FI82935B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv kinolonkarboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 82935

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen kinolonikarboksyyli-happojohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttisesti aktiivisen kinolonikarboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (1)

O

COOH (I)

V-W

υ »a tai sen hydraattien tai suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on käyttöä antibakteerisena aineena.

Kaavan (I) esittämä yhdiste sisältää optisia isomeerejä johtuen aminopyrrolidiinirenkaan asymmetrisestä hiilestä, joka on 7-substituentti. Kuitenkin kaikkia optisia isomeerejä ja niiden seosta esitetään yhtenäisellä kaavalla mukavuussyistä. Siten keksinnön ulottuvuus ei ole rajoitettu yhteen optisista isomeereistä tai niiden seokseen.

Kinolonikarboksyylihappo antibakteerisena aineena sai alkunsa nalidiksiinihaposta ja on kehitetty piromidiinihapoksi ja edelleen pipemidiinihapoksi. Ne ovat käyttökelpoisia aineita käsiteltäessä lääketieteellisesti aerobisten gram-negatiivisten bakteereiden aiheuttamia virtsaelinten infektioita.

Norfloksasiini, joka on kehitetty äskettäin, osoittaa vakuuttavaa antibakteerista aktiivisuutta paitsi gram-nega-tiivisia bakteereja myös gram-positiivisia bakteereja vastaan. Lisäksi sen teho on äärettömästi voimakkaampi kuin edeltävien kinolonikarboksyylihappojen. Norfloksasiinista tuli käänteentekevä edistysaskel tällä alalla, sitä on käytetty kliinisesti hyvin usein nykyaikana.

2 82935

Uudempia kinolonikarboksyylihappoja, kuten esim. ofloksasii-nia ja kiprofloksasiinia, joilla on samanlaisia substituent-teja kuin norfloksasiinilla, on kehitetty jatkuvasti.

Kiprofloksasiinilla on voimakkaampi antibakteerinen aktiivisuus kuin norfloksasiinilla. Kuitenkin antibakteerinen teho gram-positiivisia bakteereja vastaan on melkoisesti huonompi kuin gram-negatiivisia bakteereja vastaan.

Toisaalta β-laktaamiantibiootteja kestävien gram-positiivis-ten bakteerien, kuten esim. metisilliiniä ja kefalosporiinia kestävien Staphylococcus aureuksen, S. epidermiksen ja Enterococcus faecaliksen lisääntyminen on aiheuttanut hankaluuksia kliinisellä alalla.

Lisäksi on käynyt ilmi johtuen anaerobien tutkimisen suosiosta kliinisen koeteknologian kehittymisen tuloksena, että obligaatit anaerobit iholla tai limakalvolla toimivat opportunistisen infektion patogeeninä. On raportoitu, että anaerobeja löydetään aerobisten bakteerien kanssa tai ilman niitä määrän ollessa 50-80 % hengityselinten infektioissa, vatsaontelon sisäisissä infektioissa, kroonisten korvatulehdusten ympäristöissä, nenänviereisissä sivuontelon tulehduksissa, synnytysinfektioissa ja gynekologisissa infektioissa, anaerobien ja Escherichia colin, Enterococcus faecaliksen ja muiden streptokokkien yhdistelmän määrän ollessa noin 95 %. Anaerobien vastustuskyvyn asteittainen lisääntyminen β-laktaamiantibiootteja tai klindamysiiniä vastaan, jotka ovat olleet luonnostaan tehokkaita anaerobeja vastaan, on aiheuttanut vakavan ongelman kemoterapeuttisten aineiden valinnassa.

Tältä pohjalta on tarvetta kehittää uusia, voimakkuudeltaan aktiivisempia ja laajakirjoisempia antimikrobisia aineita.

Havaittiin, että eläimillä keksinnön yhdiste osoittaa hyvää oraalista imeytymistä, erinomaista jakautumista kudoksissa, tyydyttävää biologista stabiilisuutta ja sopivuutta.

