2 och 4 i Tabell 1 har tidigare framställts i ren form. Dessa produkter har ocksä tidigare visat sig ge obetydliga skill-nader med hänseende till de parametrar som är av betydande 15 vikt för den kliniska användningen av anestetiska förenin-gar. Jämför studien som innefattar de diskuterade föreningarna enligt Tabell 1 av G. Äberg et al., "Studies on the Duration of Local Anesthesia; Structure/Activity Relationship in a Series of Homologous Local Anesthetics", Acta 20 Pharmacol, et Toxicol. 41 (1977) sid 432-443.

Nägra av de rena stereoisomererna, vars struktur har refererats till i Tabell 2 har vid upprepade tillfällen studerats med hänsyn till möjliga viktiga skillnader i deras praktiska anestesiologiska betydelse. Bl a har förening nr 25 1 i Tabell 1 studerats av G. Äberg: Studies on Mepivacaine and its Optically Active Isomers with Special Reference to Vasoactive Properties, Farmakologiska Avdelningen, Medicins-ka Högskolan, Linköping, Sverige 1972.

Enligt detta arbete kan inga stora skillnader i effek-30 ten väntas mellan de olika stereoisomererna i den homologa grupp som börjar med mepivakain (N-metylföreningen).

Stereoisomererna av föreningarna nr 1, 2 och 4 (Tabell 2) har tidigare framställts i ren form men har inte visat nägra signifikanta kliniska skillnader hos människor med 35 hänsyn till deras användning som lokalanestetika. Enligt uppfinningen har nu L-isomeren av förening nr 3 framställts i ren form och resultaten av studier pä intrakutana bulnader 23 80020 samt pä fingerblockad hos människor har visat att denna förening har oväntat goda egenskaper.

Genom att använda intrakutana bulnader är det möjligt att mätä den analgesiska effekten hos ett anestetika pä de 5 perifera nervträdarnas slut i epidermis.

Denna teknik ger information om: (1) Anestesins längd (2) Den epidermala diffusionen (3) Vaskulära effekter 10 Tabell 2

Intrakutana bulnader1

Substans Mol. Smältpunkt Opt. aktivitet Analgesi- 25 15 Nr Form* vikt HCl-salt System (a)D o längd _Bas__Kone. % min ♦ 1 L 246,16 293-95 C=5** -63 0,5 68+11 R 260-62 MeOH 0 " 65±9 D 293-95 +63 " 53±8 20 2 L 260,17 255 C=2 -70 0,25 76+11 R 252-54 EtOH 0 " 63+13 D 255 +69,5 " 58+11 25 3 L 274,18 260-62 C=2 -82 0,25 220+23 R 260,5 MeOH 0 " 84±15*** D 260-62 +82 - 81±14 30 4 L 288,19 255-57 C=2 -80,9 0,25 76+10 R 255-56 MeOH 0 " 118±15 D 255-57 +80,9 " 75±11 35 5 L Inte användbar, eftersom den är nägot löslig i R vatten.

D

40

Infiltrationsanestesi pM underarmen hos människa. Testlös-ningarna injicerades intrakutant pä bakre delen av underar-marna hos 12 friska frivilliga, 20-25 är gamla. Tre bulor 45 gjordes pä varje arm pä ett roterande system med dubbel blindteknik. Den lokalanestetiska effekten testades genom 24 80020 användande av nälsticksteknik. "Varaktigheten av anestesin" definierades som den tid under vilken inget av de sex näl-sticken i bulan kändes. Metoden har beskrivits av Dhuner et ai. (1972). Dhuner, K. G., D. H. Lewis, A. Nyquist, D.

5 Selander & E. Stig: Vascular effects of the isomers of mepivacaine, Acta Anaest. Scand. 1972, Suppl. 48, 45-52.

* L = Levo, R = Racemisk, D = Dextro ** C = gram per 100 ml lösning.

*** Nya isolerade stereoisomerer 10 Tabell 3

Resultat av fingerblockad1

Substans Koneen- Tid för att Analgesi Frekvens**

Nr. Form tration % erhälla Varaktig- 15 _effekt min.* het min._ 1 L 1,0 7 ± 3 124 ± 21 11/12 R · 7 ± 2 102+22 13/13 D " 7 ± 2 71 ± 13 9/13 20 2 L 0,5 9+2 141 + 18 11/13 R " 10+1 123 ± 19 12/12 D " 9+3 112+21 10/13 25 *** 3 L 0,25 12+2 739 + 46 6/7 R " 10 ± 1 263 + 31*** 9/10 D " 14+3 175 + 21 7/8 30 4 L 0,25 13+3 259 + 37 13/20 R " 9 ± 2 388+50 15/20 D " 15 ± 4 243 ± 38 14/20 35 5 Ej användbar, alltför irriterande mot vävnader.

