[go: up one dir, main page]

FI80263B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80263B
FI80263B FI841115A FI841115A FI80263B FI 80263 B FI80263 B FI 80263B FI 841115 A FI841115 A FI 841115A FI 841115 A FI841115 A FI 841115A FI 80263 B FI80263 B FI 80263B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
formula
methyl
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
FI841115A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80263C (fi
FI841115A (fi
FI841115A0 (fi
Inventor
Patrick Carlier
Andre Jean-Claude Monteil
Jacques Aime Louis Simond
Original Assignee
Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerm Cent Europ Rech Mauvernay filed Critical Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Publication of FI841115A0 publication Critical patent/FI841115A0/fi
Publication of FI841115A publication Critical patent/FI841115A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80263B publication Critical patent/FI80263B/fi
Publication of FI80263C publication Critical patent/FI80263C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 80263
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoetyylipy-ridiini- tai -pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien aminoetyylipyri-5 diini-tai -pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet ovat (l-alkoksi-2-amino)etyylipyridiini- tai -pyratsiinijohdan-naisia, joilla on yleinen kaava I
10 CH3t£y (0;-ch-ch2-n 2 i oRl 3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa 15 kaavassa X on joko -CH= tai -N=, Rx on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, R2 on vety ja R3 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai R2 ja Rj muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa hetero-syklisen radikaalin, joka on pyrrolidinyyli, morfolino, 4-20 fenyylipiperatsinyyli, jonka fenyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, esim. halogeenilla, 1-5 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiradikaalilla tai trifluorimetyyliradikaalilla, tai se on 4-(2-pyrimidinyyli)-piperatsinyyli.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan (I) mukai sia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa erityisesti niiden arvokkaiden keuhkoputkien supistumista estävien ominaisuuksien ansiosta.
30 2-alkoksietyyliaminosivuketjun sisältäviä yhdisteitä
tunnetaan jo FR-patenteista 1 385 772 ja 1 404 442, joissa kuvatuilla tuotteilla on yleinen kaava II
OR
2 80263 jossa Ra on halogeeni, on vety, alempi alkyyli- tai alkoksiradikaali tai halogeeni, R on alempi alkyyliradikaa-li ja R3 on H tai CH3 . Näiden yhdisteiden on esitetty omaavan tulehdusta estäviä, verenpainetta alentavia, di-5 ureettisia ja salureettisia ominaisuuksia.
Yhdisteitä, joissa substituoimaton heterosyklinen radikaali korvaa fenyyliradikaalin (joka ei ole sitoutunut typpiatomiin), tunnetaan GB-patentti julkaisusta 1 551 993. Näillä yhdisteillä on kaava III
10
ί->θ / v 2 TTT
M - CH-CH2-N N—
K
15 jossa Rx on H, OH tai alempi alkoksiradikaali ja R2 on H, alempi alkyyli- tai alkoksiradikaali tai halogeeni. Mainituilla yhdisteillä on kuvattu olevan verenpainetta alentavia, histamiinin vaikutusta estäviä ja bradykiniinin vaiku-20 tusta estäviä ominaisuuksia.
Verrattuna näihin tekniikan tason tuoteryhmiin tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on joukko biologisia vaikutuksia, jotka ovat joko erilaisia tai ovat paljon voimakkaampia, ja niillä on tästä syystä paljon 25 edullisempi terapeuttinen indeksi.
Kaavan III mukaisiin yhdisteisiin verrattuna kaavan I mukaisille yhdisteille on kemiallisesti tunnusomaista, että heterosyklisen radikaalin typpiatomi on aina 3-asemas-sa sitovan hiiliatomin suhteen ja että heterosyklisen 30 radikaalin substituenttina on metyyliradikaali.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -CH=, metyyliradikaali on 4-asemassa, ja 3 80263 /-¾ -N on 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali, jonka ^«3 fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten
yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IV
CH3 \ X
10 ^Q)-CH-CH2-Hal IV
N 01^
jossa X ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla 15 on kaava V
^R2 ΗΝ'Γ
^ R V
3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen 20 reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa vety on korvattu metallilla tai metallijohdannaisella. Kaavan V mukaisen yhdisteen vety voi olla korvattu esim. natriumilla tai litiumilla.
