FI84475C - Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 84475

Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmista-5 miseksi, jolla on kaava

O COOH

/ \ I | (IV)

10 E -N

\_/ I

F ch2ch2f jossa Ri on vetyatomi tai metyyliryhmä.

15 Nämä kaavan IV mukaiset yhdisteet, 6,8-difluori-l- (2-fluorietyyli)1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli ja 4-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo ovat käyttökelpoisia antimikrobisina lääkeaineina.

Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan IV mukai-20 siä antimikrobisia lääkeaineita voidaan valmistaa hyvin puhtaina teollisuusmitassa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja hakijan SE-patentista 440 354, jossa kuvataan menetelmä, jossa 25 kinoliinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsii-nin kanssa, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä kinoliinikarboksyylihappoesteri saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IV mukai-30 sen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1-5 moolia yhdistettä, jolla on kaava II

N

35 \._/ (II) 2 84475

jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava I

O

5 F Jl COOR

YYjf m J ch2ch2f 10

jossa X on halogeeniatomi ja R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryhmä, kuumentamalla niitä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilassa 150 °C:seen, edullisesti lämpötilassa 40 - 120 °C, liuottimen kuten bentseenin, to-15 lueenin, dimetyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin, aseto-nitriilin tai tert-butanolin läsnäollessa, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava III

0

20 F II COOR

’‘O"! ? (III) F ch2ch2f 25 jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan kuumentamalla sitä alkalimetallihydroksidin kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa, 30 lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, edullisesti 60 - 95 °C.

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan IV mukaista lopputuotetta paremmalla saannolla ja puhtaampana kuin tunnetuilla menetelmillä. Tämä käy ilmi seuraavista reaktiokaavioista, jossa keksinnön 35 mukaista menetelmää kuvataan kaavioissa 2 ja 3 ja SE-pa-tentin 440 354 mukaista menetelmää kaaviossa 1.

3 84475

K

O L·.

0 I

CJ (N

1 ® _. u / ' ffi — (W 2 — u £

\_/ P

/ \ - > ^-1 \\ / “ *

Y_/ CO

/ \ fö \ ^ S 2 V, fö C 3 l 0) ^ 2 il P n £

0) K M

g ° ^ r- r· ^

<u A Q

rl O

® c *ö 5 l O 1 ro · n

K

G U

M M M

1) e

•H

—: w Φ m ro K r ° O ^ *** o 1 * u ™

I K

G __ U

3 /=\ ^ g o=<

tl /—(. H

Ω /-\ M

fc-lj / \ I—I

i /)—ti en \_/ h *

rH W

o > <Ö (0 2 4 84475 <ΰ

G

3

+J

k"* m cn * U “ 0 r 3 υ '(Ν (ΰ (0 1 K -Ρ ro *3· 1_ υ m _

/ — \ ^ *· ή "H (C

n_/ K —-H J4 Ä C

°=\ z — u > h a: Ai 3 \ / — μ μ rj \-f <#> (DO) jj / —\ S £ oj / \ r 00 Ή -H _v \\ />—- mm tn V // o <1> CD ^ /-( ^ ...» 1-1 \ O > > -g

Of tt =

^ ^ dC

Z

U H >

H

e A £ _□ Γη 32 “ r'2'! ° s Γ Ί s i Sr s ffi tn -•-CU rn : <U K ‘2 c m o 2 T-t ® o &, £

- (0 rg U I O

Ai U CP 1 <N ^

3 O 1 I ® P

'---‘ £ O <N I-- U ·* U K /— \ ™ :0 /-\ fN ° ·=\ Z -O 2

c / — \ K \ / S

c o -=y z —υ 2 “ \—( — (v Λ— h 12 <u S / \ H \-/ tn

g y / y 'z H

1 ' \ O s 2 z O ro >

K

U <#> !h φ •H * i—Ϊ k m tn M >,oo - - >, tM H o

O +J

O PC

•H Ό S

f* >, (0 S ä tn (0 -—·

M

5 84475

C O

3 4J ΙΛ Λ +> "

cm ·*τ d) H

A * H

/λ Ή τ4 W

XX EC (Ö 0(1

MX O Cm -H

EC PV-ι O I

o <U Ο) Ο nj <0 *· ο ε ε I ec 4-1J2 O -H -H I U to00 EC m in / \ <n a) qj / ' re h o - n==< 2- U > +4 o ·' ·» υ\ / c CN H > \_/ cif> (0

EC > H / \ (0 (C

u . 1 / \ m W C

A -f (., )— Cm σ' M El ~ \\ // ·—‘ Ή +) ns ! I V_J > o <o -p G H H / \ H +> G Q) in G H > 7 ' — C Ο Λ!