Dicrital nervblockad hos människa. Testlösningarna injicera-40 des för att blockera de ulnärvolara nerverna pä de tre andra och fjärde fingrarna pä samma frivilliga som deltog i försö-ken med intrakutana bulnader vilka beskrivs ovan. Försöken utfördes som dubbelblindprov i ett roterande system, s& att varje lösning användes med lika frekvens pä vart och 45 ett av de blockerade fingrarna. Totalt fyra injektioner, 25 80020 1 ml per injektion gjordes pä varje individ. En vecka senare upprepades proceduren pS samma personer varvid de äterstäen-de testlösningarna användes. Denna metod har beskrivits av Dhuner et al. (1972) (för eität se Tabell 2 fotnot 1).

5 För att mätä effekten och varaktigheten av blockaderna stacks de individuella fingrarna snabbt 10 g&nger med en nälalgesimeter och antalet smärtfulla stick noterades. Varje finger testades var femte minut tills fullständig äterhämt-ning erhölls. Tiden med fullständig anestesi har kallats 10 "analgesi varaktighet".

* Dvs - tiden frän injektion tili fulständig analgesi ** Dvs - antalet lyckade anestesier i förhällande tili det antal anestesier som utfördes (ingen anestesi är möjlig om inte ulnärvolara nerverna kontaktas av det anestetiska 15 ämnet) *** Nya isolerade stereoisomerer.

När man jämför resultaten av intrakutana bulor (Tabell 2) och fingerblockad (Tabell 3) kan man se att av de 12 optiskt aktiva och inaktiva strukturerna ger substans nr.

20 3 nämligen L-N-n-propylpipekolinsyra-2/6-xylidid den optima- la ökningen av de anestetiska effekterna. Denna oväntade ökning i effekterna är i motsats till vad man skulle väntat sig med hänsyn tili aktiviteten hos de tidigare stereo-isomererna.

25 Upp tili nu har racemisk bupivakain nämligen nr. 4 R, värit föreningen med den största kliniska användningen i denna serie. Under de senaste 15 ären har bupivakain haft ett ökat kliniskt användande över hela världen. Säsom ovan-stäende data visar är L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidin 30 släende överlägset bupivakain bäde eftersom den är myeket bättre som anestetika och myeket mindre toxisk. För att ge en bättre illustration av skillnaderna i effekten har en serie av olika intrakutana bulnader undersökts med hänsyn tili hudtemperaturen inom bulnaderna jämfört med hudtempera-35 turen runt utsidan av bulnaderna under anestesin. Baserat pä denna undersökning kan intressanta skillnader i tempera-turerna observeras.

26 80020

Utrustninq använd för temperaturmätninaarna (experimen-tiell)

De givna värdena har registrerats 10 minuter efter den intrakutana injektionen och därefter bestämdes kontroll-5 värdena genast.

Det genomsnittliga värdet pä 6 bulnader för varje substans bildar basen för värdena. Kontrollvärdena represen-terar emellertid det genomsnittliga värdet erhället frän 4 olika ställen uppmätta utanför bulnaderna 90° skilda frän 10 varandra och 2 centimeter frän bulnadens centrum.

Vid temperaturmätningarna har en Oriel temperaturappa-rat (en vitt använd apparat för att mätä hudtemperaturen) använts. Denna är batteridriven och ansluten tili en detek-tor (diameter 2,5 mm) och har en tillförlitlighet av ± 15 0,1°C. Hudens temperatur mäts genom att man pressar detek- torn mot huden med ett tryck av 100 gram. Den hälls mot huden tills en konstant temperatur erhälls.

I Tabell 4 är Ti det mätvärde som erhälls vid mitten av bulan och Ta medelvärdet av fyra mätningar tagna 90° 20 frän varandra utanför bulan och inom 2 centimeter frän bulans centrum.