3 82935

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on II

0

COOR II

xxy

“A

jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja X on halo-geeniatomi, yhdisteen kanssa, jonka kaava on III

R1 N.

R2^ ^^

NH III

I_/ jossa R* ja R^ merkitsevät kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomia; ja kun molemmat tai jompikumpi ryhmistä R^ ja R2, kondensoidusta tuotteesta poistetaan ja kun R on alempi alkyyliryhmä, kondensoitu tuote karboksyylihappojohdannaiseksi (I).

Seuraavassa selitetään keksinnön yhdisteen valmistusmenetelmää.

4 82935 o 1 F/yV°R r2>T~x x <® ,m> 1 F °°® -* U * A (I,,

Kaavakuvassa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, R ja 2 R esittävät kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomia, alempaa asyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyyliryhmää, bent-syyliryhmää, joka voi olla substituoitunut, trityyliryhmää tai alifaattista tai aromaattista sulfonyyliryhmää ja X on halogeeniatomi.

: Nimittäin kaavan (I') esittämä keksinnön yhdiste valmiste taan synteettisesti antamalla kaavan (II) esittämien yhdisteiden reagoida kaavan (III) esittämien amiinien kanssa. Kaavan (II) esittämien yhdisteiden reaktio kaavan (III) esittämien yhdisteiden kanssa toteutetaan edullisesti kuumentamalla seosta liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, alkoholeissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisul-foksidissa (DMSO), heksametyylifosforitriamidissa, pyridii-nissä, pikoliinissa ja muissa edellisten kaltaisissa liuotti-missa, tai ilman liuotinta. Reaktiolämpötila valitaan sopivasti huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti huoneen lämpötilasta 160°C:seen. Yksityiskohtaisemmin on edullista antaa kaavan (II) esittämien yhdisteiden reagoida kaavan (III) esittämien yhdisteiden 1-5-kertaisten moolimäärien kanssa, jolloin reaktioaika on yhdestä tunnista useampaan tuntiin, reaktiolämpötila on huoneen lämpötilasta 120°C:seen käyttäen aikaisemmin mainittuja liuottimia, joiden tilavuus on 2-10-kertainen. Tällöin on toivottavaa happamuutta poistavien aineiden, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, diatsabisyklo-emästen ja kaliumkarbonaatin käyttö.

5 82935 1 2

Lisäksi yhdisteet (I'), joissa R tai R on alempi asyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitunut tai trityyliryhmä, voidaan muuttaa amino-ryhmäksi tavanomaisen menetelmän mukaisesti esimerkiksi käyttäen happo- tai emäshydrolyysiä, katalyyttistä pelkistämistä jne., keksinnön yhdisteen saamiseksi.

Lisäksi yhdisteet (I1), joissa R on alempi alkyyliryhmä, voidaan hydrolysoida tavanomaisen menetelmän mukaisesti ja esteri muutetaan karbonihapoksi keksinnön yhdisteen saamiseksi. Sen kaltainen hydrolyysi voidaan toteuttaa helposti emästen, kuten kaliumhydroksidin tai happojen, kuten rikkihapon avulla vedessä, sekoitetussa vesi-alkoholinesteessä, sekoitetussa vesi-etikkahapponesteessä jne., lämpötilan ollessa huoneen lämpötilasta liuottimien kiehumispisteeseen.

Edelleen kaavan (I) yhdisteet voidaan muuttaa, mikäli halutaan, farmaseuttisesti sopiviksi ammoniumsuoloiksi tai karbonihapon metallisuoloiksi käsittelemällä ne hapolla tai emäksellä.

Happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, metaanisulfonihappo, oksaalihappo tai maitohappo. Karbonihapon metallisuolat voivat olla esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, alumiini-, serium-, kromi-, koboltti-, kupari-, rauta-, sinkki-, platina- ja hopeasuoloja.