Kaavassa IV Hai on edullisesti bromi tai kloori.
25 Edullisesti keksinnön mukainen menetelmä jälkim mäisenä vaiheena on kaksivaihemenetelmä, jossa lähdetään metyyliradikaalilla substituoidusta 3-vinyylipyridiinistä tai 2-vinyylipyratsiinistä seuraavan kaavion mukaisesti.
30 CH»/~X CH.CONHBr CH,v/—X
^0^CH=CH2 rCH2'Br N — 1 N —> 1 2 0R1 R CH3 35 CHWrV\ /2 Na2c03 /¾ \-CH-CH2Br + HN -\ CH-CH^N' ^3 XN—/ I S r3 2 0R1 -3 4 80263
Ensimmäisessä vaiheessa vinyylipyridiini- tai -pyr-atsiinijohdannainen alkoksibromataan N-bromiamidilla tai N-bromi-imidillä alkoholin RxOH läsnäollessa, joka vastaa Rx:n määritelmää.
5 Toisessa vaiheessa saatu johdannainen kondensoidaan kaavan V (NHR2R3) mukaisen amiinin kanssa orgaanisen liuottimen ja natriumkarbonaatin läsnäollessa kuumentamalla palautusj äähdyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka saadaan vapaan emäksen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiossa; tällaisista hapoista ovat esimerkkejä hydrokloridi, hydrobromidi, etikkahappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, maleiini-15 happo, fumaarihappo, meripihkahappo ja viinihappo.
Rj :n ja R3:n määritelmässä 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoittaa esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, tert.-butyyliä, sek.-butyyliä ja pentyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus ja eri-20 tyisesti keuhkoputkien supistumista ehkäisevä aktiivisuus on osoitettu farmakologisin testein, joiden kuvaus ja tulokset on pääpiirteittäin esitetty alla.
Keuhkoputkien supistumista ehkäisevä aktiivisuus tutkittiin kolmivärimarsuilla Konzett'in ja Rossler'in 25 tekniikan mukaan. Eläimet anestisoitiin etyylikarbamaatilla ja traketomian jälkeen niiden hengitystä ylläpidettiin keinotekoisesti siten, että tilavuus säilyi vakiona. Int-rakeaalinen paine rekisteröitiin jatkuvatoimisesti. Histamiinia (5pg/kg, i.v.) annettiin ennen käsittelyä tutkitta-30 valla aineella ja vaihtelevin aikavälein käsittelyn jälkeen. Määritettiin laskimoon annetun tuotteen aktiivisuus vertaamalla bronkoplasmien amplitudeja ennen käsittelyä ja sen jälkeen ja laskemalla vaikutuksen prosentuaalinen vaihtelu ja kesto. Tulokset ilmenevät taulukosta I.
s 80263
Taulukko I
Yhdiste Annos Bronkoplasmin Kesto 5 n:o(* (mg, i.v.) esto, % (min) 1 5 56,5 > 60 2 0,05 85 > 120 3 5 50 >15 10 6 0,025 90 > 120 7 0,25 97 > 60 8 0,1 95 > 15 9 0,25 98 30 10 1 100 > 60 15 11 0,25 100 > 60 12 0,5 91 > 60 14 5 82 45 15 0,05 80 60 16 0,1 79 45 20 - ** Yhdiste n:o tarkoittaa taulukossa II mainittujen yhdisteiden numerointia Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla 25 yhdisteillä on mielenkiintoisia keuhkoputkien supistumisen esto-ominaisuuksia. Erityisesti yhdisteillä 2, 6, 7, 8, 15 ja 16; erityisesti yhdisteellä 6 on erinomainen aktiivisuus sekä aktiivisuuden intensiteetin että vaikutuksen keston vuoksi. Osoittautui, että tässä testissä jälkim-30 mäisen yhdisteen (yhdiste 6) ED50-arvo oli 0,0019 mg/kg kehonpainoa, ja siten sen vaikutus on erittäin voimakas.
