HU183602B - Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid's substituted acyl derivatives - Google Patents
Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid's substituted acyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183602B HU183602B HU286481A HU286481A HU183602B HU 183602 B HU183602 B HU 183602B HU 286481 A HU286481 A HU 286481A HU 286481 A HU286481 A HU 286481A HU 183602 B HU183602 B HU 183602B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydro
- acid
- isoquinolinecarboxylic acid
- oxopropyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 N-substituted amino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- NNKSEUBQDFHGAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 NNKSEUBQDFHGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- CAKWIRNQEKMHOR-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CAKWIRNQEKMHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BKYMGLDEHRTSOO-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKYMGLDEHRTSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PZXFZSUYCIHENQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C(C(=O)O)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PZXFZSUYCIHENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- ZIPLFLRGHZAXSJ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 ZIPLFLRGHZAXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 11
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- HYKDEPCVBMNYCM-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HYKDEPCVBMNYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- IDNWMYMDQRRBNW-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 IDNWMYMDQRRBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- GREQNXBOPYIANC-UHFFFAOYSA-N phenyl butanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 GREQNXBOPYIANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)azaniumyl]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(C(O)=O)N1C(=O)C(C)NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical group OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWPWZMWICGKBY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(O)=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ROWPWZMWICGKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JZXQEVNCLGXAGD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(C)NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 JZXQEVNCLGXAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDUPSRSUSSQLG-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GQDUPSRSUSSQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acil-származékainak, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékai az (l) általános képletnek felelnek meg. E képletben R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso- port: R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso- port; Ar fenilcsoport, X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és m értéke 0 és 3 közötti szám. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Ar-fCH^-CH-hH -C COOR (I) (la) (lb) (le) -1-The present invention relates to a process for the preparation of substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid correspond to formula (I). In this formula R is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or benzyl; R, H or C 1 -C 4 alkyl: R 2 is hydrogen or C 1-4 alkyl; Ar is phenyl, X and Y are independently hydrogen or C1-C4 alkoxy, and m is 0 to 3. The compounds of formula (I) can be used as active ingredients of antihypertensive drugs. Ar-fCH2-CH-hH-COOR (I) (la) (1b) (le) -1-
Description
A találmány l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acil-származékainak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.The present invention relates to a process for the preparation of substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid.
A 4.154.840 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás hasonló hatású, de eltérő szerkezetű és a 2.042.535 számú brit szabadalmi leírás pedig hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet.U.S. Patent 4,154,840 discloses compounds with similar activity but different structure and British Patent 2,042,535 discloses compounds of similar structure.
Az 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acil-származékai az (I) általános képletnek felelnek meg, a képletbenSubstituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid have the general formula (I)
R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;R is hydrogen, (C1-C4) -alkyl or benzyl;
Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R 2 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
Ar fenilcsoport;Ar is phenyl;
XésY egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és m értéke 0 és 3 közötti szám.X and Y are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkoxy, and m is a number from 0 to 3.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására is.The invention also relates to the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).
A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek az (la) általános képletnek megfelelő acilezett 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3 -karbonsavak,e képletbenPreferred compounds of the present invention are acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids of formula (Ia):
Rj hidrogénatom vagy 1~3 szénatomos alkilcsoport,R 1 is hydrogen or C 1-3 alkyl,
R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és Ar, X és Y jelentése a fenti. R2 is hydrogen or C1-3 alkyl and Ar, X and Y are as defined above.
Az eljárás vonatkozik az (la) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.The process also relates to the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (Ia).
A találmány szerinti eljárással előállítható további acilezett l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavak az (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületek, e képletbenFurther acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids obtainable by the process of the present invention are compounds of formula Ib wherein
R2 hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport,R 2 is hydrogen or C 1-3 lower alkyl,
X és Y jelentése a fenti, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.X and Y are as defined above and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:The following compounds are particularly preferred:
2t[2- {(l-karboxi-3-fenilpropil)aminoJ -1-ox opropil ]-1,2,3,4 - tetrahidro - 3 - izokinolin -karbonsav;2t [2 - {(1-carboxy-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline carboxylic acid;
2-(2-( { 1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil j amino)-1óxopropil]- l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin-karbonsav;2- (2 - ({1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid;
-12-j(l-karboxi-3-fenilpropil)amino| -1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro- 6,7-dimetoxi-3-izokmolin-karbonsav;-12-j (l-carboxy-3-phenylpropyl) amino | -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinoline carboxylic acid;
2-[2-( { l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil amino)-loxopropil]-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav2- [2 - ({1 - (ethoxycarbonyl / -3-phenylpropylamino) -loxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid
Ugyancsak előnyösek e vegyületek gyógyszerészeti lég elfogadható savaddíciós sói is.Also acceptable are pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokkal rendelkeznek, amelyeket az (I) általános képleten csillagok jelölnek. A találmány szerinti eljárásnál használt 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav L (S) konfigurációjú. Ez a konfiguráció biológiai aktivitásnál követelmény, és így a találmány szerinti aktív vegyületek mind az L(T). mind a DL-1,2.3,4tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavból leszármaztathatók.Compounds of formula (I) have asymmetric carbon atoms, which are represented by asterisks in formula (I). The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid used in the process of the present invention has the L (S) configuration. This configuration is required for biological activity and thus the active compounds of the invention are all L (T). all are derived from DL-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid.
