[go: up one dir, main page]

FI79839B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI79839B
FI79839B FI881985A FI881985A FI79839B FI 79839 B FI79839 B FI 79839B FI 881985 A FI881985 A FI 881985A FI 881985 A FI881985 A FI 881985A FI 79839 B FI79839 B FI 79839B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
compounds
tetrahydro
ester
solution
Prior art date
Application number
FI881985A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79839C (fi
FI881985A (fi
FI881985A0 (fi
Inventor
Milton Louis Hoefle
Sylvester Klutchko
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26889329&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI79839(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI881985A publication Critical patent/FI881985A/fi
Publication of FI881985A0 publication Critical patent/FI881985A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79839B publication Critical patent/FI79839B/fi
Publication of FI79839C publication Critical patent/FI79839C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

79339
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien, 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-3-karboksyylihapon substituoitujen asyyli-johdannaisten (S,S,S)-isomeerien valmistamiseksi - Förfaran-de för framställning av terapeutiskt verkande (S,S,S)-iso-merer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinolin-3-karboxylsyror (Jakamalla erotettu phzsta 81 3033)
Keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinikarboksyylihapon substituoitujen asyylijohdannaisten (S,S,S)-isomeerien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva vaikutus eli niitä voidaan käyttää ACE-estäjinä mm. verenpaineen hoidossa .
FI-patenttihakemuksessa 81 2652 esitetään aminohappo-johdannaisia, joissa heterosyklinä on indoli- tai isokino-liinirengas, jonka fenyyliosa on substituoimaton. Siten näistä yhdisteistä ne, joissa on isokinoliinirengas, ovat samankaltaisia kuin kaavan I mukaiset yhdisteet. Tässä hakemuksessa esitetyt yhdisteet ovat kuitenkin tällaisten yhdisteiden spesifisiä (S,S,S)-isomeerejä, joita ei FI-hakemuk-sessa 81 2652 erityisesti mainita.
FI-patenttihakemuksessa 81 3034 esitetään samankaltaisia yhdisteitä kuin FI-hakemuksessa 81 2652. Tämän julkaisun mukaisten yhdisteiden heterosykliosa voi olla indoli- tai indoliinirengas, jonka fenyyliosa on substituoimaton, mutta edullisina yhdisteinä esitetään sellaiset, joissa heterosyk-li on perhydroindoli. Vain kahdessa 27:stä karakterisoidusta yhdisteestä heterosykli on 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini. Tässä julkaisussa ei kuitenkaan ole karakterisoitu tai nimeltä mainittu yhtään sellaista yhdistettä, joka kuuluu tämän hakemuksen kaavan I puitteisiin.
EP-patenttihakemuksessa 18 549 esitetään myös tetrahyd-roisokinoliiniyhdisteitä. Niiden aminohapposivuketju on kui- 2 79839 tenkin olennaisesti erilainen kuin tämän hakemuksen mukaisten yhdisteiden; substituentin määrittely on erilainen ja sivuketjun esterifunktio on eri paikassa.
FI-patenttihakemuksessa 81 0971 esitetään oktahydro-indo-li-karboksyylihappoja, ts. näissä yhdisteissä heterosyklinä on perhydroindoli eikä isokinoliinirengas kuten tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
Keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-3-karboksyylihapon substituoitujen asyylijohdannais-ten (S,S,S)-isomeerien valmistamiseksi, joilla on kaava I
COOR
W i00R, 0 SAj. <11 u jossa R on vety, tert.butyyli tai bentsyyli, on vety tai metyyli, R2 on vety, metyyli tai etyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Erityisesti voidaan mainita seuraavat yhdisteet; 2-[2-[(1-karboksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1-oksopropyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo ja 2-[2-[[1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]-1-oksopropyyli ]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo.
Termillä "alempialkyyli" tarkoitetaan suora- tai haara-ketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia.
Keksintöön kuuluvien kaavan I mukaisten yhdisteiden asymmetriset hiiliatomit on merkitty tähdillä. Tässä keksinnössä käytetyllä 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapol-la on L(S)-konfiguraatio. On osoitettu, että biologinen aktiivisuus edellyttää tätä konfiguraatiota, ja niinpä tämän keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet johdetaan L(-)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihaposta. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten (S,S,S)-konfiguraatiossa.
3 79839
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vedettömässä muodossa tai solvaatteina, hydraatit mukaanluettuina. Yleensä hydraatit ja solvaatit, jotka ovat muodostuneet farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kanssa, ovat samanarvoisia vedettömien tai soivatoi tumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön kannalta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että seuraavan kaavan mukainen sopivasti substituoitu 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksylaatti (S-muoto) liitetään peptidisidoksella seuraavan kaavan mukaiseen N-substituoituun aminohappoon (S,S-isomeeri) O-(CH2>2CHC00R2 nh^hcooh ri joissa kaavoissa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on sopivasti suojattu karboksyylihapporyhmä, ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä.