Esillä olevien yhdisteiden keuhkoputkien supistumista ehkäisevät ominaisuudet varmistettiin myös muilla tätä aktiivisuutta mittaavilla testeillä.
6 80263
Farmakologiset tutkimukset osoittavat myös, että keksinnön mukaiset yhdisteet eivät merkittävässä määrin ole myrkyllisiä; LD50-arvo annettaessa hiirelle suun kautta oli 300 - 800 mg/kg.
5 Niinpä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farma seuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää esim. hoidettaessa spastista bronkiittia, hengityksen kroonista riittämättömyyttä, hengitysteiden allergioita ja tutkittaessa keuhkojen toimintaa.
10 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan tavanomaisten farmaseuttisten lisäaineiden kanssa antaa ihmiselle päivittäisenä annoksena 1 - 100 mg, edullisesti 10 - 100 mg, antotavasta riippuen. Suositeltavia antotapoja ovat suun kautta ja ruiskeena. Välitysaine ja lisäaine on tietenkin 15 valittava aiotun antotavan mukaan. Keksinnön mukaisten koostumusten formulointi ei tuota vaikeuksia ja se tapahtuu ammattimiehen tuntemalla tavalla. Selvyyden vuoksi seuraa-vassa on esitetty kaksi esimerkkiä galeenisesta formulaa-tista.
20 Sopiva tablettikoostumus muodostuu seuraavista aine osista:
Yhdistettä n:o 6 4 mg
Laktoosia 80 mg
Maissitärkkelystä 12,5 mg 25 Polyvidone K 30:ä 3 mg
Magnesiumstearaattia 0,5 mg 1000 tabletin erän valmistamiseksi sekoitettiin tarvittavat määrät yhdistettä n:o 6, laktoosia ja maissi-30 tärkkelystä ja seos kostutettiin Polyvidone-liuoksella. Kun seos oli saatu homogeeniseksi, siitä ekstrudoitiin rakeita ja kuivattiin, lisättiin magnesiumstearaatti ja seos puristettiin tableteiksi, joiden keskimääräinen kappa-lepaino oli 100 mg.
7 80263
Ruiskekoostumus voi muodostua seuraavista aineosista:
Yhdistettä n:o 6 3 mg
Propaani-1,2-diolia 1,5 mg 5 Glukoosia 250 mg
Deionisoitua vettä q.s. 5 ml 2 litran erän valmistamiseksi liuotettiin yhdiste n:o 6 propaani-1,2-dioliin ja glukoosi liuotettiin osaan 10 vedestä, sitten molemmat liuokset yhdistettiin ja tilavuus säädettiin 2 litraksi. Sitten näin saatu liuos suodatettiin 0,22 pm:n selluloosa-asetaattikalvon läpi ja liuos lisättiin 5,15 ml:n ampulleihin.
Esimerkki 1 15 1-[2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-4- fenyylipiperatsiinl 1. Lisättiin vähitellen ja sekoittaen 154,5 g N-bromi-asetamidia 1 litran metanolia sisältävään kolviin samalla pitäen lämpötila 0°C:ssa, ja sitten lisättiin 133,2 g 2- 20 metyyli-5-vinyylipyridiiniä ja sekoitusta jatkettiin siksi, kunnes lämpötila on palautunut huoneen lämpötilaan.
Reaktion päätyttyä 2-metyyli-5-(l-metoksi-2-bromi)-etyylipyridiini tislattiin vakuumissa. Sitten saatu öljy puhdistettiin tavalliseen tapaan ja tislattiin uudelleen 25 natriumkarbonaatin päältä. Saatiin 150 g tuotetta; kp.0 5 94° C.
