FI80591C - Foerfarande foer framstaellning av mjuka gelatinkapslar, som innehaoller ergotalkaloider. - Google Patents

Description

1 8C591

Menetelmä ergotalkaloideja sisältävien pehmeiden gelatii-nikapseleiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää ergotalkaloidia tai tä-5 män seoksia aktiivisena aineosanaan sisältävän pehmeän liivatekapselin valmistamiseksi.

Pehmeät liivatekapselit tunnetaan myös suljettuina pehmeinä elastisina liivatekapseleina, ja niiden käyttö farmaseuttisten aineiden antomuotona on ollut tunnettu jo 10 kauan aikaa. Etuja, jotka liittyvät farmaseuttisten aineiden antamiseen pehmeissä liivatekapseleissa, on kuvattu yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa, esim.: SOFT ELASTIC GELATIN CAPSULES: A UNIQUE DOSAGE FORM; William R. Ebert; Pharmaceutical Technology; lokakuu, 1977. Eduista voidaan 15 mainita yksikköannostusmuodon mukavuus ja hyödyt, jotka johtuvat siitä, että aktiivinen aine on liuotettu nesteeseen. Kapselin kuori tarjoaa edelleen suojan hapettumista ja valon aiheuttamaa huononemista vastaan. Ergotalkaloidit ovat erityisen alttiita näille molemmille muutoksille ja 20 ne saattaisivat vaikuttaa pehmeiden liivatekapseleiden ihanteellisilta kapselointiehdokkailta. Ei kuitenkaan ole ollut mahdollista käyttää pehmeitä liivatekapseleita er-gotalkaloidien antomuotona johtuen näiden alkaloidien ilmeisestä epästabiilisuudesta hyväksyttävissä kapselin täy-25 teliuoksen liuottimissa. Kapselin täyteliuoksella tarkoitetaan tässä pehmeän liivatekapselin kuoreen kapseloitua liuosta.

Esimerkiksi etanoli-, glyseroli- ja propyleenigly-koli parantavat ergotalkaloidien pysyvyyttä liuoksessa, 30 mutta etanolia tai glyserolia ja propyleeniglykolia ei voida sinänsä käyttää pehmeän liivatekapselin täyteliuok-sena, koska ne vaikuttavat kapselin kuoreen ja liuottavat sitä. Nestemäiset polyetyleeniglykolit eivät vaikuta kapselin kuoreen, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että 35 ergotalkaloidit ovat äärimmäisen epästabiileja näiden 2 80591 kanssa. Syytä tähän epästabiilisuuteen ei tunneta, mutta sen on ajateltu johtuvan ergotalkaloidien ja polyetyleeni-glykolin keskinäisestä vuorovaikutuksesta, koska stabilisaattori- ja antioksidanttilisäykset eivät näytä paranta-5 van ergotalkaloidien stabiilisuutta tässä liuottimessa. 0,2-%:ista liuosta, joka koostui dihydroergokryptiini-(2:1α:β), dihydroergokorniini- ja dihydroergokristiini-mesylaattien painosuhteissa 1:1:1 muodostamasta seoksesta polyetyleeniglykolissa 400, joka sisälsi 10 % propylee-10 niglykolia ja 1,4 % askorbiinihappoa stabilisaattorina, pidettiin meripihkapullossa (amber bottle) ympäristön lämpötilassa. Eri aikavälein liuoksesta määritettiin ergot-alkaloidimäärä. Muuttumattoman ergotalkaloidin prosenttimääriksi saatiin seuraavat tulokset: 15 Aika (viikkoa) 0 1,4 4 7 15 % Ergotalkaloidia 98,3 92,7 88,4 79,7 71,3