Karboksyylihapporyhmä suojataan mielellään esterinä, esimerkiksi alemmalla alkyyliryhmällä, bentsyyliryh-mällä tai trimetyylisilyyliryhmällä. Suojattu karboksyy-lihappoyhdiste liitetään N-suojattuun aminohappoon, esim. glysiiniin tai L-alaniiniin, jossa typpi on suojattu tert.-butyylioksikarbonyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmällä. Liittäminen voidaan suorittaa jollakin tavallisella peptidi-sidostenmuodostusmenetelmällä, joita on selostettu esim. te- 4 79839 oksessa "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Voi. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A", ed. E. Gross, J Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Erittäin hyödyllisessä menetelmässä käytetään vedenpoistoreagenssia, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä yksin tai reaktiivisia estereitä muodostavien reagenssien, esim. 1-hydroksibentso-triatsolin, läsnäollessa sopivassa aproottisessa liuottimes-sa, kuten dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, tetrahyd-rofuraanissa tai klooratussa hiilivedyssä. Tällä tavalla saadut välituotteet ovat (N-suojattu-2-aminoasyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappoestereitä. Sitten näistä voidaan suojaryhmät poistaa joko kokonaan tai osittain valituista suojaryhmistä riippuen käyttämällä vedettömiä happoja, esim. suolahappoa etikkahapossa tai trifluori-etikkahappoa metyleenikloridissä, tai vetykaasua ja katalysaattoria niin, että välituotedipeptidi saadaan joko vapaana tai suojattuna esterinä.
Tämän jälkeen keksintöön kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla välituotedipeptidi tai sen esteri johdannainen reagoimaan a-keto-4-substituoidun fe-nyylivoihapon tai sen alempialkyyliesterijohdannaisen kanssa vettäpoistavissa ja pelkistävissä olosuhteissa. Edullisia vedenpoistoaineita ovat mm. molekyyliseulat aproottisissä liuottimissa ja edullisia pelkistysaineita ovat mm. natrium-syanoboorihydridi tai vetykaasu katalysaattorin kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan keksintöön kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa siten, että dipeptidi tai sen esteri saatetaan reagoimaan a-halogeeni-4-substituoidun fe-nyylivoihapon tai sen esterin kanssa sopivan emäksisen rea-genssin, kuten trietyyliamiinin tai alkalikarbonaatin tai -bikarbonaatin, läsnäollessa liuottimessa. Esteröimällä suojatut tuotteet voidaan hydrolysoida emäksisissä tai happa-missa rektio-olosuhteissa vapaiksi happojohdannaisiksi, tai bentsyyliesterien ollessa kyseessä voi katalyyttinen hydro-genolyysi olla edullinen.
5 79339
Keksintöön kuuluvat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös toisella tavalla. Tällöin jompi kumpi edellä kuvatuista menetelmistä, joissa 2-(4-fenyylivoihappo) liitettiin suojattuun dipeptidiin, kohdistetaan glysiiniin tai L-alaniiniin, jotka voivat olla suojattuina esterimuodossa, ja näin saadaan tuotteeksi 2-(4-fenyylivoihapolla) N-substi-tuoitu glysiini- tai L-alaniinijohdannainen.
Kun tuotteen glysiini- tai alaniiniosan happoryhmästä on poistettu suojaryhmä selektiivisesti, voidaan saatu mono-happo liittää joko suoraan tai aminoryhmän suojauksen jälkeen tavallisia peptidisidostenmuodostusmenetelmiä käyttämällä 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksylaattiin, joka on suojattu esterinä. Kun esteriryhmät ja mahdolliset amiinien suojaryhmät poistetaan selektiivisesti tai kokonaan, saadaan tuotteiksi kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat happo-suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, ja nämä suolat kuuluvat myös tämän keksinnön kattamaan alaan. Keksinnön mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla vapaa aminohappo tai tuotteen aminoesterimuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa tarvittavan anionin antavaa happoa liuottimessa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai vedessä ja poistamalla sen jälkeen vesi jäähdytys-kuivauksella. Vahvojen happojen suolat asetetaan etusijalle. Ei-rajoittavina esimerkkeinä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista voidaan mainita suolat, jotka ovat muodostuneet kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, etikka-, fumaari-, omena-, maleiini- tai sitruunahapon kanssa.
Kun reniinientsyymi vaikuttaa angiotensinogeeniin, joka on veriplasman sisältämä pseudoglobuliini, syntyy angioten-siini I, joka on dekapeptidi. Angiotensiiniä muuntava entsyymi (ACE) muuntaa angiotensiini Isn angiotensiiniksi II, joka on oktapeptidi. Viimeksimainittu on aktiivinen paineen- 6 79839 aiheuttaja, jota pidetään syyllisenä erilaisiin liian korkean verenpaineen muotoihin eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet häiritsevät reniini -> angiotensiini I -> angiotensiini II-sekvenssiä siten, että ne inhiboivat angiotensiini I:tä muuntavaa entsyymiä ja näin ollen vähentävät painetta aiheuttavan angiotensiini II:n muodostumista tai eliminoivat sen kokonaan, ja ovat näin ollen hyödyllisiä liian korkean verenpaineen alentajia tai lievittäjiä. Niinpä antamalla koostumusta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan liian korkeasta verenpaineesta kärsivän nisäkkään tilaa lievittää. Verenpaineen alentamistarkoitukseen sopii yksi annos tai kaksi-neljä osa-annosta vuorokaudessa niin, että vuorokauden kokonaisannokseksi tulee noin 0,1-100 mg/kg, mielellään noin 1-50 mg/kg. Aine on edullista antaa suun kautta, mutta parenteraaliset antotavat, kuten ihonalainen, lihaksensisäinen, laskimonsisäinen tai vatsaontelon-sisäinen antotapa, tulevat myös kysymykseen.