2. Jäähdyttimellä varustettuun kolviin lisättiin 16,1 g (0,07 mol) 2-metyyli-5-( l-metoksi-2-bromi )etyylipyridiiniä ja 9,4 g N-fenyylipiperatsiinia liuotettuina 50 ml:aan 30 butanolia. Lisättiin 9,4 g natriumkarbonaattia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 tuntia. Reaktion päättymistä tarkkailtiin ohutkerroskromatografiällä. Kun natriumkarbonaatti oli poistettu suodattamalla, yhdisteen annettiin kiteytyä etanolista. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyli-35 asetaatista, saatiin 7,2 g otsikkoyhdistettä; sp. 93°C.
β 80263
Esimerkki 2 1- [2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-4- (2-metoksifenyyli)piperatsilni ja fumaraattisuola 2- metyyli-5-(l-metoksi-2-bromi )etyylipyridiini 5 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja sitten sen annettiin reagoida 2-metoksifenyylipiperatsiinin kanssa butanoli liuottimena ja natriumkarbonaatin läsnäollessa. Lähtöaineina käytettiin 16,1 g (0,07 mol) bromijohdannaista ja 11,1 g (0,058 mol) 2-metoksifenyylipiperatsiinia 50 10 ml:ssa butanolia, jossa oli 12 g natriumkarbonaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia, jolloin saatiin 10 g otsikkoyhdistettä; sp. 88°C.
Vapaa emäs muutettiin suolaksi fumaarihapon avulla, jolloin saatiin kiteinen tuote; sp. 153°C.
15 Esimerkki 3 1-[2-isobutoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli] - 4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini a) Lisättiin vähitellen ja sekoittaen 41,4 g N-bromi-asetamidia kolviin, jossa oli 300 ml isobutanolia, samalla 20 pitäen lämpötila 0°C:ssa, sitten lisättiin 35,7 g 2-metyy-li-5-vinyylipyridiiniä ja sekoitusta jatkettiin siksi, kunnes lämpötila oli palautunut huoneen lämpötilaan.
Sitten reaktioseosta seisotettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa ja muodostunut bromijohdannainen tislattiin.
25 Saatiin 87,4 g tuotetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.
b) 23,6 g (0,1 mol) edellä saatua bromijohdannaista ja 15 g (0,08 mol) 2-metoksifenyylipiperatsiinia saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa butanolia, jossa oli 15 g natriumkar- 30 bonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia ja reaktion päättymistä tarkkailtiin ohutker-roskromatografiällä. Kun karbonaatti oli poistettu suodattamalla ja butanoli haihduttamalla, lisättiin fumaarihap-poa, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyhdisteen difumaraattia; 35 sp. 144°C.
9 80263
Esimerkki 4 N-[2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-tert. -butyyliamiini
Kondensoitiin 23 g asianmukaista bromijohdannaista 5 ja 21,9 g tert.-butyyliamiinia 200 ml:ssa butanolia, jossa oli 50 g kaliumkarbonaattia, sitten näin saatu vapaa emäs muutettiin fumaarihapolla ja saatiin otsikkoyhdiste fuma-raattisuolana (1:1,5); sp. 221,6°C.
Esimerkki 5 10 1- [2-metoksi-2-(3-metyyli-2-pyratsinyyli )etyyli]- 4-fenyylipiperatslinin fumaraattisuola Lisättiin 12,7 g N-bromiasetamidia seokseen, jossa oli 90 ml metanolia ja 11 g 2-roetyyli-3-vinmyylipyratsiinia pitäen lämpötila 0°C:n ja -5°C:n välillä. Sitten reaktio- 15 seoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan. Bromijohdannainen uutettiin ja puhdistettiin, jolloin saatiin 10 g asianmukaista bromijohdannaista; sp. 99°C (0,4 mm).