A csillagokkal jelölt központoknál jelentkező optikai és diasztereoizomerek, valamint racemátjaik és elegyeik szintén az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. Az S konfiguráció előnyös ezeknél a központoknál.Optical and diastereoisomers at racetracked centers, as well as their racemates and mixtures thereof, are also compounds of formula (I). The S configuration is advantageous at these exchanges.
Az (I) általános képletű vegyületek vízmentes formában valamint szolvatált, így hidratált, alakban létezhetnek. Általában a hidratált fonnák és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel képezett szolvatált formák egyenértékűek a vízmentes és a nem szolvatált formákkal a találmány szempontjából.The compounds of formula (I) may exist in anhydrous form and in solvated, such as hydrated, form. In general, hydrated forms and solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents are equivalent to anhydrous and unsolvated forms for purposes of the present invention.
Az (I) általános képletű vegyületeket 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavból állítjuk elő oly módon, hogy először megvédjük a karboxilcsoportot, előnyösen észter alakjában, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzil-csoporttal. A védett karbonsavat valamely N-védett aminosawal, például glicinnel vagy Lalaninnel, kapcsoljuk. A kapcsolást a szabványos peptidkapcsolási módszerek valamelyikével végezzük, amelyek a „The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A”, [E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979)] irodalmi helyen vannak leírva. Egy különösen hasznos módszer abban áll, hogy valamely dehidratáló szert, így diciklohexilkarbodiimidet használunk egymagában vagy reakcióképes észtereket képező reagensek, így 1-hidroxibenztriazol. jelenlétében megfelelő protonmentes oldószerben, így dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben. Ily módon a közbenső (N-védett-2-aminoacil/-1,2,3,4,-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavésztereket kapjuk. A védőcsoportokat részben vagy teljesen eltávolítjuk, a választott védőcsoportoktól függően vízmentes savakkal, például hidrogénkloriddal ecetsavban vagy trifluorecetsawal metilénkloridban, vagy hidrogéngázzal és katalizátorral, és így közbenső dipeptidet kapunk szabad formában vagy észterként. Észtercsoporttal védett termékeket bázikus vagy savas körülmények között hidrolizálhatunk szabad sav-származékokká, vagy benzilészterek esetében pedig a katalitikus hidrogenolízist részesítjük előnyben.The compounds of formula (I) are prepared from 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid by first protecting the carboxyl group, preferably in the form of an ester such as a lower alkyl group, a benzyl group. The protected carboxylic acid is coupled with an N-protected amino acid such as glycine or Lalanine. The coupling is performed using one of the standard peptide coupling methods known as "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A, [E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979)]. A particularly useful method involves using a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide alone or reactive ester-forming reagents such as 1-hydroxybenzthiazole. in the presence of a suitable proton-free solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or chlorinated hydrocarbons. Intermediate (N-protected-2-aminoacyl / -1,2,3,4, -tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid esters are obtained. The protecting groups are partially or completely removed, depending on the protecting groups chosen, with anhydrous acids such as hydrochloric acid in acetic acid or trifluoroacetic acid in methylene chloride. or with hydrogen gas and catalyst to give the intermediate dipeptide in free form or as an ester, The ester protected products can be hydrolyzed to the free acid derivatives under basic or acidic conditions or catalytic hydrogenolysis is preferred in the case of benzyl esters.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2-(4-fenilvajsav)-résznek először glicinhez vagy L-alaninhoz való kapcsolásával, amely észterként lehet védve, így N - [ 2 - (- 4 - fenilvajsav) ] -helyettesített - glicin vagy -L-alaninszármazékot állítunk elő.Compounds of formula (I) may be prepared by first linking the 2- (4-phenylbutyric acid) moiety to glycine or L-alanine, which may be protected as an ester such as N- [2- (-4-phenylbutyric acid)]-substituted-glycine or A-L-alanine derivative is prepared.
A termék glicin- vagy alanin-részén levő savrészt szelektív módon felszabadítjuk, a keletkező monosavat vagy közvetlenül kapcsolhatjuk vagy az aminocsoport megfelelő blokkolását követően szabványos peptidkapcsoló módszerekkel az 1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin karboxiláttá alakíthatjuk védett észterként. Az észtercsoportok és bizonyos aminvédő csoportok szelektív vagy teljes eltávolítása útján az (1) általános képletű vegyületekhez jutunk.The acid moiety on the glycine or alanine moiety of the product is selectively liberated, the resulting monoacid can be directly coupled, or, following appropriate blocking of the amino group, can be converted to the 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline carboxylate by standard peptide coupling techniques. Selective or complete removal of ester groups and certain amine protecting groups affords compounds of formula (I).
A termékeket diasztereoizomerek elegyeként kapjuk, ezeket szabványos módszerekkel, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton az egyes izomerekre szétválasztjuk.The products are obtained as a mixture of diastereoisomers which are separated into the individual isomers by standard methods such as fractional crystallization or chromatography.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat alkotnak, amelyeknek az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit hagyományos reakciókkal állítjuk elő, így a termék szabad aminosav vagy aminosavészter alakját egy vagy több egyenértéknyi olyan savval reagáltatjuk, amely a kívánt aniont szolgál-21The compounds of formula (I) form acid addition salts with various inorganic or organic acids, the preparation of which is also within the scope of the present invention. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) are prepared by conventional reactions to react the free amino acid or amino acid ester form of the product with one or more equivalents of the acid which serves the desired anion.