ACE-mittaus in vitro: Angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä (ACE) inhiboiva aktiivisuus määritettiin mittaamalla marsun seerumin ACE koeyhdisteen läsnäollessa ja ilman sitä. Marsun seerumin ACE:tä ja koeyhdisteitä esi-inkuboitiin 10 minuuttia ennen substraattina käytetyn merkityn ^H-hippuryy-li-glysyyli-glysiinin lisäystä. Kun seosta oli inkuboitu 60 minuuttia 37°C:ssa, reaktio pysäytettiin lisäämällä 0,1N HCl. ACE katkaisee hippuryyli-glysyylisidoksen niin, että muodostuu dipeptidinen glysyyli-glysiini ja ^H-hippuurihap-po. Siten ^H-hippuurihappo uutettiin etyyliasetaatilla ja näytteen ACE i-aktiivisuus laskettiin syntyneenä ^H-hippuuri-happomääränä.
Taulukko I
1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappojen asyyli-johdannaiset, ja niiden angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva aktiivisuus in vitro.
7 79839 coos ch2ch2-ch- nhch - ί-ΝΛ coos2 * U.
u I R I R2 I Optinen kiertokyky | ACEI-aktiivisuus | I I j [α]230 I (in vitro) IC50 mo- | j_I_(_j laarisena väkevyytenä) I H I Et I +10,9° (1.0ft EtOH)f I 8.3 x 10“9 | j H j H j +14.5° (1.0% MeOH)fj 2.8 X 10“9 | j PhCH2 j Et j -11.7° (1.0% MeOH)fr| 2.0 x 10“6 j I t-Bu I Et 1 + 6.4° (2.0ft MeOH)#| 3.2 x 10~6_| f hydrokloridisuola # maleaattisuola
Sen osoittamiseksi, että erityisellä keksinnön mukaisella S,S,S-yhdisteellä, 2-[2-[[l-(etoksikarbonyyli)-3-fenyyli-propyyli Jamino]-1-oksopropyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-3-iso-kinoliinikarboksyylihapolla, joka tunnetaan nimellä CI-906, on parempi sitoutumisaktiivisuus, IC50”arvo ACE-inhibitios-sa, kuin kahdella läheisimmällä vastaavalla epimeerillä, S,S,R- ja R,S,S-yhdisteillä, esitetään seuraava taulukko.
Taulukko II CI-906:n saatavilla olevat isomeerit
Isomeeri ACE IC50 (S,S,S) = CI-906 1,4 x 10-8 (S,S,R) 1,8 x 10"7 (R,S,S) 6,1 x 10-6
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verenpai- 8 79339 neenalentamistarkoituksessa saattamalla ne koostumuksena muotoon, jotka ovat tabletteja, kapseleita tai eliksiirejä suun kautta annettaessa ja steriilejä liuoksia tai suspensioita parenteraalisesti annettaessa. Farmaseuttisesti hyväksytyn käytännön mukaisesti voi yksikköannoksessa olla noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä fysiologisesti hyväksyttävää apuainetta, kantaja-ainetta, laimenninta, sideainetta, säilöntäainetta, stabilointiainetta, makuainetta jne. Näiden seosten ja valmisteiden sisältämä vaikuttavan aineen määrä on sellainen, että saavutetaan edellä kuvatulla alueella oleva sopiva annostus.
Tabletteihin, kapseleihin tms. sisällytettäviksi sopivia apuaineita ovat mm. seuraavat: sideaineet, kuten tra-ganttikumi, arabikumi, maissitärkkelys tai gelatiini, lai-mentimet, kuten dikalsiumfosfaatti, hajotusaineet, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, algiinihappo tms., liuku-aineet, kuten magnesiumstearaatti, makeutusaine, kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini, makuaineet, kuten piparminttu, gaulteriaöljy tia kirsikanmakuaine. Jos annosyksik-kömuoto on kapseli, se voi edellä kuvatun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Myös monia muita aineita voi olla läsnä päällysteinä tai muuntamassa annosyksikön fysikaalista muotoa.
Esim. tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivisen aineen, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja propyyli-parabeniä säilöntäaineena, väriaineen ja makuainetta, kuten kirsikan tai appelsiinin makuainetta.