Kaavan (I) yhdistettä, sen hydraatteja ja suoloja voidaan käyttää lääkkeinä lääkevalmisteiden tavanomaisissa muodoissa, kuten esimerkiksi tabletteina, kapseleina, jauheena, voiteina, peräpuikkoina, ruiskeina tai silmätippoina, jotka ovat sopivia annettavaksi suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suoliston kautta tai paikallisesti.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tätä keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin.

6 82935

Esimerkki 1 7- (3-amino-1-pyrrolidinyyli)-8-bromi-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbonihappo 8- bromi-1-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbonihapon (200 mg), vedettömän asetonitriilin (3 ml), 1,8-diatsabisyklo/5,4,£7-7-undekeenin (95 mg) ja 3-tert-butoksikarbonyyliaminopyrrolidiinin (280 mg) seosta valutettiin tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin sitten. Tuloksena saatuun jäännökseen lisättiin väkevöidyn suolahapon ja metanolin (4 ml, 1:1) jäähdytetty seos, saatua seosta sekoitettiin 45 min ajan jäähauteessa. Reaktioseos neutraloitiin väkevöidyllä, vesipitoisella ammoniakilla, tuloksena saatu sakka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen kloroformimetanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (80 mg) vaalean keltaisina prismoina, sulamispiste 207-210°C (hajonneena).

C17H.7BrFN_0^.2 H70:n analyysi, laskettu (löydetty): C 45,75 (45,88); H 4,74 ( 4,25); N 9,42 ( 9,42).

Koe 1. Antibakteerinen kirjo

Minimaaliset ehkäisevät väkevyydet (MIC) määritettiin Japan Society of Chemotherapyn suositteleman menetelmän mukaisesti. Tulokset esitetään taulukossa 1.

i 7 82935

Taulukko 1-1 Antibakteerinen aktiivisuus in vitro (standardikannat) | -1-1-j I MIC (ug/ml) j | Organismi (106 solua/ml) (Gram---1

Koe 1 CPFX j | Bacillus subtilis PCI 219__________j ♦ 0.025 | 0.05

Staphylococcus aureus 209 P_;_+_0.05 j 0.20 S. aureus Smith + 0.05 ! 0.39 ,-1—--- j S. aureus IIP 670 (Terajima)_; + 0.05___0.20 : S. epidermidis IIP 866___♦ 1 0.10 0.20 ) Streptococcus pyogenes (S-8)_ ♦ - 0.10 0.39 ; j S. pyogenes IIP 692_+ 0.20 ' 0.78 ! ! S, pneumoniae IID 552 + : 0.10 0.78 " n 11 — - r-r 1 1 ’ E. faecalis IID 682_ ♦ 0.10 0.78 • Escherichia coli NIHJ JC-2_! - 0.0063 0.0063 E. coli ATCC 10536____ 0.0125 0.0125 i E. COli ML 4707_ - . 0.0125 0.0125 j Proteus vulgaris IFO 3167_j - j 0.0125 . 0.0125 , P. mirabilis IIP 994_ ! - 0.0125 0.0125

Morganella morganii IIP 602__, - ; 0.05_0.025

Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445___j 0.0125 0.0125 K, pneumoniae 1-220S______ ~ 1 0 · Q2 5 0.025 _j

Enterobacter cloacae IIP 977 ί - i 0.025__0.025 _Citrobacter freundii IID 976_j - 0.025_0.0063

Serratia marcescens IIP 618 _ | - 0.05 0,025

Shigella sonnei IID 969 1 - 0.0063 | 0.0063 j

Salmonella enteritidis IID 604___ i 0.025 1 0.025 I

1 j

Pseudomonas aeruqinosa V-l i - ,0.20 0.05 : -- ---1-!-— — - P. aeruginosa IFO 12689 - i 0.39 0.20 -----------i- P. aeruqinosa IID 1210_ 0.78 : 0.78 P. cepacia_GIFU_ 5_18________- 0.39 : 0.39 _ P. maltophilia GIFU 2491 | - 0.05 i 0.39 8 82935