183 602 tatja. A reakciót valamely oldószerben vagy olyan közegben végezzük, amelyben a só nem oldódik, de a.reakciót lejátszathatjuk vízben is és utána a vizet fagyasztó szárítással eltávolítjuk. Az erős savakkal alkotott sókeló'nyösek. Ilyenek például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsavval, ecetsavval, fumársawal, almasawal, maleinsawal és a citromsawal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sók.183,602 Tatiana. The reaction is carried out in a solvent or medium in which the salt is insoluble, but the reaction can also be performed in water and then the water is removed by freeze-drying. They are saline with strong acids. These include the pharmaceutically acceptable salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, fumaric acid, malic acid, maleic acid and citric acid.
A renin enzimnek angiotensinogénre, így a vérplazmában levő pszeudoglobulinra való hatása az angiotensin 1 dekapeptidet szolgáltatja. Az angiotensin I-et az angiotensin-átalakító enzim (ACE) az angiotensin II oktapeptiddé alakítja. Ez utóbbi egy hatásos vérnyomásnövelő anyag, amely különböző vérnyomásfokozó szerek hatóanyaga lehet számos melegvérű fajta, például patkány és kutya, kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beleavatkoznak a renin—> angiotensin I—> angiotensin II folyamatba oly módon, hogy akadályozzák az angiotensin I-et átalakító enzimet és csökkentik vagy megszüntetik az angiotensin 11 vérnyomásfokozó anyag képződését, ennélfogva csökkentik vagy enyhítik a magas vérnyomást. Ilymódon valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek kombinációját tartalmazó készítmények, illetve e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit magukban foglaló gyógyszerek beadása csökkenti a magas vérnyomásban szenvedő melegvérűek magas vérnyomását. Egyetlen dózis, előnyösen azonban naponta 2-4 alkalommal beadott adag, amelynek a mennyisége körülbelül 0,1— 100 mg/kg testsúly naponta, előnyösen azonban 1-50 mg/kg naponta, megfelelő mértékben csökkenti a vérnyomást. A készítményeket előnyösen orálisan adjuk be, de bevihetjük parenterálisan is, így szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális úton.The action of the renin enzyme on angiotensinogen, such as pseudoglobulin in the plasma, provides the angiotensin 1 decapeptide. Angiotensin I is converted by the angiotensin converting enzyme (ACE) to angiotensin II octapeptide. The latter is an effective antihypertensive agent which may be the active ingredient of various antihypertensive agents in the treatment of many warm-blooded species such as rats and dogs. The compounds of the present invention interfere with the renin-angiotensin I-angiotensin II process by inhibiting the angiotensin-I converting enzyme and reducing or eliminating the production of angiotensin 11 hypotensive agent, thereby reducing or relieving hypertension. Thus, administration of formulations containing a compound of formula (I) or a combination of such compounds, or medicaments containing pharmaceutically acceptable salts thereof, reduces hypertension in warm-blooded hypertensive patients. A single dose, however, preferably administered 2-4 times a day in an amount of about 0.1-100 mg / kg body weight per day, preferably 1-50 mg / kg / day, provides adequate reduction of blood pressure. The compositions are preferably administered orally, but may also be administered parenterally, such as subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally.
In vitro ACE kísérletIn vitro ACE experiment
Az angiotensin átalakító enzim (ACE) gátló hatását úgy határoztuk meg, hogy tengerimalac-szérum eredetűThe inhibitory activity of the angiotensin converting enzyme (ACE) was determined by
ACE-t alkalmaztunk a vizsgálandó vegyület jelen- és távollétében. A tengerimalac-szérumból származó ACE-t és a vizsgálandó vegyületeket 10 percig előinkubáltuk meg mielőtt hozzáadtuk a megjelölt 3H-hippuryl-glicilglicin kivonatot. Mintegy 60 perces 37 °C-on való inku20 bálás után a reakciót 0,1 n HCI hozzáadásával megállítottuk. Az ACE felhasította a hippuryl-glicil-kötést és dipeptid-glicil-glicint, valamint 3H-híppursavat alkotott. A 3H-hippursavat ezután etilacetáttal extraháltuk és egy adott minta ACE-jét, mint a felszabadított 3H-hippur25 sas mennyiségét számítottuk. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.ACE was used in the presence and absence of the test compound. ACE from guinea pig serum and test compounds were preincubated for 10 minutes before the addition of the labeled 3 H-hippurylglycylglycine extract. After incubation for about 60 minutes at 37 ° C, the reaction was quenched by the addition of 0.1 N HCl. ACE cleaved the hippurylglycyl bond and formed dipeptide glycylglycine and formed 3 H-gallic acid. The 3 H-hippuric acid is then extracted with ethyl acetate and the ACE of a given sample st, as the amount of released 3 H hippur25 eagle calculated. The results are given in the following table.
l,23,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavak (S,S,S- konfiguráció) acil-származékai és ezek ín vitro angiotensin-átalakító enzim gátló hatása: (Ic) általános képletű vegyületekAcyl derivatives of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids (S, S, S configuration) and their in vitro inhibitory effect on angiotensin converting enzyme: Compounds of formula Ic
+ hidrokloridsó = maleátsó+ hydrochloride salt = maleate salt
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a magas vérnyomás csökkentésére különböző gyógyszerkészítmények alakjában készülnek, így tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában orális beadásra vagy steril oldatok vagy szuszpenziók formájában parenteriális adagolásra. Az (I) általános képletű vegyületekből vagy azok fiziológiailag elfogadható sóiból vagy ezek elegyéből körülbelül 10-500 mg mennyiséget fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósító anyaggal, stabilizáló szerrel, illatosító anyaggal és hasonló anyagokkal, úgynevezett egységadagok alakjában, orális vagy más beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké alakítunk. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban és készítményekben a fenti tartományban van.The compounds of the present invention are formulated in a variety of pharmaceutical compositions to reduce hypertension, such as tablets, capsules or elixirs for oral administration or as sterile solutions or suspensions for parenteral administration. The compounds of formula (I), or their physiologically acceptable salts or mixtures thereof, are present in an amount of about 10 to 500 mg in a unit dosage form suitable for oral or other administration with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, preservative, stabilizer, fragrance and the like. into pharmaceutical compositions. The amount of active ingredient in these compositions and formulations is within the above range.