EC 4-> CM Z.dJAilO

cm +j f 1 id O <0 u a> w x h O Cm .* k „ / ~ O I w 2 (j cn (0 m :<0 I EC Ή j. ® ε u Λ a H / _ \ CM (0

Q) / ' EC 4J

4-> ^ —( 2 U m

g °Λ / _ Μ -H

s y^\ m m ^

,· i R-“ä= I

-- 2 cm Nz o ,51 -¾ r s --- ε « .::: I » i 1

G

•Η Λ

:.- in EC

1 ο ί C ® O Cm - 2 m O I > > m U (Ν'"

D W I EC

H fN U

0 Ö r )-V CM

O Cm /- ' :nJ O I q —/ g —rj H U nj w \ , ^ H I EC \ / •H U > ( m / \ cm / \ W _/ v B (, . V-t O =( 2 U \\ // w \\ // * ~ f Ί -2 / ( ^2^ > ' ' ro

rd pL4 PL4 SC

(0 O

* ,__' 6 84475

Kaaviossa 1 esitetyssä tunnetussa menetelmässä kaavan III mukaisen väliaineen ja N-metyylipiperatsiinin välinen reakto, jossa moolia kohti kaavan III mukaista yhdistettä käytetään 8,5 moolia N-metyylipiperatsiinia, suo-5 ritetaan pyridiinin kiehumispisteessä 6 tunnissa saannolla 47 % halutuksi lopputuotteeksi.

Kaaviossa 2 esitetyssä uudessa menetelmässä kaavan II mukaisen väliaineen ja N-metyylipiperatsiinin välinen reaktio, jossa moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä 10 käytetään 2 moolia N-metyylipiperatsiinia, suoritetaan lämpötilassa 85 -90 °C 1,5 tunnissa saannolla 90,8 % kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi, joka hydrolysoidaan halutuksi lopputuotteeksi kokonaissaannolla 76,6 %.

Kaaviossa 3 esitetyssä uudessa menetelmässä kaavan 15 II mukaisen väliaineen ja piperatsiinin välinen reaktio, jossa moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä käytetään 5 moolia piperatsiinia, suoritetaan lämpötilassa 55 -60°C 1,5 tunnissa saannolla 88 % kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, josta saadaan haluttua lopputuotetta kokonais-20 saannolla 83,6 %.

Käsiteltävänä oleva keksintö on tulos tutkimuksis-tamme antimikrobisen lääkeaineen valmistamiseksi teolli-suusmitässä, joka tuote on erittäin puhdas, joka saadaan hyvin saannoin ja jota on helppo käsitellä.

25 Käytännössä valmistus tapahtuu siten, että seosta, jossa on 1 mooli lähtöainesta (I) ja 1-4 moolia piperat-siinijohdannaista (II), kuumennetaan lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta 150 °C:seen, mieluiten 40 - 120 °C liuottimen läsnäollessa. Reaktioliuottimena voidaan käyt-30 tää bentseeniä, tolueenia, dimetyylisulfoksidia, dimetyy- liformamidia, asetonitriiliä tai tert-butanolia.

Alkyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihyd-ro-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikar-boksylaatti (III, Rx = CH3) voidaan myös valmistaa käsit-35 telemällä alkyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-di- hydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-3-kinoliinikarboksylaat- 7 84475 tia (III, Rj = H) formaldehydillä ja pelkistämällä kuten muurahaishapolla, kuten esitetään jakamalla erotetussa FI-patenttihakemuksessa 910708.

Hydrolysoitaessa emäksellä välituote (III) kuumen-5 netaan alkalimetallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa lämpötila-alueella 40 - 100 °C, mieluiten 60 - 95 °C.