Steriilit injektioseokset voidaan valmistaa tavallisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspen-doimalla aktiivinen aine apuaineeseen, kuten injektioveteen, luonnolliseen kasviöljyyn, kuten seesamiöljyyn, kookosöl-jyyn, maapähkinäöljyyn, pellavansiemenöljyyn jne. tai synteettiseen rasvakantajaan, kuten etyylioleaattiin tms. Tar- 9 79839 vittaessa voidaan käyttää puskurointiaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja tms.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1; 2—[2—[[l-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]-l-okso-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo, hydrokloridihydraatti, (S,S,S).
Menetelmä A: Debentsylointi 2—[2—[[1—(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]- 1-oksopropyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyy-lihappo, fenyylimetyyliesterimaleaatti (S,S,S) (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti) debentsyloitiin katalyyttisesti vedyllä ja 0,5 g:lla 20%:ista Pd/hiiltä alhaisessa paineessa. Katalysaattori suodatettiin pois ja tuote saostettiin suhteellisen nonhygroskooppisena kiinteänä aineena lisäämällä 10-kertainen määrä dietyylieetteriä, jolloin saatiin tuote, jonka sp. oli 105-120°C, saanto 56%, tie (20% MeOH-CHCl3/ S1O2) yksi täplä, Rf 0,5-0,6? [a]23D - +10,9° (1,03% EtOH). Analyysi: laskettu C25H30N2O5 · HCl * H2O: C, 60,90; H, 6,75; N, 5,68 löydetty C, 61,00; H, 6,37; N, 5,59.
Menetelmä B: 1,1-dimetyylietyyliesterin lohkaisun kautta 100 g trifluorietikkahappoa lisättiin 11,6 g:aan (0,023 moolia) 2—[2—[[1-etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]- 1-oksopropyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyy-lihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä (S,S,S) (valmistettu esimerkin 4 mukaisella menetelmällä). Seosta sekoitettiin niin, että liukeneminen tapahtui ja sen jälkeen vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Suurin osa trifluorietikkahaposta poistettiin kiertohaihduttimessa ja pieni jäännös poistettiin lisäämällä perättäisesti ja poistamalla kiertohaihduttamalla 2 x 50 ml tetrahydrofuraania. öljymäinen jäännös liuotettiin noin 400 ml:aan kuivaa eetteriä ja hydrokloridi saostettiin lisäämällä liuos, jossa oli 1,0 g (ylimäärä) kuivaa kloori-vetyä liuotettuna 20 ml:aan kuivaa eetteriä. Sakka suodatet- 10 79339 tiin talteen, pestiin kuivalla eetterillä ja liuotettiin noin 250 mitään vettä. Kun tämä liuos suodatettiin "Celiten" läpi ja jäädytyskuivattiin, saatiin tuote osittaisena hyd-raattina, 10,0 g (90%), sp. 113-120°C.
Analyysi laskettu: C25H30N2O5*HCl·3/4 H2O: C, 61,55; H, 6,70; N, 5,74 löydetty: C, 61,51; H, 6,49; N, 5,70.
Esimerkki 2; 2-[2-[(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1-oksopropyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihapon hydroklo-ridihemihydraatti (S,S,S).
Kun 2— t 2—[[l-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]-amino]-1-oksopropyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikar-boksyylihapon hydrokloridihydraatti (S,S,S) käsiteltiin 4 mltlla (0,004 moolia) IN natriumhydroksidia ja 4 mltlla me-tanolia ja annettiin seistä huoneenlämmössä 20 tuntia. Reaktioliuos lisättiin 5 mitään IN kloorivetyhappoa ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Loppu vesi poistettiin siten, että lisättiin kaksi kertaa peräkkäin 25 ml etanolia ja poistettiin se alipaineessa. Jäännöksen orgaaninen osa liuotettiin 0,5 mitään metanolia. Lisättiin 30 ml kloroformia ja liuos kuivattiin natriumsulfaatin päällä, aktiivihii-lisuodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakatuo-te. Tämä raaka tuote liuotettiin 20 mitään tetrahydrofuraania ja kiinteän tuotteen saostamiseksi lisättiin 100 ml eetteriä, jolloin saatiin tuote, jonka sp. oli 140-170°C, saanto 39%, (a]23D = +14,5 (1,08% MeOH).