Toisessa vaiheessa 2-metyyli-3-(l-metoksi-2-bromi)-etyylipyratsiini kondensoitiin fenyylipiperatsiinin kanssa.
20 Lähtöaineina käytettiin 10 g edellä saatua bromijohdannaista, 7 g fenyylipiperatsiinia, 100 ml butanolia ja 10 g kaliumkarbonaattia; jolloin saatiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla 10 g otsikkoyhdistettä, joka kiteytettiin fumaraattina; sp. 157°C.
25 Seuraavassa taulukossa II esitetyt yhdisteet valmis tettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
ίο 80263
Taulukko II
CH T V D
/ 2 (Γ )>—CH-CH0-tr i 2 xr2 CR1 '“irf'1®-! 1-¾ b:r [» 1 CH -CH 2 -N j fumaraatti 159 , «,-(5)- ...
3 _CH3 -N_P fumaraatti 152 4 CH..-(OV -CH -CH 3-N ^N —^((θ') di- (Esim.3) 3 V/ 2 Nth_ v_/ 144 3 -jC fumaraatti ______OC2H5 5 CH3<S)_ 'CH3 O-(^ di' 155 N fumaraatti
CF
_______21Ä__ ,,1^,^-^)- -ch3 -O-© emas 7 CH^-/q\- -CH3 _ι/ n-V^SN emäs 86 (Esim. 2) 3V^/ >—/ ___^CH3___ 8 CH3V^ 'CH3 -θ'© ^ 71 _______ -CH3 -N^_N emäs 63 (jatkuu...) li 80263
Taulukko II (jatkoa)
Yhdisti ~_χR
37SOV_ „ 2 Kiteinen o„
n:o \KJ/~ Ri "N ^ Sp. C
N—' muoto
· - -O
11 _C2H5 -/ N-^Q^> emäs 73 ____OCH3___
12 CH Φ> -CH3 -N_N emäs 79,5 I
13 / ! CH, „„ //-> \ XTTT ~ ^ 3 fumaraatti , CH3\0/ -ch3 -nh-c—ch (Esim.4) N—/ J \CH (1:1,5) U~Y>— -CH, -N fumaraatti 157 (Esim. 51 3 \^/ ___^3_____ .—. \ / v trihydro- 15 Ch/OV -CH-, ~15_,N\0/“0CH3 kloraat~ 226 3 3 '—' )—' ti-mono- OCH^ hydraatti 16 “CH3 ** ~~\Q/ trihydro- 2Q4 ^ kloraatti __CH3 17 “CH, "N~nestemäi" 3 J \—/ \__/ nen emäs /—S. (1 m /Λ^\ nestemäi- 18 CH^Y -CHj nen einäs N—f 19 c„.^5y -c„3 O-^1 nesterfi' J N^y J '—' '—' nen emäs

Claims (5)

12 80263
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-etyylipyridiini- tai -pyratsiinijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava I N oi^ 3 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on -CH= tai -N=, Rx on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, R2 on vety ja R3 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai R2 ja 15 R3 muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin, joka on pyrrolidinyyli, morfo-lino, 4-fenyylipiperatsinyyli, jonka fenyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, esim. halogeeniatomilla, 1-5 hiiliatomia sisältävällä 20 alkyyli- tai alkoksiradikaalilla tai trifluorimetyyliradi-kaalilla, tai se on 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyli, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava C"3 'Yiöy. 25 )~CH-CH2-Hal N — ^ jossa X ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava 30 ^R, HN^ R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa metalli tai metallijoh-35 dannainen korvaa vedyn, minkä jälkeen näin saatu yhdiste i3 80263 haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -O ja metyyliradikaali 5 liittyy pyridyyliradikaaliin 4-asemassa sitovan hiiliatomin suhteen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että -NR2R3 on mahdollisesti subs-tituoitu 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on metyyli ja -NR2R3 on 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on metyyli ja -NR2R3 on 15 4-(2-metoksi)fenyylipiperatsinyyliradikaali. i4 80263
FI841115A 1983-03-22 1984-03-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. FI80263C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8304690 1983-03-22
FR8304690A FR2543139B1 (fr) 1983-03-22 1983-03-22 Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841115A0 FI841115A0 (fi) 1984-03-20