Seuraavat esimerkit valaisevat ja selventävät käsiteltävänä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta. 10 Esimerkki 1

Etyyli-6,7,8-trifluori-l-( 2-fluorietyyli )-l, 4-di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti_

Seokseen, jossa oli 5,36 kg etyyli-6,7,8-trifluori- l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia ja 2,94 kg 15 natriumjodidia 20,5 l:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen 2,97 kg vedetöntä kaliumkarbonaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 95-100 ° C:ssa. Lisättiin kahden tunnin aikana 2,98 kg 2-fluorietyylitosy-laattia ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 95-100 ° C:ssa. 20 Lisättiin vielä kahden tunnin aikana 2,73 kg 2-fluorietyy-litosylaattia. Kun oli kuumennettu neljä tuntia lisättiin vielä 0,82 kg tosylaattia 1,5 tunnin aikana ja reaktio-seosta kuumennettiin kuusi tuntia samassa lämpötilassa.

Jäähtymisen jälkeen seos lisättiin 64 litraan jää-25 vettä. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pes tiin vedellä ja suspendoitiin sekoittaen 30 minuutin aikana 32 litraan metanolia. Kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5,02 kg (80,0 %) kohdeyhdistettä, sp. 188-190 °C.

30 Analyysi C14HnF4N03

Laskettu: C 53,00 H 3,50 N 4,42 %

Saatu: C 52,99 H 3,40 N 4,47 %

Esimerkki 2

Etyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro-35 4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-3-kinoliinlkarboksylaatti

Kuumaan (50 °C) liuokseen, jossa oli 380 g piperat- 8 84475 siinia 840 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 210 g esimerkissä 1 saatua etyyli-6,7,8-trifluori-l-(2-fluori-e tyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia. Reaktiolämpötila kohotettiin 59 °C:seen. 30 minuutin kulut-5 tua lisättiin 70 g karboksylaattia ja seos pidettiin sekoittaen tunti 55-60 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin niin paljon kloroformia, että se tuli homogeeniseksi ja sitten lisättiin 3,5 litraa jäävettä, jossa oli 130 g kaliumkarbonaattia.

10 Seosta sekoitettiin ja orgaaninen kerros erotet tiin. Vesikerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa siksi, kunnes alkoi 15 erottua kiteitä. Seokseen lisättiin 2 1 kuumaa asetonia. Kidesakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 242 g haluttua yhdistettä, sp. 193-195 °C. Suodoksesta saatiin toinen erä (32 g) ja kolmas erä (24 g) yhdistettä.

Esimerkki 3 20 Etyyli-6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro- 7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-3-kinoliinikarboksy- laatti_ a) Kuumaan, 65 °C:ssa kuumennettuun liuokseen, jossa oli 3,16 kg (31,6 mol) N-metyylipiperatsiinia 15,1 litras-25 sa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 5,02 kg (15,8 mol) esimerkissä 1 saatua esteriä.

Seoksen lämpötila kohosi spontaanisti 85 °C:seen 30 minuutin aikana ja sitten seos pidettiin kuumentamalla 85-90 °C:ssa 1,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennet-30 tiin 35 litralla vettä ja saostui kiteinen tuote, joka eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 5,71 kg (90,8 %) etyyli-6,8-difluo-ri-l( 2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, sp. 163-165 °C. 35 b) Kuumaan (65 °C) liuokseen, jossa oli 6 g (0,06 mol) N-metyylipiperatsiinia 28,5 ml:ssa asetonitriiliä, 9 84475 lisättiin 9,5 g (0,03 mol) esimerkissä 1 saatua esteriä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennettiin 65 ml:11a vettä ja saostui kiteinen tuote, joka kiteytettiin uudel-5 leen etyyliasetaatista ja saatiin 10,7 g (89,9 %) kohdeyh-distettä, sp. 160-163 °C.

c) Kuumaan (65 °C) liuokseen, jossa oli 6 g N-metyy-lipiperatsiinia 28,5 ml:ssa tolueenia, lisättiin 9,5 g esimerkissä 1 saatua esteriä ja seosta kuumennettiin pa-10 lautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Vakuumissa kon- sentroinnin jälkeen seos laimennettiin 67 ml:11a vettä ja saostui kiteinen tuote, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatissa ja saatiin 7,8 g (65,5 %) kohdetuotetta, sp. 159-162 °C.