Kaupallisesti hyväksyttävältä farmaseuttiselta tuotteelta vaaditaan vähintään kahden vuoden varastoin-tiaikaa ympäristön lämpötilassa, esim. 20-30°C:ssa, edel-20 lyttäen samalla, että muuttumattoman ergotalkaloidin pysyvyys on 90 % ja edullisesti 95 %. Ylläolevista mittaustuloksista voidaan nähdä, että ergotalkaloidi liuotettuna polyetyleeniglykoliin tai propyleeniglykoliin ei ensimmäisen varastointikuukauden jälkeen enää vastaa tätä stabili-25 suusehtoa. Vastaavanlaisia tuloksia saadaan tutkittaessa korkeampien ergotalkaloidikonsentraatioiden ja alempien askorbiinihappokonsentraatioiden stabilisuutta. Näiden tuloksien perusteella on ilmeistä, miksi nesteellä täytettyä pehmeää ergotalkaloidi-liivatekapselia ei tähän asti 30 ole ollut saatavissa kaupallisesti.

Nyt on todettu, että ergotalkaloideja kapseloitaessa ei yllättävää kyllä tapahdu alkaloidin muuttumista. Siten ergotalkaloidiliuos, joka oli identtinen ylläolevan, 1,4 % askorbiinihappoa ja 0,2 % ergotalkaloidia sisältävän 35 liuoksen kanssa, kapseloitiin heti valmistuksen jälkeen.

Il 3 80591

Alkumääritys antoi taas tulokseksi, että 98,3 % teoreettisesta alkaloidimäärästä oli läsnä, ja 15 viikon varastoinnin jälkeen ympäristön lämpötilassa uusi määritys osoitti, että 98,2 % alkuperäisestä alkaloidimäärästä 5 edelleen oli jäljellä. Vastaavasti täyteliuokset, jotka sisälsivät 0,5 milligrammaa ergotalkaloidia ja 0, 0,5 ja 1,5 % askorbiinihappoa, menettivät noin 10 % alkaloidistaan yhden kuukauden meripihkapulloissa tapahtuneen varastoinnin jälkeen; mutta kapseloinnin jälkeen ei lisävähene-10 mistä olennaisesti tapahtunut.

Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan ergotalkaloidin nestemäinen liuos liuottimeen, jolle pehmeiden gelatiinikapseleiden kuoret ovat resistenttejä, ja liuoskapseloidaan pehmeisiin gelatiinikapseleihin, ennen 15 kuin ergotalkaloidin pitoisuus on laskenut arvoon, joka on alle 90 % alkuperäisestä pitoisuudesta.

Menetelmällä valmistetaan pehmeitä liivatekapselei-ta, jotka sisältävät ergotalkaloidinesteliuoksen, joka ei vaikuta kapselin kuoreen. Erityisesti valmistetaan stabii-20 leja, ergotalkaloidia sisältäviä, pehmeitä liivatekapse- leita, jotka oleellisesti koostuvat pehmeän liivatekapse-lin kuoresta ja siihen kapseloidusta täyteliuoksesta, joka oleellisesti koostuu terapeuttisesti tehokkaasta määrästä ergotalkaloidia liuotettuna farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vään, polaariseen, hydrofiiliseen, pehmeän liivatekapselin täyteliuoksen liuottimeen.

Ergotalkaloidilla on edullisesti alla oleva kaava OH _ 0 R4 'iki

30 I

C- NH - - N

Rt- JL i-N

>c° ^ J A "R3 rrr\2 HN_l-Rx 4 80591 jossa Rj on vety tai halogeeni, R2 on vety tai C3_4-alkyyli, R3 on isopropyyli, sek. butyyli, isobutyyli tai bentsyyli, 5 R4 on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja joko R5 on vety ja R6 on vety tai metoksi, tai R5 ja R6 yhdessä ovat lisäsidos,

Kun Rx on halogeeni, se on edullisesti bromi.

10 Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx , Rs ja R6 ovat vetyjä, R2 on metyyli ja R4 on isopropyyli tai metyyli, edellyttäen, että mikäli R4 on metyyli, niin R3 on bentsyyli.

Erityisen edullisia yhdisteitä, joissa R2 on metyy-15 li ja Rj, Rs ja R6 ovat vetyjä, ovat dihydro-a-ergokryp-tiini (R4 = isopropyyli, R3 = isobutyyli), dihydro-p-er-gokryptiini (R4 = isopropyyli, R5 = sek. butyyli), dihyd-roergokorniini (R4 = R3 = isopropyyli), dihydroergotamiini (R4 = metyyli, R3 = bentsyyli). Edullinen yhdiste, jossa 20 Rx on bromi, on bromikryptiini (R2 = metyyli, R3 * isobutyyli, R4 = isopropyyli ja R5 ja R6 muodostavat toisen sidoksen).