A tablettákba, kapszulákba és hasonló készítményekbe bevihető segédanyagok a következők: a kötőanyagok, így a tragantgumi, arabgumi, kukoricakeményítő vagy a zselatin; töltőanyagok, így dikalciumfoszfát; szétesést elősegítő anyagok, így a kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; csúsztatóanyagok, így a magnéziumsztearát; édesítő szerek, így a szacharóz laktóz vagy a szacharin; illatosító anyagok, így a menta, gaulteria-olaj vagy a cseresznye-olaj. Abban az esetben, ha az egységadag kapszula, akkor ez a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony vivőanyagot, így zsíros olajai is. Más anyagok is lehetnek jelen, így bevonóanya55 gok, vagy egyéb olyan anyagok, amelyek módosítják az egységadag fizikai formáját. A tabletták például bevonhatók selakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup a hatóanyag mellett tartalmazhat még édesítőszert, így szukrózt, metil- vagy propil-parabent tartósítószerként, színezéket és szagosítóanyagot, így cseresznye- vagy narancskivonatot. Ugyanilyen adalékokat tartalmazhatnak az elixírek is.Excipients that may be included in tablets, capsules, and the like include excipients such as gum tragacanth, gum arabic, corn starch, or gelatin; fillers such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; lubricants such as magnesium stearate; sweetening agents such as sucrose lactose or saccharin; fragrances such as mint, gaulter oil or cherry oil. In the case of a unit dose capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as fatty oils. Other materials may be present, such as coating materials or other materials that modify the physical form of the unit dose. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both. The syrup may contain, in addition to the active ingredient, a sweetening agent such as sucrose, methyl or propylparaben as a preservative, a dye and a flavoring agent such as cherry or orange extract. Elixirs may contain the same additives.
Befecskendezésre alkalmas steril kompozíciókat a gyógyszerkészítésné! szokásosan alkalmazott módon állíthatunk elő, így a hatóanyagot valamely vivőanyag· “TSterile injectable compositions for pharmaceutical use! may be prepared by conventional means such that the active ingredient is in a vehicle
183 602 bán, így befecskendezésre alkalmas vízben, természetben előforduló növényolajban, így szezámolajban,kókuszdióolajban, földimogyoró-olajban, gyapotmagolajban és hasonlókban, vagy valamely szintetikus zsíros vivőanyagban, így etiloleátban és hasonlókban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Kívánt esetben puffer-anyagokat, tartósító anyagokat, antioxidánsokat és hasonló anyagokat is vihetünk be a készítményekbe.183,602, for example, in water for injection, in naturally occurring vegetable oils such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil and the like, or in a synthetic fatty carrier such as ethyl oleate and the like. If desired, buffering agents, preservatives, antioxidants and the like may also be included.
A találmány szerinti eljárást a 'következőkben példákon is bemutatjuk.The invention is further illustrated by the following examples.
1. példaExample 1
2- [2-f ( 1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil) aminoj-l-oxopropil] -l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S)2- [2- (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S)
2-(2-( ( l-)etoxikarbonil/-3-fenilpropil j amino)-loxopropilj-1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7-dimetoxi - 3 -izokinolinkarbonsav-fenilmetilészter (S,S,S) hidrokloridjának 0,0079 mól-nyi mennyiségét feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban és katalitikusán debenzilezzük hidrogénnel 0,5 g 20%-os Pd/szén katalizátor használata mellett kis nyomáson. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a terméket 10-szeres mennyiségű éter hozzáadásával kicsapjuk viszonylag nem higroszkópos szilárd anyag alakjában. Ily módon 3,7 g terméket kapunk, amely 88/7os kitermelésnek felel meg.Phenylmethyl 2- (2 - ((1 -) ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid (S, S, S) The hydrochloride (0.0079 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and catalytically debenzylated with hydrogen (0.5 g, 20% Pd / carbon) at low pressure, the catalyst was filtered off and the product precipitated by addition of 10 times ether to a relatively non-hygroscopic 3.7 g of product are obtained which corresponds to a 88/7 yield.
Op. 120—140 °C.120-140 ° C.
(tlc = vékonyréteg-kromatográfia: 20% MeOH-CHCl3 (SiO2) egy folt.(tlc = thin layer chromatography: 20% MeOH-CHCl 3 (SiO 2 ) one spot).
Rf: 0,5-0,7;Rf: 0.5-0.7;
[a]p =+ 31,6° (1,05= EtOH).[α] D = + 31.6 ° (1.05 = EtOH).