Taulukko 1-2 Antibakteerinen aktiivisuus in vitro (standardikannat) MIC (ug/rr.l)

Organismi (106 solua/ml) Gram--—

j Koe 1 CPFX

!-------!---

Yersinia enterocolitica IIP 981_' - 0.025__0.025

Acinetobacter anitratus IIP 876___0.05__0.10

Alcaligenes faecalis 0114002_. -__0.10__0.39 : Bacteroides fragilis GM 7000_ i - 0.10 6.25 B. fragilis 0558_j - 0.10 3.13 ! ! B. fragilis 25285_j - | 0.10 I 3.13 j B. distasonis 8503_ j - ' 0.39__6.25 B, thetaiotaomicron (0661)_| - 1 0.20__>12.5 B. vulgatus KYA 29327_I - 0.20 >12.5

Fusobacterium mortiferum 4249__0.20__1.56 | F. necrophorum S-45_____: - j 0.20 0.78 : F. varium KYA 8501_ 0.78 i >12.5 '

: i Eubacterium lentum GAI 5242_i + . 0.10__0.78 I

• Propionibacterium acenä 11828_| + : 1.56__12.5

Peptococcus magnus KY 017 j + j 0.10 j 0,39 '

Clostridium difficile I-E_! + | 0.78 '12.5_J

C. perfringens KYA 13123__* S, 0.20 0.39 j T l C, ramosum__+ 11.56 [12.5 !

Peptostreptococcus anaerobius + o 20 1 56 ! _ KYA 27337 __i

Pst. micros UPI 5464-1___+__0.10__0.20 |

Veillonella parvula KYA 10790 __-__0.10__0.20 CPFX: kiprofloksasiini 9 82935

Taulukko 1-a

Antibakteerinen aktiivisuus in vitro (aerobiset bakteerit) MIC (ug/ml)

Organismi (106 solua/ml) Gram--

Esim. 1 Vert. 1

Bacillus subtilis PCI 219__+ 0.0125 0.0125

Staphylococcus aureus 209 P__+__0.05__0.05 S. aureus Smith__+__0.05__0.05 S. aureus IIP 670 (Terälima)__+__0.05__0.05 S. epidermidis IIP 866__+__0.05__0.05

Enterococcus faecalis IIP 682__+__0.20__0.10

Streptococcus pneumoniae IIP 552__+__0.20__0.10 S. pyogenes S-8__+__0.10__0.10 S. pyogenes IIP 692__+__0.20__0.20 S. pneumoniae 4288__+__0.20__0.10

Escherichia coli NIHJ JC-2__-__0.0063 0.0032 E. coli ATCC 10536_‘__ 0.0125 0.0063 E. coli ML 4707__ 0.0125 0.0063

Proteus vulgaris IFO 3167__2__0.0125 0.0063 P. mirabilis IIP 994__3__0.0125 0.0125

Morganella morqanii IIP 602__3__0.05__0.025

Enterobacter cloacae IIP 977__-__0.025__0.0125

Citrobacter freundii IIP 97 6__-__0.025__0.0063

Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445__-__0.025__0.0063 K. pneumoniae 1-220S__-__0.05__0.025

Salmonella enteritidis IIP 604__-__0.025__0.0125

Shigella sonnei IIP 969__;__0.0125 0.0063

Yersinia enterocolitica IIP 981__-__0.025__0 ♦ 0125

Serratia marcescens IIP 618__-__0.05__0.025 S. marcescens GN 7577_;__2__0.39__0.39

Pseudomonas aeruginosa V-l__0.20__0.10 P. aeruginosa IFO 12689__-__0.39__0.20 P. aeruginosa IIP 1210__-__0.39__0.20 P. cepacia GIFU 518__-__0.39__0.39 P. maltophilia GIFU 24 91__0-10__0.10