Ergotalkaloidi voi olla vapaan emäksen muodossa tai edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-25 suolan muodossa.

Sopivia suolamuotoja ovat farmakologisesti hyväksyttävien happojen suolat, esimerkiksi mesylaatti- (tunnettu myös nimellä metaanisulfonaatti-), maleaatti- ja tartraattisuolat.

30 Erityisen edullisia ovat dihydroergotamiinin (DHE) mesylaattisuola ja sekoitus, joka sisältää dihydroergo-kryptiinin (2:1α:β), dihydroergokorniinin ja dihydroergo-kristiinin mesylaattisuoloja painosuhteissa 1:1:1 (tunnetaan myös ergoloidimesylaattina tai kodergokriinimesylaat-35 tina).

Il 5 80591

Kuten yllä on mainittu, on ergotalkaloidien käyttö farmaseuttisina aineina hyvin tunnettu ja yksityiskohtaisesti selostettu kirjallisuudessa, esim. B. Berden ja H.

O. Schildin laajassa katsauksessa: ERGOT ALKALOIDS AND 5 RELATED COMPOUNDS; Springer Verlag, Berlin, Heidelberg,

New York, 1978. Ko-dergokriiniä voidaan esimerkiksi käyttää aivojen verisuonten vajaatoiminnasta ja verisuonten kalkkeutumisesta aiheutuvien tilojen hoidossa. Suositeltu suun kautta annettava annostus on 0,5 - 1,5 milligrammaa, 10 edullisesti 1 milligrammaa, kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Kuten myös yleisesti tiedetään, dihydroergot-amiinia suositellaan esimerkiksi matalan ortostaattisen verenpaineen käsittelyyn ja migreenin ennaltaehkäisyyn. Soveltuvat, suun kautta annettavat annostukset, ovat 0,5 -15 3 milligrammaa dihydroergotamiinia kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Bromokryptiiniä (2-bromi-3a-ergokryptiiniä) käytetään muun muassa kuukautisten puutteeseen ja maidon-vuotoon, ja sopivat annostukset ovat 1-3 milligrammaa kaksi tai kolme kertaa vuorokaudessa. Ko-dergokriiniä voidaan 20 haluttaessa antaa lääkkeeksi esim. korkeintaan 6 mg:n yksi kköannoksena, edullisesti 4,5 mg:n yksikköannoksena.

Suurimman osan esillä olevassa keksinnössä käytettävästä ergotalkaloiditäyteliuoksesta muodostaa tavallisesti veteen sekoittuva haihtumaton neste, polaarinen 25 liuotin, joka ei vaikuta pehmeän liivatekapselin kuoreen. Esimerkkinä tällaisesta mainittakoon polyetyleeniglykoli, joka valitaan polyetyleeniglykoleista, joiden molekyyli-paino on 200-600, tai näiden seoksista. Erityisen sopivan polyetyleeniglykolin keskimääräinen molekyylipaino on 400 30 (PEG 400). Polyetyleeniglykolin määrän täytyy olla vähintään riittävä liuottamaan koko kapselin täyteliuoksessa olevan askorbiinihappomäärän, joka vuorostaan riippuu kapseloitavan ergotalkaloidin määrästä.

Farmaseuttisten aineiden antamisessa tavallisesti 35 käytettyjä kapselikokoja voidaan käyttää. Kapselin suurin 6 80591 edullinen täytetilavuus on 0,5 millilitraa ja 0,2 milli-litraa on erityisen edullinen tilavuus. Suuremmat tilavuudet voivat johtaa kapseleihin, joita on vaikeampi niellä, mikä taas vähentää pehmeiden liivatekapseleiden etua, 5 helppoa nieltävyyttä, tabletteihin ja koviin liivatekap-seleihin verrattuna.