FI841115A FI841115A (fi) 1984-09-23
FI80263B true FI80263B (fi) 1990-01-31
FI80263C FI80263C (fi) 1990-05-10

Family

ID=9287109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841115A FI80263C (fi) 1983-03-22 1984-03-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4668679A (fi)
EP (1) EP0120770B1 (fi)
JP (1) JPS59231070A (fi)
KR (1) KR840008012A (fi)
AT (1) ATE33134T1 (fi)
AU (1) AU560543B2 (fi)
CA (1) CA1230878A (fi)
DE (1) DE3470039D1 (fi)
DK (1) DK163584A (fi)
ES (1) ES8505345A1 (fi)
FI (1) FI80263C (fi)
FR (1) FR2543139B1 (fi)
GR (1) GR81806B (fi)
HU (1) HU191600B (fi)
PT (1) PT78281B (fi)
ZA (1) ZA841907B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8530602D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US5181105A (en) * 1986-05-30 1993-01-19 Canon Kabushiki Kaisha Color image correction based on characteristics of a highlights or other predetermined image portion
ES2342323T3 (es) * 2005-09-16 2010-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1385772A (fr) * 1963-01-23 1965-01-15 Ciba Geigy Procédé de préparation de composés pipéraziniques, entre autres de la 1-[2-(4-chlorophényl)-2-éthoxy-éthyl]-4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine
NL143925C (fi) * 1965-03-09
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
GB1551993A (en) * 1976-09-21 1979-09-05 Malesci Sas Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof
AT344180B (de) * 1976-09-29 1978-07-10 Malesci Sas Verfahren zum herstellen von neuen 1-alkyl-4-phenyl-piperazinen
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
US4358455A (en) * 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
IT1200928B (it) * 1983-07-11 1989-01-27 Malesci Sas Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti

Also Published As

Publication number Publication date
FR2543139B1 (fr) 1985-08-16
ES530878A0 (es) 1985-05-16
GR81806B (fi) 1984-12-12
ZA841907B (en) 1984-10-31
CA1230878A (en) 1987-12-29
EP0120770A1 (fr) 1984-10-03
EP0120770B1 (fr) 1988-03-23
US4668679A (en) 1987-05-26
FI80263C (fi) 1990-05-10
ATE33134T1 (de) 1988-04-15
JPS59231070A (ja) 1984-12-25
AU2593984A (en) 1984-09-27
PT78281A (en) 1984-04-01
HU191600B (en) 1987-03-30
FI841115A (fi) 1984-09-23
KR840008012A (ko) 1984-12-12
PT78281B (en) 1986-04-21
AU560543B2 (en) 1987-04-09
DE3470039D1 (en) 1988-04-28
DK163584D0 (da) 1984-03-22
FR2543139A1 (fr) 1984-09-28
FI841115A0 (fi) 1984-03-20
DK163584A (da) 1984-09-23
ES8505345A1 (es) 1985-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N&#39;- thiazolyl piperazines
JPH0524917B2 (fi)
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US2794804A (en) Substituted piperazines and method of preparing the same
US3806509A (en) 6-acylaminophenyl-4,5-dihydropyridazones
FI80263B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat.
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
US3865828A (en) Pyridine derivatives having antidepressant activity
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US3647794A (en) S-triazine compounds
CS244656B2 (en) Production method of new derivatives of urea and aminodirivatives
US5120736A (en) 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US3250769A (en) 4:6-dialkyl-pyrazolo [3:4-b] pyridines
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
US3898230A (en) Sydnone imine compounds
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M.