Analízis C27 ΗΜ N2 O7. HC1.H2 O képletreAnalysis C 27 Η Μ N 2 O 7 . HC1.H 2 O Calcd
Számított: C 58,6*3; H 6,74; N5,O7%Calculated: C 58.6 * 3; H, 6.74; N5, O7%
Talált : C 58,59; H6,48; N5,06%Found: C, 58.59; H6,48; N5,06%
A kiindulási anyagként használt fenti nem kristályos kiindulási diészter-hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy 5,54 g (0,0079 mól) maleátsót (amelyet az 5. példában ismertetett módon állítunk elő) feleslegben vett telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezelünk, a szabad bázist 50/50 arányú éter/etilacetát-eleggyel extraháljuk, az így kapott oldatot feleslegben vett hidrogén-kloriddal kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk.The above non-crystalline starting diester hydrochloride used as starting material was prepared by treating 5.54 g (0.0079 mole) of the maleate salt (prepared as in Example 5) with an excess of saturated sodium bicarbonate solution. The base is extracted with 50/50 ether / ethyl acetate and the resulting solution is treated with excess hydrogen chloride and concentrated under reduced pressure.
2. példaExample 2
2- [2-({ 1 -/etoxikarbonil/-3-fenolpropil j amino)-l-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro -3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid -hidrát (S,S,S).2- [2 - ({1 - (ethoxycarbonyl / -3-phenolpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S).
A módszer: debenzilezésMethod A: Debenzylation
A 6. példa szerint előállított 2-(2-(( ljetoxikarbonil/3- fenilpropil! amino)-l-oxopropil]-l,2,3,4-tetrahidro-3izokinolinkarbonsav-fenil-metil-észter-maleátot (S,S,S) katalitikusán debenzilezzük az 1. példában leírt módon. A kapott termék 105 -120 °C-on olvad, kitermelés 56%; tlc(20% MeOH-CHClj/SiOj) egy folt.2- (2 - ((1-Lethoxycarbonyl / 3-phenylpropylamino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid phenylmethyl ester malate (S, S) was catalytically debenzylated as described in Example 1. The product was melted at 105-120 ° C, yield 56%; tlc (20% MeOH-CHCl 3 / SiO 2) a spot.
Rf: 0,5 -0,6;Rf: 0.5 -0.6;
(α(”= + 10,9° (1,03% EtOH).(α (D = + 10.9 ° (1.03% EtOH)).
Analízis C2SH3ON2O5. HCI. H2O képletreAnalysis for C 2 S H 3 O N 2 O 5 . HCI. H 2 O
Számított: C 60,90; H 6,75; N 5,68%Calculated: C, 60.90; H, 6.75; N, 5.68%
Talált : C 61,00; H 6,37; N 5,59% ő módszer: 1,1 -dímetíl-etíí-észter lehasításFound: C, 61.00; H, 6.37; N, 5.59%. Method: 1,1-dimethyl ethyl ester cleavage
100 g mennyiségű trifluorecetsavat hozzáadunk 11,6 g (0,023 mól) 2-(2-( j 1/etoxikarbonil/-3-fenilpropil} amino) -1- oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahdiro-3-izokinolinkarbonsav-l,l-dimetilészter (S,S,S) vegyülethez (amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. A keletkező oldatból a trifluorecetsav legnagyobb részét rotációs bepárlóban eltávolítjuk, majd 2x50 ml THF-t adunk a maradékhoz és rotációs bepárlás útján a maradék trifluorecetsavat is eltávolítjuk. A kapott olajat körülbelül 400 ml száraz éterben oldjuk és a hidrokloridot úgy kapjuk, hogy az oldathoz hozzáadjuk 1,0 g(feleslegben vett) száraz hidrogénklorid 20 ml száraz éterrel készített oldatát. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és száraz éterrel mossuk, majd a szűrőpogácsát körülbelül 250 ml vízben oldjuk. Az oldatot celiten átszűrjük és fagyasztva szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk parciális hidrát alakjában 10,0 g mennyiségben. Kitermelés 90%, olvadáspont 113-120 °C.Trifluoroacetic acid (100 g) was added 11.6 g (0.023 mol) of 2- (2- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl} amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid -1, l-dimethyl ester (S, S, S) (prepared as described in Example 7) The mixture was stirred at room temperature for 1 hour Most of the resulting solution was removed in a rotary evaporator and then 2x50 mL of THF was added. The residue was dissolved in about 400 ml of dry ether and the hydrochloride was obtained by adding 1.0 g (excess) of a solution of dry hydrogen chloride in 20 ml of dry ether. The precipitate was collected by filtration and washed with dry ether, and the filter cake was dissolved in about 250 ml of water, filtered through celite and freeze-dried to give the desired product. 10.0 g (90%) of the product as a partial hydrate, m.p. 113-120 ° C.
Analízis C2S H30N2 O5. HCI. 3/4 H2O képletre Számított: C 61,55;H 6,70;N 5,74%Analysis for C 2 S H 30 N 2 O 5 . HCI. Calculated 4.3 H 2 O Calcd: C 61.55; H 6.70; N 5.74%
Talált : C 61,51; H 6,49; N 5,70%Found: C, 61.51; H, 6.49; N, 5.70%
3. példaExample 3
2-[2-1/- karboxi - 3 -fenilpropil /amino f 1 -oxopropil ]-i,2,2- [2-1 H -carboxy-3-phenylpropyl / amino] -1-oxopropyl] -2,
3,4 -tetrahidro- 6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S)3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride hydrate (S, S, S)
0,553 g (0,001 mól) 2-(2-(( l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil ( -amino)-1 -oxopropil]-l ,2,3,4-tetrahidro-6,7dimetoxi-3-izokinoiinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S, S,S) (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő) 4 ml (0,004 mól) 1 n nátrium-hidroxid és 4 ml metanol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk 20 óra hosszat. A reakcióoldatot 5 ml 1 n hidrogénklorid-oldathoz adjuk és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék vizet eltávolítjuk oly módon, hogy kétszer egymás után hozzáadunk és csökkentett nyomáson eltávolítunk 25-25 ml etanolt. A maradék szerves részét 0,5 ml metanolban oldjuk, 30 ml kloroformot adunk hozzá és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénen szűrjük és betöményítjük, így 0,45 g terméket kapunk. Az amorf anyagot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 100 ml étert adunk az oldathoz. Ily módon 0,4 g fehér színű szilárd anyagot csapunk ki, amely a kívánt termék.0.553 g (0.001 mol) of 2- (2 - ((1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl (amino) -1-oxopropyl) -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid) hydrochloride hydrate (S, S, S) (prepared as in Example 1) in a mixture of 4 ml (0.004 mol) of 1N sodium hydroxide and 4 ml of methanol was allowed to stand at room temperature for 20 hours. Add 1N hydrochloric acid and concentrate under reduced pressure, remove the remaining water by adding two successive portions and remove 25-25 mL of ethanol under reduced pressure, dissolve the organic portion in 0.5 mL of methanol and add 30 mL of chloroform. and the solution was dried over sodium sulfate, filtered over charcoal and concentrated to give 0.45 g of product, the amorphous material was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and ether (100 mL) was added to the solution to precipitate 0.4 g of a white solid. wish t product.