Täyteliuoksen liuotin voi myös sisältää glyserolia 10 %:iin saakka, edullinen määrä on 5 %. Liuotin sisältää tarkoituksenmukaisesti propyleeniglykolia, esim. 10 tila-10 vuus-%:iin saakka. Liuos voi myös sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä määriä farmaseuttisesti hyväksyttäviä asetyloituja glyseridejä ja pinta-aktiivisia aineita. Tavallisesti tällaisia glyseridejä ja pinta-aktiivisia aineita voidaan käyttää 30 tilavuus-%:iin saakka.

15 Edullinen pinta-aktiivinen aine on polyalkyleeni- (C2_4 )glykolisterolieetteri. Kyseiset eetterit ovat hyvin tunnettuja. Käytettävällä sterolilla ei ole kriittistä merkitystä. Se voi olla esimerkiksi lanosteroli, dihydro-kolesteroli, tai edullisesti kolesteroli. Alkyleeniglyko-20 lipolymeerissä on edullisesti 8-70, esim. 20-25 yksikköä. Polyalkyleeniglykoli on edullisesti polyetyleeniglykoli.

Sterolieetteri on edullisesti polyetyleeniglyko-lin(24) kolesterolieetteri. Tällaista eetteriä on saatavissa nimellä Solulan C-24 (rekisteröity tavaramerkki) 25 Amercholista, USAista.

Ergotalkaloidin määrä suhteessa sterolieetteriin on tarkoituksenmukaisesti noin 1:2 - noin 1:8.

Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa kapseli, jonka täyteliuos oleellisesti koostuu 1 milligrammasta ko-30 dergokriinimesylaattia tai dihydroergotamiinimesylaattia tai 2,5 milligrammasta bromokryptiinimesylaattia, 3 milligrammasta askorbiinihappoa, 0,05 millilitrasta propyleeniglykolia ja liuoksen tilavuuden saattamiseksi 0,5 mil-lilitraksi tarvittavasta määrästä polyetyleeniglykolia, 35 jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 400.

Il 7 80591

Ko-dergokriinin tapauksessa voi vaihtoehtoisesti 0,02 millilitraa propyleeniglykolia olla läsnä ja liuoksen tilavuus on silloin 0,2 millilitraa.

Täyteliuos voi myöskin sisältää askorbiinihappoa 5 kapselointia edeltävän ja sen aikana tapahtuvan muuttumisen vähentämiseksi. Täyteliuos sisältää edullisesti 0,5 - 1,5 % paino/tilavuus askorbiinihappoa.

Kapselin täyteliuos voidaan formuloida tavallisin menetelmin. Täyteliuos voidaan valmistaa liuottamalla täy-10 teliuoksen muut täyteaineet paitsi ergotalkaloidi noin kolmeen neljäsosaan polyetyleeniglykolimäärästä lämpötilan ollessa 40-50°C.

Lämpötilan tulisi edullisesti olla alle 50°C. Liuosta voidaan jäähdyttää 20° - 25°C:een, jonka jälkeen 15 ergotalkaloidi voidaan lisätä. Seosta voidaan sen jälkeen sekoittaa kunnes ergotalkaloidi liukenee, jonka jälkeen polyetyleeniglykolia voidaan lisätä toivotun liuostilavuu-den saamiseksi. Liuos kapseloidaan ennen kuin ergotalka-loidin pitoisuus laskee alle 90 % alkuperäistasosta. Täy-20 teliuos kapseloidaan edullisesti 72 tunnin, edullisesti 24 tunnin, sisällä valmistuksesta. Edullisesti ergotalka-loidin pitoisuus ei ole laskenut alle 95 % alkuperäispi-toisuudesta kapseloitaessa.

Pehmeät liivatekapselikuoret voidaan valmistaa ta-25 valliseen tapaan hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti .

Liivatekapselikuoriformulaatio voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti liivatteesta, pehmentimistä, kuten glyserolista tai sorbitolista ja ve-30 destä. Lisäaineita, kuten väri- ja makuaineita, säilöntäaineita, kuten esimerkiksi metyyli- ja propyyliparabeenia tai sorbiinihappoa ja samentimia kuten titaanidioksidia voidaan myös sisällyttää formulaatioihin. Kapselin kovuutta voidaan säätää pehmenninmäärällä; ja tämän keksin-35 nön mukaisilla pehmeillä liivatekapseleilla liivatteen β 80591 suhde pehmentimeen on edullisesti noin 1:0,5 -1:1, edullisesti 1:0,76, ja veden ja liivatteen suhde märässä kap-selikalvon formuloinnissa on edullisesti noin 0,75:1 -1:1. Kuoriformulaatio voidaan kelata nauhoiksi ja ergot-5 alkaloiditäyteliuos voidaan kapseloida kuoriformulaatioon halutussa koossa ja muodossa rotaatiomuottikapselointiko-neella standarditekniikan mukaisesti. Kapselit voidaan kuivata edullisesti huoneen lämpötilassa tasapainoon 20-30 %:n kosteuden kanssa.

10 Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä:

Esimerkki 1

Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti valmistettiin sarja pehmeiden liivatekapseleiden täyteliuoksia käyttäen ergoloidi(ko-dergokriini)mesylaattia ergotalkaloidikompo-15 nenttina. Eri valmisteita säilytettiin meripihkapulloissa huoneen lämpötilassa ennen kapselointia. Täyteliuoksista valmistetut pehmeät liivatekapselit sisälsivät seuraavia aineosia ilmoitetuissa määrissä.

Formulointi

20 Aineosa A B C D E

Ergoloidimesylaatti (mg) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Askorbiinihappo (mg) - - 1,0 3,0 7,0

Propyleeniglykoli (mg) - 0,02 0,02 0,02 0,05 PEG 400 (q.s.) (ml) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,5 25 Formulaatiot A-D kapseloitiin kokoa n:o 4 oleviin ellipsoidisiin "B" läpikuultamattomiin sinisiin kapselei-hin noin 3 viikkoa valmistuksen jälkeen; ja formulaatio E kapseloitiin kokoa n:o 9,5 mm oleviin pitkänomaisin "A" harmahtaviin läpikuultamattomiin kapseleihin heti valmis-30 tuksen jälkeen.

Kapseleita säilytettiin huoneenlämpötilassa ja sisällön muuttumista tutkittiin eri aikavälein. Seuraavat mittaustulokset saatiin alkaloidin pysyvyydessä prosentteina teoreettisesta alkaloidimäärästä näillä aikaväleil- 35 lä.

(I

9 80591

Alkaloidin retentio

A B C D E

Alkumääritys (%) 98,5 101,1 98,8 98,0 98,3 Määritys kapseloitaessa 5 (%) 89,0 88,0 90,4 93,6 98,3 Määritys kapseloidusta alkaloidista noin viiden viikon jälkeen (%) 89,0 - - - 98,2 Määritys kapseloidusta 10 alkaloidista noin 30 kuukauden jälkeen (%) 90,0 91,5 94,3 92,7

Ylläolevista tuloksista voidaan nähdä, että noin neljän viikon kuluttua kapseloimattomien liuosten pysyvyys 15 laskee alle muuttumattoman alkaloidin 90 %:sen minimipy- syvyystason. Pysyvyyden pitämiseksi tämän tason yläpuolella on täyteliuokset kapseloitava ennen tätä ajankohtaa. Toivotun 95 %:n pysyvyystason ylläpitämiseksi on arvioitu, että täyteliuos on kapseloitava viimeistään 72 tunnin si-20 säilä valmistuksesta.

50°, 60°, 70° ja 80°C:ssa suoritettiin kiihdytettyjä vanhentamiskokeita formulaation E varastointiajän määrittämiseksi. Tulokset osoittivat, että ergoloidi(ko-dergokriini)mesylaatin pitoisuus formulaatiossa E laskee 25 minimitasoon 4 vuodessa 30°C:ssa ja viidessä ja puolessa vuodessa 25°C:ssa. On arvioitu, että tarvitaan noin kolme ja puoli vuotta, ennenkuin formulaatiota E sisältävien kapseleiden pitoisuus putoaa 95 %:iin alkuperäisestä huoneenlämpötilasta .