Analyysit laskettu C23H25N2O5 * HCl * 1/2 Η2θί C, 60,59; H, 5,97; N, 6,15; Cl, 7,77 löydettyiC, 60,68; H, 6,04; N, 5,89; Cl, 7,04. Esimerkki 3t 2—[2— C[1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]-l-okso-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoli inikarboksyylihappo-fenyylimetyyliesterimaleaatti (S,S,S)
Etyyli-a-[(1-karboksietyyli)amino]-bentseenibutanoaatti n 79839 hydrokloridi (S,S) (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) liitettiin 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo-fenyyliesterin vapaaseen emasmuotoon (S-muoto) (valmistettu esimerkin 6 mukaisesti) reaktioväliaineessa, joka sisälsi 200 ml metyleenikloridia, 1,60 g (0,0158 moolia) trietyyli-amiinia ja 2,14 g (0,0158 moolia) 1-hydroksibentsotriatso-lia, ja sitten 3,26 g:aan (0,0158 moolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä 10 ml:ssa metyleenikloridia. Disykloheksyy-liurea erottui vähitellen. Seoksen annettiin seistä huoneenlämmössä yli yön. Lisättiin 300 ml heksaania ja urea suodatettiin pois. Suodos pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin liuottimen poistamiseksi. Viskoosi jäännös trituroitiin 50 ml:n kanssa eetteriä ja suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos konsentroitiin, jolloin saatiin raaka emäs. Raaka emäs liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja käsiteltiin lämpimällä (40°C) liuoksella, jossa oli 1,86 g maleiinihappoa 50 ml:ssa etyyliasetaattia. Tällöin erottui valkoisia kiteitä, saanto 61%, sp. 151-153°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista), emäksen tie osoitti yhtä täplää, Rf 0,8 (EtOAc/SiC>2); [ot]23D = -11,7° (1,0% MeOH).
Analyysi: laskettu C32H36N2O5 · C4H4O4: C, 67,07; H, 6,25; N, 4,35 löydetty C, 66,58; H 6,09; N, 4,25 Esimerkki 4: 2—[2—[[1-etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]-l-okso-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo- 1,1-dimetyylietyyliesteri (S,S,S).
Seos, jossa oli 8,38 (0,03 moolia) etyyli-a-[(1-karbok-sietyyli)amino]bentseenibutanoaattia (vapaa aminohappo (S,S) (valmistettu esimerkin 5 mukaisesti), 8,09 g (0,03 moolia) 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihapon 1,1-dime-tyyliesterihydrokloridia (S-muoto) (valmistettu esimerkin 7 mukaisesti), 4,05 g (0,03 moolia) 1-hydroksibentsotriatsolia i2 79339 ja 250 ml tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jäähauteella 3-5°C:seen. Sekoitettuun liuokseen lisättiin ensin 3,04 g (0,03 moolia) trietyyliamiinia ja sitten hitaasti tipoittain 20 min kuluessa liuos, jossa oli 6,92 g (0,0335 moolia) di-sykloheksyylikarbodi-imidiä 30 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti 3-5°C:ssa. Jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Erottunut trietyyliamiinihydrokloridi ja disykloheksyyli-urea suodatettiin pois ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Haihtuvat aineet poistettiin suodoksesta kiertohaihduttimel-la. Saatu kumimainen aine liuotettiin noin 300 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos suodatettiin "Celiten" läpi ja sen jälkeen se pestiin perättäisesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 100 ml), kerran 2N sitruunahappoliuoksella (75 ml), kerran kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (100 ml) ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (100 ml). Kun liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja etyyliasetaatti poistettiin kiertohaihduttimella, saatiin 16,9 g vaaleanruskeata kumia. Tämä kumi liuotettiin 350 ml:aan kiehuvaa heksaania ja dekantoitiin "Celiten" läpi. Heksaaniliuos jäähdytettiin jäällä, ympättiin ja sekoitettiin, kunnes kiteytyminen pääsi hyvään alkuun. Tuote suodatettiin talteen, pestiin kylmällä heksaanilla ja kuivattiin, saanto 11,6 g (78%), sp. 68,5-71°C, [a]23D = -12,2° (2%
MeOH). Puhtaan materiaalin sp. oli 7172°0, [ot]23D = -12,6° (2% MeOH). Maleaattisuolan sp. oli 127,5-128,5°C, [a]23D = +46,4 (2% MeOH).
Esimerkki 5: etyyli-a-[(1-karboksietyyli)-amino]-bentseenibutanoaatti-hydrokloridi (S,S)
Liuokseen, jossa oli 2,0 g tert.-butyylialaniinia (S-muoto) ja 3,78 g etyyli-2-bromi-4-fenyylibutanoaattia 25 ml; ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,8 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin 18 tuntia 70°C;ssa. Liuotin pois- i3 79839 tettiin alipaineessa ja jäännös sekoitettiin veteen ja uutettiin etyyliesterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin alipaineessa, saatiin jäännökseksi öljymäinen tert.-butyyli-esteri, joka todettiin kaasu-nestekromatografisesti niin puhtaaksi, että sitä voitiin käyttää jatkossa välituotteena ilman tarkempaa puhdistusta.
Liuosta, jossa oli 143,7 g tätä tert,-butyyliesteriä 630 mljssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja haihdutettiin uudestaan. Tämä toimenpide toistettiin. Sitten eetteriliuokseen lisättiin tipoittain kloorivedyn etyylieetteriliuosta, kunnes saostuminen lakkasi. Kiinteä aine, joka oli stereoisomeeri-seos, suodatettiin talteen, sp. 153-165°C, [a]23D = +3,6° (1% MeOH).