Op. 145-170 °C. Kitermelés 80%; tlc (207/. MeOHCHCl3/SiO2).145-170 ° C. Yield 80%; tlc (207 /. MeOHCHCl 3 / SiO 2 ).
Rf.0,1; (a)” = +37,8° (1,09%. MeOH).Rf.0,1; (a) = + 37.8 ° (1.09%. MeOH).
Analízis C2SH30N2O7. HCI. H2OAnalysis for C 2 S H 30 N 2 O 7 . HCI. H 2 O
Számított: C 57,19; H 6,34; N 5,34%.Calculated: C, 57.19; H, 6.34; N, 5.34%.
Talált : C 57,17; H 6,10; N 5,51%Found: C, 57.17; H, 6.10; N, 5.51%
4. példaExample 4
2-[2-[/l- karboxi -3 - fenilpropil/am inoj -1 - oxopropil j-1,2,2- [2 - [(1-carboxy-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] -1,2,
3,4-tetrahidro-3-izokiitoliiikarbonsar-hidroklorid-hemi hidrát fS,S,S)3,4-Tetrahydro-3-isoquitolylcarboxylic acid hydrochloride hemi hydrate (S, S, S)
-4ι-4ι
183 602183,602
2-{2 -(fl -/etoxikarbonil / - 3 -fenilpropil] amino)-1 -oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-ízokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet a 3. példában leírt mó-, dón kezelünk és így a kívánt terméket kapjuk.2- {2- (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S) The moiety was treated as described in Example 3 to give the desired product.
Op. 140-170 °C. Kitermelés 39%.140-170 ° C. Yield 39%.
[a]”=+ 14,5° (1,08% Me).[α] D = + 14.5 ° (1.08% Me).
Analízis C23H26N2OS. HO. 1/2H2 0 képletre Számított: C 60,59; H 5,97; N 6,15; O 7,77%Analysis for C 2 3 H 26 N 2 O S. MONTH. Calculated 1 / 2H 2 0 Calcd: C, 60.59; H, 5.97; N, 6.15; O 7.77%
Talált : C 60,68; H 6,04; N 5^9; 0 7,04%Found: C, 60.68; H, 6.04; N, 5 to 9; 0 7.04%
5. példaExample 5
2- [2-( (I-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil) amino)-l-oxopropil]-l, 2,3,4-tetrahidro- 6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-fenil-metil-észter-maisát (S,S,S)2- [2 - ((1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid phenylmethyl ester -may (S, S, S)
5,0 g (0,0158 má) etíd-a-f(l-karboximetil)amino] fenil-butanoát-hidroklorid (S,S) (amelyet a 8. példában megadott módon állítunk elő) 200 ml metilénkloriddal készített oldatát keverés közben egymás után kezeljük 1,60 g (0,0158 mól) trietilaminnal, 2,14 g (0,0158 mól) 1-hidroxibenzotriazoUal, 5,16 g (0,0158 mól) l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-feníl-metil-észter szabad bázissal (S-forma) (amelyet a 9. példában leírt módon kapunk) és 3,26 g (0,0158 mól) 10 ml metiléndikloridban oldott diciklohexilkarbodiímiddel. Diciklohexilkarbamidot folyamatosan elkülönítünk és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, utána 300 ml hexánt adunk hozzá és a karbamidot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon eltávolítjuk az oldószert és a maradékot, amely viszkózus anyag, 50 ml éterrel trituráljuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet betöményítjük és így 9,2 g nyers bázist kapunk, amely 99%-os kitermelésnek felel meg.A solution of 5.0 g (0.0158 mA) of ethidyl- (1-carboxymethyl) amino] phenylbutanoate hydrochloride (S, S) (prepared as in Example 8) in 200 ml of methylene chloride was stirred successively. treated with 1.60 g (0.0158 mole) of triethylamine, 2.14 g (0.0158 mole) of 1-hydroxybenzotriazole, 5.16 g (0.0158 mole) of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7 phenylmethyl ester of dimethyl-3-isoquinolinecarboxylic acid with the free base (S-form) (obtained as in Example 9) and dicyclohexylcarbodiimide (3.26 g, 0.0158 mole) in methylene chloride (10 ml). Dicyclohexylurea was continuously separated and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight, then 300 ml of hexane was added and the urea was filtered off. The filtrate was washed with saturated sodium bicarbonate solution (250 mL), dried over sodium sulfate and concentrated. The solvent and residue, which is a viscous material, are triturated with 50 ml of ether and the insoluble material is filtered off. The filtrate was concentrated to give 9.2 g of crude base, corresponding to 99% yield.