Tabell 4

Temperaturmätningar, awikelse ± 0,1°C

25 Nr Substans som Kone. % Ti'°C Ta °C °C

HC1 sait Intrakutan Kontroll Skillnad _bula_ 30 1 Lidokain 1,0 30,2 29,3 +0,9 2 Lidokain + 1,0 27,8 28,9 -1,1 adrenalin* 1:200000 35 3 R-Bupivakain 0,25 31,5 32,1 - 0,6 4 L-N-n-propyl- 0,25 30,0 31,2 - 1,2 pipekolinsyra- 40 2,6-xylidid 45 27 80020

Tabell 4

Nr Substans som Kone. % Τι °C T2 °C °C

5 HCl-salt Intrakutan Kontroll Skillnad _bula_ 5 R-N-n-propyl- 0,25 33,1 33,2 -0,1 10 pipekolinsyra- 2,6-xylidid 6 R-N-2-hydroxi- 1,0 31,2 30,7 +0,5 etyl-pipeko- 15 linsyra-2,6- xylidid * Adrenalin (epinefrin) är en kärlsammandragare som minskar tvärsnittet av blodkärlen i bulans omräde och häller kvar 20 lidokain i bulans omräde.

Frän Tabell 4 kan man se att exempel nr. 4, nämligen L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid oväntat sänker tempe-raturen over bulan tili ungefär samma grad som kombinationen av lidokain med adrenalin. (Tabell 4, exempel nr. 2). Detta 25 kan bero p& en effekt pä blodkärlen inom bulan liknande dem hos adrenalin. Den racemiska föreningen enligt exempel 5 visade praktiskt taget ingen skillnad i temperatur.

Tabell 1-4 visar sammanhanget mellan L-N-n-propylpipekolinsyra-2 , 6-xylidid och de viktigaste parametrarna i varje 30 tabell, t.ex. optiskt stereoisomer, varaktighet av analgesi pä intrakutana bulor, den analgesiska varaktigheten av fingerblockader och maximeringen av temperaturskillnaderna.

Det är fastställt att L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid är den optimala anestetiska föreningen inom denna 35 homologa serie.

L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid kan användas som ett injieerbart lokalanestetika i form av ett vattenlös-ligt sait. Det kan användas i form av sin bas i supposito-rier eller det kan användas som ett topikalt anestetika 40 genom att blandas med vanliga lösningsmedel och bärare innefattande tixotropa blandningar som bildar geler eller i en suspension eller formas till tabletter tillsammans med konventionella material för tabletter.

28 80020

Salter av L-N-n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid kan göras med vanliga mineralsyror, alifatiska karboxylsyror, aromatiska karboxylsyror och aminosyror. Vanliga försiktig-hetsmätt mäste naturligtvis vidtagas med hänsyn till L-N-5 n-propylpipekolinsyra-2,6-xylidid, säsom användning av isotona lösningar när det anestetiska ämnet används som en injektionslösning. Sädana isotona lösningar kan tillverkas av lämpliga salter säsom de respektive vattenlösliga klori-derna av natrium, kalium, kalcium eller magnesium eller de 10 vattenslösliga sulfaten av natrium, kalium eller magnesium.

Naturligtvis mäste koncentrationen av L-N-n-propylpipekolinsyra-2, 6-xylidid regleras för att undvika vävnadsirri-tation och toxiska reaktioner när den administreras som ett lokalanestetika. Fastställandet av koncentrationen av 15 detta anestetika kan göras genom att man följer konventio-nella toxicitetstester och protokoll som har upprättats för lokalanestetika.

Föreliggande uppfinning kan utövas i andra specifika former utan att avvika frän dess anda eller väsentliga 20 bestämningar och i enlighet med detta skall referens göras tili de bifogade kraven snarare än tili den föregäende beskrivningen säsom angivare av uppfinningens omfäng.

Claims (4)

29 80020

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N-n-propyylipipe-kolihappo-2,6-ksylididin L-isomeerin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 H3C h] Ϊ /^\ 10 ^—CNH—(o) (CH2)2 h3c ch3 15 tai sen vesiliukoisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pipekolihappo-2,6-ksylididin L-isomeeri saatetaan reagoimaan propyloivan aineen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L-pipekolihappokloridi-hydrokloridi saatetaan reagoimaan 2,6-ksylidiinin kanssa ja näin saatu L-pipekoli-happo-2,6-ksylididi saatetaan reagoimaan propyloivan aineen kanssa. 25

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyloivana aineena käytetään propyylihalo-genidia.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyloiva aine on propyylibromidi. 30 80020