Etusijalle asetettavan S,S-isomeerin erottamiseksi suspensiosta, jossa oli 10,0 g seosta 200 mlissa metyleeniklo-ridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vielä metyleenikloridilla ja lopuksi eetterillä. Kiinteä aine, mp. 202-208°C (hajoaa), [a]23D = -29,3° (1% MeOH), oli vähemmän edullinen distereo-isomeeri, jolla oli R,S-konfiguraatio (S tarkoittaa alanii-nista saatua osaa). Etusijalle asetettava S,S-diastereoiso-meeri otettiin talteen suodoksesta väkevöimällä ja hiertämällä jäännös eetterin kanssa, sp. 137-139°, [a]^^D = +31,3° (1% MeOH).
Vapaa aminohappo (S,S-muoto) valmistettiin käsittelemällä hydrokloridin vesiliuos kyllästetyllä natriumasetaa-tilla. Tuote suodatettiin, pestiin tehokkaasti kylmällä vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 149-151°C, [a]23D = +29,7°, (1%, 0,1 N HCl).
14 79839
Esimerkki 6: 1.2.3.4- tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo-fenyyli-metyyli-esteri-hydrokloridi (S-muoto).
Bentsyylialkoholiin, 750 ml, lisättiin 150 g teknillistä polyfosforihappoa, seos lämmitettiin 90°C:seen, jossa sitä sekoitettiin niin, että saatii homogeeninen seos. Lisättiin 165,2 g kiinteätä 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinoliini-karboksyylihappoa (S-muoto). Seosta sekoitettiin 4 tuntia 95-105°C:ssa ja sitten sen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin liuos, jossa oli 18,5 g kaasumaista kloorivetyä 2,5 litrassa vedetöntä eetteriä, ja saadusta seoksesta erottui tuote hitaasti öisen jäähdytyksen aikana. Suodattamalla saatiin talteen epäpuhdas bentsyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-3-isokinoliinikarboksylaattihydrokloridi. Kun tämä puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä kahdesti etanolista, saatiin tuote, jonka sp. oli 190,5-191°C, [c*]23d = -83,3° (1%, 1:1 metanoli/lN suolahappo).
Esimerkki 7; 1.2.3.4- tetrahydro-3-isokinoliinikarboksyylihappo-l,1-dime-tyylietyyli-esteri-hydrokloridi (S-muoto).
Tämä yhdiste valmistettiin laskemalla 447 g isobutylee-niä typpiatmosfäärissä 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 63,5 g 1.2.3.4- tetrahydro-3-isokinoliini-karboksyylihappoa (S-muo-to) 650 ml:ssa kuivaa dioksaania ja 65 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioastia suljettiin tiiviisti ja sitä ravisteltiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioastia tuuletettiin ja seos kaadettiin 25 litraan kylmää 2N natriumhydroksidia. Tuote uutettiin eetteriin. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin noin 500 ml:ksi. Kun tämä käsiteltiin ylimäärällä 6N suolahapon isopropanoliliuosta, tuote saostui ja se suodatettiin talteen. Etanoli-eetteriseoksesta uudelleenkiteyttämällä puhdistetun näytteen sp. oli 190-192°C (hajoaa), [a]23D = -88,7° (2% MeOH) .

Claims (2)

15 79839
FI881985A 1980-10-03 1988-04-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. FI79839C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19376780A 1980-10-03 1980-10-03
US19376780 1980-10-03
US23639781 1981-02-20
US06/236,397 US4344949A (en) 1980-10-03 1981-02-20 Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FI813033 1981-09-30
FI813033A FI78690C (fi) 1980-10-03 1981-09-30 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881985A FI881985A (fi) 1988-04-27
FI881985A0 FI881985A0 (fi) 1988-04-27
FI79839B true FI79839B (fi) 1989-11-30
FI79839C FI79839C (fi) 1990-03-12

Family

ID=26889329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813033A FI78690C (fi) 1980-10-03 1981-09-30 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.