Maleátsó készítésePreparation of the maleic salt
9,0 g (0,015 mól) fenti módon kapott nyers bázist 50 ml etilacetátban oldunk és az oldatot 1,86 g (0,016 mól) maleinsav 59 ml etilacetáttal készített meleg (40 °C-os) oldatával kezeljük. A képződött 7,2 g kristályos terméket elkülönítjük. Kitermelés 65%. Op. 139-141°C; tlc vizsgálatnál (a sót vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük és etilacetáttal extraháljuk) a bázis egy foltot mutat.The crude base obtained as above (9.0 g, 0.015 mol) was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and treated with a warm solution (40 ° C) of maleic acid (1.86 g, 0.016 mol) in ethyl acetate (59 ml). The resulting crystalline product (7.2 g) was isolated. Yield 65%. 139-141 ° C; tlc (salt treated with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate) shows a spot on the base.
Rf:0,7 (l· tOAc/SíO2 ).R f: 0.7 (1 · tOAc / SiO 2 ).
A terméket etilacetátból átkristályositjuk és igy tiszta anyagot kapunk.The product was recrystallized from ethyl acetate to give pure material.
[a]”= +3,4° (1,05% EtOH).[α] D = + 3.4 ° (1.05% EtOH).
Analízis Cj,Hw N2O7. Ο,Η,Ο,, képletreAnalysis for Cj, H w N 2 O 7 . Ο, Η, Ο ,,
Számított: C 64,74; H 6,29; N 3,98%Calculated: C, 64.74; H, 6.29; N, 3.98%
Talált : C 64,48; H 6,30; N 3,99%Found: C, 64.48; H, 6.30; N 3.99%
6. példaExample 6
2- [2-( fi -/etoxikarbonil/- 3-fenilpropil) amino)-1-oxopropilj -1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav-fenilmetil-észter-maleát (S,S,S)2- [2- (1H-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid phenylmethyl ester maleate (S, S, S)
Etil - a - [/1 -karboxietil / amino Jfenilbutanoát -hidroklorid (S,S) vegyületet (amelyet a 8. példában leírt módon állítunk elő) l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsavfenilmetilészter szabad bázissal (S-forma) (amelyet a 10. példában megadott módon készítünk) kapcsolunk az 5. példában ismertetett módon.Ethyl a - [[1-carboxyethyl] amino] phenylbutanoate hydrochloride (S, S) (prepared as in Example 8) with a free base of 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (S-form) ) (prepared as in Example 10) was coupled as described in Example 5).
Kitermelés 61%. Op. 151-153 °C (etilacetátból való átkristályosítás után). A tlc vizsgálatnál a szabad bázis egy foltot mutat. RT: 0,8 (EtOAc/SiO2 ).Yield 61%. 151-153 ° C (after recrystallization from ethyl acetate). In the tlc assay, the free base shows a spot. RT: 0.8 (EtOAc / SiO 2 ).
[α]θ = -11,7° (1,0% MeOH).[α] D = -11.7 ° (1.0% MeOH).
Analízis C32H36N2OS.C4H4O4 képletreAnalysis for C 32 H 36 N S O 2 .C 4 H 4 O 4 Calcd
Számított: C 67,07; H 6,25; N 435%Calculated: C, 67.07; H, 6.25; N, 435%
Talált : C 66,58; H 6,09; N 4,25% példaFound: C, 66.58; H, 6.09; N, 4.25% Example
2- [2-( {1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil) amino)-l-oxopropil) -1,2, 3,4- tetrahidro - 3- izokinolin karbonsav-1,1 dimetü-etü-észter (S,S,S)2- [2 - ({1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (S) , S, S)
8,38 g (0,03 mól) etil-α-[ /1-karboxietil/amino] fenilbutanoát (szabad aminosav) (S,S) (amelyet a 8. példában leírt módon készítünk), 8,09 g (0,03 mól)8.38 g (0.03 mol) of ethyl α - [(1-carboxyethyl / amino) phenylbutanoate (free amino acid) (S, S) (prepared as in Example 8), 8.09 g (0, 03 moles)
1,2,3,4- tetrahidro - 3 - izokinolinkarbonsav-1,1 -dimetil-etü-észter-hidroklorid (S-forma) (amelyet a 11. példában megadott módon állítunk elő), 4,05 g (0,03 mól) 1-hidroxibenzotriazol és 250 ml THF elegyét jeges fürdőben1,2,3,4-Tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester hydrochloride (S-form) (prepared as in Example 11), 4.05 g (0.03 g). mole) of 1-hydroxybenzotriazole and 250 mL of THF in an ice bath
3— 5 °C-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 3,04 g (0,03 mól) trietilamint és lassú ütemben 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 6,92 g (0,0335 mól) 30 ml THF-ben oldott diciklohexilkarbodiimidet. A reakcióelegyet egy óra hosszat 3-5 °C-on keveqük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet még további 3 óra hosszat keverjük. A kivált trietilamin-hidroklorid és a diciklohexilkarbamid elegyét szűréssel elkülönítjük és THF -el mossuk. A szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk az összes illékony rész eltávolítása érdekében. A keletkező gumiszerű anyagot körülbelül 300 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot celiten szűqük, a szürletet előbb 100—100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 75 ml 2 n citromsavas oldattal egyszer, 100 ml telített nátriumhidrogénkaibonát-oldattal egyszer és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal szintén egyszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűqük. Az etilacetátot rotációs bepárlóban eltávolítjuk és így 163 B világosbarna gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumit 350 ml fonó hexánban oldjuk és celiten át dekantáljuk. A hexános oldatot jégben hűtjük, beoltjuk és addig keveqük, ameddig a kristályosodás végbe nem megy. A terméket szűréssel elkülönítjük, hideg hexánnal mossuk és szárítjuk, ily módon 11,6 g terméket kapunk 78%-os kitermeléssel.Cool to 3-5 ° C. To the mixture was added triethylamine (3.04 g, 0.03 mol) and dicyclohexylcarbodiimide (6.92 g, 0.0335 mol) in THF (30 ml) was added dropwise over 20 min. The reaction mixture was stirred at 3-5 ° C for one hour. The ice bath was then removed and the reaction stirred for an additional 3 hours. A mixture of the precipitated triethylamine hydrochloride and dicyclohexylurea was collected by filtration and washed with THF. The filtrate was concentrated in a rotary evaporator to remove all volatiles. The resulting gum was dissolved in about 300 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was filtered through celite, and the filtrate was washed twice with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, once with 75 ml of 2N citric acid solution, once with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and once with 100 ml of anhydrous magnesium sulfate. dried and filtered. The ethyl acetate was removed by rotary evaporation to give 163B of a light brown gum. This gum was dissolved in 350 mL spinning hexane and decanted through celite. The hexane solution is cooled in ice, inoculated and stirred until crystallization is complete. The product was isolated by filtration, washed with cold hexane and dried to give 11.6 g (78%) of product.