30 Esimerkki 2

Sopivassa astiassa lämmitetään 3000 millilitraa PEG 400 ja 400 millilitraa propyleeniglykolia sisältävää seosta 45°-50°C:een. Tähän seokseen liuotetaan 56 grammaa as-korbiinihappoa sekoittaen, jonka jälkeen liuos jäähdyte-35 tään 20°-25°C:een. Tähän lisätään 8,15 grammaa ergoloidi- 10 80591 (ko-dergokriini)mesylaattia (määritys: 98,1 %). Seosta sekoitettiin, kunnes alkaloidi on kokonaan liuennut, jolloin PEG 400 lisätään formulaatioon lopullisen tilavuuden saattamiseksi 4000 millilitraksi. Formulaatio kapseloidaan 5 24 tunnin sisällä kokoa n:o 9,5 mm oleviin pitkänomaisiin "A" läpikuultamattomiin harmahtaviin kapseleihin ja pakattiin. Lopullisella tuotteella on kaikki pehmeän liivate-kapselin edut ja sen varastointiaika on yli kolme ja puoli vuotta.

10 Käytettäessä 16 grammaa dihydroergotamiinia metani- sulfonaattina tai 20 grammaa 2-bromo-a-ergokryptiiniä me-tanisulfonaattina ylläolevien ergoloidimesylaattien tilalla saadaan pehmeä liivatekapseli, jolla on yhtä suuri va-rastointipysyvyys kuin yllä.

15 Esimerkki 3

Sopivassa astiassa lämmitetään 1500 millilitraa PEG 400 ja 200 millilitraa propyleeniglykolia sisältävää seosta 45° - 50°C:een. Tähän liuokseen liuotetaan 30 grammaa askorbiinihappoa sekoittaen, jonka jälkeen liuos jäähdy-20 tetään 20° - 25°C:een. Tähän lisätään 10,11 grammaa ergo-loidimesylaattia (määritys: 98,1 %). Seosta sekoitetaan kunnes alkaloidi on kokonaan liuennut, jolloin PEG 400 lisätään formulaation lopullisen tilavuuden saattamiseksi 2000 millilitraksi. Formulaatio kapseloidaan 24 tunnin 25 sisällä läpikuultamattomiin sinisiin kapseleihin ja pakataan. Lopullisella tuotteella on kaikki pehmeän liivate-kapselin edut ja sen varastointipysyvyys on yli kolme vuotta.

Il

Claims (15)

11 805S1

1. Menetelmä stabiilien, nesteellä täytettyjen, pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan ergotalkaloidin nestemäinen liuos liuottimeen, jolle pehmeiden gelatiinikapseleiden kuoret ovat resistenttejä, ja liuos kapseloidaan pehmeisiin gelatiinikapseleihin, ennen kuin ergotalkaloidin pitoisuus on laskenut arvoon, joka on alle 90 % alku- 10 peräisestä pitoisuudesta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos kapseloidaan 72 tunnin sisällä valmistuksesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että liuos kapseloidaan 24 tunnin sisällä valmistuksesta.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloi-dilla on kaava

20 O H 8« n°ÄT~) C _NH___V ° -Y λτΥ

25. R3 HN -1- 30 jossa R^ on vety tai halogeeni, R2 on vety tai C^_4alkyyli, R^ on isopropyyli, sek. butyyli, isobutyyli tai bentsyyli,

35 R4 on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja 12 80S91 joko R5 on vety, ja Rg on vety tai metoksi, tai Rg ja Rg yhdessä muodostavat lisäsidoksen, tai se on näiden seos.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloi-di on ko-dergokriini.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloidi on dihyd- 10 roergotamiini.

7. Jonkin patenttivaatimusken 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ergotalkaloidi on bromo-kryptiini.

8. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että liuos käsittää askorbiinihappoa.

9. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos käsittää polyetyleeniglykolia.

10. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää pölyälkyleeniglykolin sterolieetteriä. Il

13. O S 91