FI881985A FI79839C (fi) 1980-10-03 1988-04-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813033A FI78690C (fi) 1980-10-03 1981-09-30 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4344949A (fi)
EP (2) EP0096157B1 (fi)
JP (1) JPS5788164A (fi)
KR (1) KR880001326B1 (fi)
AT (2) ATE26120T1 (fi)
AU (2) AU551239B2 (fi)
CA (3) CA1341330C (fi)
DD (1) DD201787A5 (fi)
DE (3) DE19575041I2 (fi)
DK (1) DK163120C (fi)
ES (1) ES505960A0 (fi)
FI (2) FI78690C (fi)
GR (1) GR75353B (fi)
HK (1) HK43389A (fi)
IE (2) IE52665B1 (fi)
IL (1) IL63806A (fi)
LU (1) LU88321I2 (fi)
MX (1) MX155144A (fi)
MY (1) MY100440A (fi)
NL (2) NL930077I2 (fi)
NO (1) NO159017C (fi)
PH (1) PH17740A (fi)
SG (1) SG15689G (fi)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460775A (en) * 1979-08-09 1984-07-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives
US4595675A (en) * 1979-09-19 1986-06-17 Hoechst Aktiengesellschaft Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4565819A (en) * 1979-12-07 1986-01-21 Adir Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
IN156096B (fi) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
EP0065301A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-24 Merck & Co. Inc. Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0081094A1 (en) * 1981-11-12 1983-06-15 Merck & Co. Inc. Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
US4665087A (en) * 1982-02-22 1987-05-12 Ciba-Geigy Corporation 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4617291A (en) * 1982-05-14 1986-10-14 Mead Johnson & Company Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives
US4427665A (en) 1982-05-19 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
EP0099709A3 (en) * 1982-07-19 1985-11-13 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4500713A (en) * 1982-09-23 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Therapeutic dipeptides
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US4659711A (en) * 1983-01-31 1987-04-21 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US4584299A (en) * 1984-05-21 1986-04-22 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4785089A (en) * 1985-06-13 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Novel sulfonic acid esters and their preparation
US4652668A (en) * 1985-07-03 1987-03-24 Biomeasure, Inc. Aromatic amino acid derivatives
DE3529960A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
JP2535001B2 (ja) * 1987-01-13 1996-09-18 ダイセル化学工業株式会社 Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
US4761479A (en) * 1987-03-30 1988-08-02 Warner-Lambert Company Crystalline quinapril and a process for producing the same
FR2620699B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620700B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
US5055588A (en) * 1988-07-06 1991-10-08 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for preparing N-substituted amino acid esters
US4912221A (en) * 1988-10-27 1990-03-27 Occidental Chemical Corporation Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
WO1991007386A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-30 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
AU7168091A (en) * 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US6300361B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (fi) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
TW258739B (fi) * 1992-04-04 1995-10-01 Hoechst Ag
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB2266529A (en) * 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
EP0739898B1 (de) * 1995-03-13 2001-09-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Phosphonomonoesternnukleinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
DE19612067A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
ES2122941B1 (es) * 1997-05-29 1999-07-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato.
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2330581A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Warner-Lambert Company Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6191144B1 (en) 1998-08-17 2001-02-20 Warner-Lambert Company Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis
NZ333206A (en) 1998-12-08 2000-07-28 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor
US6060461A (en) * 1999-02-08 2000-05-09 Drake; James Franklin Topically applied clotting material
AU4500200A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ace-2 inhibiting compounds and methods of use thereof
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
ES2328446T5 (es) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas
CA2303481A1 (en) * 2000-04-05 2001-10-05 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising moexipril magnesium
FR2807430B1 (fr) * 2000-04-11 2002-05-17 Adir Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
US8101363B2 (en) 2000-12-14 2012-01-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory markers as tools in the detection and prevention of diabetes mellitus and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of diabetes
US20050203169A1 (en) * 2001-08-06 2005-09-15 Moskowitz David W. Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE
AU2002355419A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20030157165A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-21 Sherman Bernard Charles Stable saccharide-free tablets comprising a salt of quinapril or moexipril
US20030215526A1 (en) * 2002-03-08 2003-11-20 Scott Stofik Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
CA2484897C (en) 2002-05-09 2015-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Soluble st2 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
CA2388475C (en) 2002-05-31 2009-12-08 Brantford Chemicals Inc. Preparation of chiral 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dialkoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid and derivatives
OA12905A (en) 2002-08-19 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US20040147566A1 (en) * 2002-10-16 2004-07-29 Amedeo Leonardi Lisinopril/lercanidipine combination therapy
US20050101640A1 (en) * 2002-10-16 2005-05-12 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
AU2002361494A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-09 Lupin Limited Crystalline form of quinapril hydrochloride and process for preparing the same
EP1585500B8 (en) 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
CL2004000541A1 (es) * 2003-03-31 2005-02-04 Warner Lambert Co Procedimiento de preparacion de clorhidrato de quinapril por reaccion entre una 2,5-dioxo-oxazolidina y un ester terbutilico de una tetrahidro isoquinolina, util como principio activo para tratar la hipertension y la insuficiencia cardiaca congestiva
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
AU2004315596B2 (en) 2003-08-29 2011-11-24 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
JP4625812B2 (ja) 2003-12-05 2011-02-02 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション 心臓血管疾患に対するリスクマーカー
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20050203168A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 The Regents Of The University Of Michigan Angiotensin converting enzyme inhibitor use for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2006042192A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 The Brigham And Womens's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
NZ560386A (en) * 2005-01-31 2009-12-24 Mylan Lab Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP2174658A1 (en) 2005-05-31 2010-04-14 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprising nebivolol
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
WO2007030375A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Children's Hospital Medical Center Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases
US8080579B2 (en) * 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
WO2007069268A2 (en) * 2005-10-14 2007-06-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of substantially pure 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
CN101143846B (zh) * 2006-09-12 2011-02-02 南京新港医药有限公司 喹那普利拉的金属盐
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
CN101573340A (zh) 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
US20090118258A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-07 Bruce Damiano Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
CN102149710A (zh) 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
KR20190000368A (ko) 2010-03-31 2019-01-02 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
EP2555692A2 (en) 2010-04-08 2013-02-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112014001283A2 (pt) 2011-07-18 2017-02-21 Critical Care Diagnostics Inc métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício
AU2012303683B2 (en) 2011-08-26 2016-09-08 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
SG11201407402TA (en) 2012-05-11 2014-12-30 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
AU2013296803B2 (en) 2012-08-01 2018-03-08 Eric Ostertag Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
KR102069473B1 (ko) 2013-03-21 2020-01-22 유프락시아 파마수티컬스 유에스에이 엘엘씨 주입가능한 서방성 방출 조성물 및 관절 내 염증 및 이와 관련된 통증을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법
RU2618628C1 (ru) 2013-04-17 2017-05-05 Пфайзер Инк. Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2014202659A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
TR201808237T4 (tr) 2015-10-27 2018-07-23 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Lokal anestetiklerin sürekli salım formülasyonları.