15 d) Kuumaan (65 °C) liuokseen, jossa oli 6 g N-metyy- lipiperatsiinia 38,5 ml:ssa tert-butanolia, lisättiin 9,5 g esimerkissä 1 saatua esteriä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa seitsemän tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennettiin 67 ml:11a vettä ja saostui 20 kiteinen tuote, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 10,2 g (85,7%) kohdetuotetta, sp. 161-163 °C.

e) Kuumaan (65 °C) liuokseen, jossa oli 6 g N-metyy-lipiperatsiinia 28,5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 25 9,5 g esimerkissä 1 saatua esteriä. Seoksen lämpötila ko hosi spontaanisti 85 °C:seen 30 minuutin aikana ja sitten seos pidettiin kuumentamalla 85-90 °C:ssa seitsemän tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennettiin 67 ml:11a vettä ja saostui kiteinen tuote, joka kiteytettiin uudellen etyyli-30 asetaatista ja saatiin 9,7 g (81,5 %) kohdetuotetta, sp. 162-164 °C.

Analyysi C19H22F3N303

Laskettu: C 57,42 H 5,58 N 10,57 %

Saatu: C 57,48 H 5,49 N 10,56 % 10 84475

Esimerkki 4 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo 5 a) Kuumaan, 80 °C:ssa kuumennettuun liuokseen, jossa oli 1,81 kg natriumhydroksidia 61 litrassa vettä, lisättiin 5,71 kg esimerkissä 3 saatua esteriä ja seosta kuumennettiin 20-30 minuuttia 90 °C:ssa ja sitten 5 minuuttia 90 °C:ssa. Seoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä n. 4 10 kg 68 %:ista etikkahappoa. Jäähtymisen aikana saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja liuotettiin seokseen, jossa oli 4,1 litraa 68 %:ista etikkahappoa ja 33 litraa vettä. Liuosta käsiteltiin 0,4 kg:11a aktiivihiiltä ja suodatettiin. 40 °C:ssa kuumennettuun suodokseen lisättiin 15 17,3 kg 35 %:ista rikkihappoa. Jäähtymisen jälkeen sakka (sulfaatti) eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 91 litrasta vettä. Sulfaatti liuotettiin liuokseen, jossa oli 1,57 kg natriumhydroksidia 65 litrassa vettä. Liuosta käsiteltiin 0,4 kg:11a aktiivihiiltä, suo-20 datettiin ja sitten pH säädettiin arvoon 7,5±0,2 lisäämällä n. 2,5 litraa 68 %:ista etikkahappoa. Sakka eristettiin suodattamalla ja suspendoitiin sekoittaen 30 minuutin aikana 55 litraan etanolia tai metanolia, eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 4,48 kg (84,4 %) kohde-25 tuotetta, sp. 269,5 °C.

Analyysi C17HieF3N303

Laskettu: C 55,28 H 4,91 N 11,38 %

Saatu: C 55,42 H 4,79 N 11,38 % b) Seosta, jossa oli 297 g etyyli-6,8-difluori-l-30 (2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- -3-kinoliinikarboksylaattia, 600 ml muurahaishappoa ja 200 ml 39 %:ista formaliinia, kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa kaksi tuntia ja konsentroitiin sitten vakuu-missa. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja seos konsen- n 84475 troitiin uudelleen. Jäännökseen lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa ja käsiteltiin sitten sekoittaen 160 g natriumhydroksidia sisältävällä emäksisellä vesiliuoksella. Sekoitusta jatkettiin siksi, kun-5 nes seos tuli homogeeniseksi, ja tämän jälkeen vielä toiset 10 minuuttia. Lisättiin 3 litraa kuumaa vettä ja seos lämmitettiin 70-80 °C:seen ja neutraloitiin 80 ml:11a etik-kahappoa. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kolmasti vedellä ja kahdesti etanolilla ja saatiin 10 272 g 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-7-(4- metyyli-l-piperatsinyyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, joka kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, sp. 269 °C.

Analyysi C17H18F3N303 15 Laskettu: C 55,28 H 4,91 N 11,38 %

Saatu: C 55,47 H 4,82 N 11,36 %

Esimerkki 5 6,8-difluori-l-( 2-fluorietyyli )-l, 4-dihydro-4-okso- 7-(1-piperatsinyyli)kinoliini-3-karboksyylihappo_ 20 Esteri (esimerkki 2) saippuoitiin esimerkin 4 koh dassa a) kuvatulla tavalla.

Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7-8 lisäämällä etikkahappoa, jolloin kohdeyhdiste saostui monohydraatti-na, sp. 263 °C (hajoaa).

25 Analyysi C16H16F3N303. H20

Laskettu: C 51,48 H 4,86 N 11,26 %

Saatu: C 51,26 H 4,78 N 11,26 %

Koe 1

Antibakteerinen aktiivisuus 30 Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden antibakteerinen aktiivisuus määritettiin agarlaimennusle-vitysvakiomenetelmällä gram-negatiivisten ja gram-positii-visten bakteerien suhteen (Chemotherapy 22, (1974) 1126).

i2 84475

Yhdisteillä ja tunnetulla lääkeaineella eli nali-diksiinihapolla (NA) saadut tulokset ilmenevät taulukosta 1. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat gram-positiivisten ja gram-negatiivisten 5 bakteerien suhteen aktiivisempia kuin nalidiksiinihappo.

i3 84475

Taulukko 1

Antibakteerinen aktiivisuus (minimiestokonsentraatio^ug/ml) Organismi Gram Esim. 5 Esim. 4 NA

Bacillus subtilis PCI219 + 0.39 0.10 6.25 5 11!

Staphylococcus aureus 209P + 3,13 0,78 100

Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,05 0,05 3,13 E. coli ATCC 10536 - 0,10 0.;10 3,13 ^ q Proteus vulgaris 3167 - 0,05 0,05 3,13

Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0,05 0,05 1,56

Shigella sonnei IID969 0,05 0,05 1,56

Salmonella enteritidis IID604 - 0,05 0,10 12,5 15 Pseudomonas aeruginosa V-l - 6,25 3,13 100 P. aeruginosa IF012689 - 1,56 3,13 200 —11 1 — — — I ~ —

Claims (8)

1. 84475 Patentt ivaat imus Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IV
2. 5. COOH / \ ^ I I (IV) \ / \ '
3. 10. CH2CH2F jossa Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä, tunnettu siitä, että 1-5 moolia yhdistettä, jolla on kaava II R1~N^_^ (II) 20 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava I 25 0 C°0R ^ \(\\ m x T V ' CH_CH0F
4. 30 F 22 jossa X on halogeeniatomi ja R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alempi-alkyyliryhmä, kuumentamalla niitä lämpötilas- is 84475 sa, joka on huoneen lämpötilassa 150 °C:seen, edullisesti lämpötilassa 40 - 120 °C, liuottimen kuten bentseenin, to-lueenin, dimetyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin, asetoni triilin tai tert-butanolin läsnäollessa, ja näin saatu 5 yhdiste, jolla on kaava III 0 F II COOR
5. 10 R, -N ^β (HI) 1 \_/ I ? F CH2CH2F 15 jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan kuumentamalla sitä alkalimetallihydroksidin kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin laimeassa liuoksessa, lämpötilassa, joka on 40 - 100 °C, edullisesti 60 - 95 °C. 1« 84475 Förfarande för framställning av en förening med formeln IV 5
6. 0 COOH /—\ T i i ,iv) V? \ / | » 10 - ]F CH2CH2F väri Rx är en väteatom eller en metylgrupp, k ä n n e -t e c k n a t därav, att 1-5 moler av en förening med formeln II 15 / \ R1~N^_(II) 20 väri Rx betecknar samma som ovan, omsätts med en mol av en förening med formeln I O F II C00R ;w - F CH2CH2F 30 väri X är en halogenatom ooh R är en lägre alkylgrupp med 1-3 kolatomer, genom att upphetta dem vid en temperatur som är frän rumstemperatur tili 150 eC, företrädesvis vid en temperatur av 40 - 120 °C, i närvaro av ett lösningsme- i7 84475 del, säsom bensen, toluen, dimetylsulfoxid, dimetylforma-mid, acetonitril eller tert-butanol, och en sälund erhäl-len förening med formeln III 0
7. 5. U C00R (111) p CH-CH-F
8. 10 F 2 2 väri R och Rx betecknar samma som ovan, hydrolyseras genom att upphetta den i en utspädd lösning av en aikaiimetall-hydroxid, Scisom natriumhydroxid eller kallumhydroxid, vid en temperatur som är 40 - 100 °C, företrädesvis 60 - 95 15 °C.