Acinetobacter anitratus IIP 876__-__0.05__0.05

Alcaligenes faecalis 0114002__-__0.20__0.10 ίο 82935

Taulukko 1-b

Antibakteerinen aktiivisuus in vitro (anaerobiset bakteerit) MIC (yg/ml)

Organismi <I06 soiua/ml) Gral" Esim. 1 | Vert. 1

Bacteroides fragilis GM 7000__2__0« 20__0 · 39 B. fragilis 0558__ 0.20 0.20 B. fragilis 25285__ 0.20 0.20 _ B. distasonis 8503__-__0» 20__0 »20 B. thetaiotaomicron (0661)__-__0.20__0 · 39 B. vulgatus KY A (ATCC) 29327__0.20__0.39 ...

B. melaninoqenicus GAI 0410__-__0.10__0 · 39

Fusobacterium mortiferum 4249 __-__0.20__0.20 F. varium KYA 8501__-__1.56__0-78 F. nucleatum___-__0.78__0.78

Eubacterium limosum KYA (ATCC) 8486 +__0.20__0.20 E. lentum GAI 5242__+ 0.39 0.10 _

Propionibacterium acens 11828__+__0.39 0.78

Peptococcus magnus KY 017__+__0.025__0· 05

Clostridium perfringens KYA 13123__+__0.10__0-05 C. ramosum__+__0.78__0.78

Peptostreptococcus anaerobius + o 39 0.39 _KYA 27337_]_____

Pst. micros UPI 5464-1__+__0.05 · 0.10

Veillonella parvula KYA 10790__-__0.05__0.05

Vert. 1: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6,8- difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo (Fl-patenttihakemus 850631, esimerkki 45) i

Claims (1)

11 82935 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, Jonka kaava on 1 O C0°H I Η2νχΛΑ»^ V “A tunnettu siitä, että kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on II 0 COOR II XXX Br I Δ jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja X on halo-geeniatomi, yhdisteen kanssa, jonka kaava on III Rl R2^" >S-^ NH III _/ jossa R* ja R2 esittävät kumpikin toisistaan riippumatta vetyatomia, alempaa asyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyyli-ryhmää, bentsyyliryhmää, joka voi olla substituoitunut, trityyliryhmää tai alifaattista tai aromaattista sulfonyyli-ryhmää; ja kun molemmat tai jompikumpi ryhmistä R1 ja R2 on alempi asyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, bent-syyliryhmä, joka voi olla substituoitunut, trityyliryhmä tai alifaattinen tai aromaattinen sulfonyyliryhmä, konden- 12 82935 soidusta tuotteesta poistetaan suojaava ryhmä, jolloin saadaan aminojohdannainen (I), ja kun R on alempi alkyyli-ryhmä, kondensoitu tuote hydrolysoidaan karboksyylihappojohdannaiseksi (I). Förfarande för framställning av en farmaceutiskt aktiv förening med formeln I 0 COOH I h2n-_^x /L X j! \ N "N x A kännetecknat av att man kondenserar en förening med formeln II 0 F^^^^v^COOR II vCT X ΊΓ N Br I : Δ väri R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp och X är en halogenatom, med en förening med formeln III R* R2^ S-^ NH III _/ väri R2 och R2 betecknar envar oberoende av varandra en väteatom, en lägre acylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en bensylgrupp som kan vara substituerad, en tritylgrupp 13 82935 eller en alifatisk eller aromatisk sulfonylgrupp; och dä bäda eller den ena a grupperna R1 och R^ är en lägre acyl-grupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en bensylgrupp som kan vara substituerad, en trltylgrupp eller en alifatisk eller aromatisk sylfonylgrupp, avlägsnas skyddsgruppen frän den kondenserade produkten för bildande av amlnoderlvatet (I), och dä R är en lägre alkylgrupp, hydrolyseras den kondenserade produkten till karboxylsyraderivatet (I).