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691169A (en) * 1970-09-03 1972-09-12 Neisler Lab Inc 2-(alkylthioalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US3929830A (en) * 1972-08-28 1975-12-30 Velsicol Chemical Corp N-({60 -thiocyanoacetyl)indolines
US4125604A (en) * 1974-11-08 1978-11-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
DE2720966C2 (de) 1977-05-10 1991-09-26 Karl Deutsch Prüf- und Meßgerätebau, 5600 Wuppertal Ultraschallsender
IT7851510A0 (it) 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
CA1120400A (en) 1977-12-27 1982-03-23 Zola P. Horovitz Method of treating hypertension and medicaments therefor
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4461896A (en) 1979-02-07 1984-07-24 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
EP0018104B1 (en) * 1979-03-26 1983-05-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
GB2048863B (en) 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4251444A (en) * 1980-04-07 1981-02-17 American Home Products Corporation Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
AU563683C (en) 2001-12-20
IE52666B1 (en) 1988-01-20
AU5299186A (en) 1986-07-17
HK43389A (en) 1989-06-07
DK436081A (da) 1982-04-04
MX155144A (es) 1988-02-01
AU7541681A (en) 1982-05-06
MY100440A (en) 1990-09-29
FI79839C (fi) 1990-03-12
EP0096157B1 (en) 1987-03-25
NO159017B (no) 1988-08-15
IE811566L (en) 1982-01-11
DE3176010D1 (en) 1987-04-23
IE812097L (en) 1982-08-20
EP0096157A3 (en) 1984-09-12
DD201787A5 (de) 1983-08-10
AU551239B2 (en) 1986-04-24
DK163120C (da) 1992-06-15
CA1341330C (en) 2002-01-01
DK163120B (da) 1992-01-20
DE19575041I2 (de) 2001-11-22
FI78690B (fi) 1989-05-31
JPH0316359B2 (fi) 1991-03-05
FI881985A (fi) 1988-04-27
NO159017C (no) 1988-11-23
FI813033L (fi) 1982-04-04
ATE25974T1 (de) 1987-04-15
FI78690C (fi) 1989-09-11
IL63806A (en) 1985-02-28
NL960012I2 (nl) 1997-02-03
NO813359L (no) 1982-04-05
FI881985A0 (fi) 1988-04-27
KR880001326B1 (ko) 1988-07-25
EP0096157A2 (en) 1983-12-21
ATE26120T1 (de) 1987-04-15
KR830007567A (ko) 1983-10-21
CA1331615C (en) 1994-08-23
PH17740A (en) 1984-11-23
SG15689G (en) 1989-06-09
AU563683B2 (en) 1987-07-16
EP0049605A1 (en) 1982-04-14
NL930077I2 (nl) 1993-10-01
IE52665B1 (en) 1988-01-20
DE3176029D1 (en) 1987-04-30
EP0049605B1 (en) 1987-03-18
LU88321I2 (fr) 1994-05-04
ES8301925A1 (es) 1982-12-16
NL960012I1 (nl) 1996-10-01
ES505960A0 (es) 1982-12-16
US4344949A (en) 1982-08-17
GR75353B (fi) 1984-07-13
JPS5788164A (en) 1982-06-01
CA1331614C (en) 1994-08-23
NL930077I1 (nl) 1993-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79839B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.
EP0088341B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
FI68405B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider
KR850000303B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
CS276179B6 (en) Process for preparing compounds with nootropic activity
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
EP0065301A1 (en) Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4532342A (en) N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
JPH0247480B2 (fi)
AU2005232938B2 (en) Process for the preparation of perindopril
US4749698A (en) Antihypertensive derivatives
US4746676A (en) Carboxyalkyl dipeptide compounds
FI76560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra.
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
WO2004099138A2 (en) Process for the preparation of perindopril
IE52664B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
CA1313724C (en) Aminoacid derivatives as antihypertensives
HU183602B (en) Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid&#39;s substituted acyl derivatives
HU187880B (en) Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L28

Extension date: 20040414

MA Patent expired

Owner name: PARKE, DAVIS & COMPANY