Op.683-71 “C. [a]” = — 12,2° (2% MeOH).Op.683-71 “C. [α] D = -12.2 ° (2% MeOH).
A tiszta anyag olvadáspontja 71-72 °C. [a]” = —12,6° (2% MeOH); A maleátsó olvadáspontja 127,5-128,5 °C. [«]”= +46,4° (2% MeOH).The pure material had a melting point of 71-72 ° C. [α] D = -12.6 ° (2% MeOH); The maleate salt has a melting point of 127.5-188.5 ° C. [Α] D = + 46.4 ° (2% MeOH).
8. példaExample 8
Etil-a- [/1-karboxietü/ammo] fenilbutanoát-hidroklorid (S,S)Ethyl α- [1-carboxyethyl / amino] phenylbutanoate hydrochloride (S, S)
2,0 g terc-butilalanin (S-forma) és 3,78getil-2-brómfenilbutanoát 25 ml dimetilformamiddal készített olda5A solution of 2.0 g of tert-butylalanine (S-form) and 3.78getyl-2-bromophenylbutanoate in 25 ml of dimethylformamide5
183 602 tát 1,8 ml trietilaminnal kezeljük és az oldatot 70 °Con 18 óra hosszat melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük és etíléterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a közbenső termék tercbutilészterét kapjuk olaj alakjában, amely elég tiszta további felhasználásra, amelyet a gáz/folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonyít.183,602 was treated with triethylamine (1.8 mL) and the solution heated at 70 ° C for 18 h. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was stirred with water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the tert-butyl ester of the intermediate as an oil which was pure enough for further use as evidenced by gas / liquid chromatography.
143,7 g ilyen terc-butilészter 630 ml trifluorecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveqük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etiléterben oldjuk és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. Az éteres oldatot hidrogénklorid gáz etiléteres oldatával cseppenként addig kezeljük, ameddig a kicsapódás meg nem szűnik. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és így a diasztereoizomerek elegyét kapjuk.A solution of 143.7 g of such tert-butyl ester in 630 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for one hour. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl ether and evaporated again. This operation is repeated. The ethereal solution was treated dropwise with a solution of hydrogen chloride gas in ethyl ether until the precipitation ceased. The solid was collected by filtration to give a mixture of diastereoisomers.
Op. 153-165 °C.153-165 ° C.
[a]” = + 3,6° (1% MeOH).[α] D = + 3.6 ° (1% MeOH).
Az előnyös S,S-izomer elkülönítése érdekében az elegyet 200 ml metilénkloridban oldjuk, az elegyet öt percig szobahőmérsékleten keverjük és utána szűqük. A kapott szilárd anyagot további metilénkloriddal és végül éterrel mossuk. A szilárd anyag 202 — 208 °C-on (bomlás közben) olvad.To isolate the preferred S, S isomer, the mixture was dissolved in methylene chloride (200 mL), stirred at room temperature for 5 minutes and then filtered. The resulting solid was washed with additional methylene chloride and finally with ether. The solid melts at 202-208 ° C (with decomposition).
[a]” = -29,3° (l%MeOH).[α] D = -29.3 ° (1% MeOH).
A kevésbé előnyös diasztereoizomer R,S konfigurációjú (S az L-alaninból származó részre vonatkozik). Az előnyös S,S-diasztereoizomer szűréssel kinyerjük a szűrlet betöményítése és a maradék éterrel való triturálása után.The less preferred diastereoisomer is of the R, S configuration (S refers to the moiety derived from L-alanine). The preferred S, S diastereoisomer is obtained by filtration after concentration of the filtrate and trituration of the residue with ether.
Op. 137-139 °C.137-139 ° C.
[a]^ = +31,3° (l%MeOH).[.alpha.] D @ 20 = + 31.3 DEG (1% MeOH).
A szabad aminosavat (S,S-forma) úgy kapjuk, hogy a hidroklorid vizes oldatát telített nátriumacetát-oldattal kezeljük. A terméket szűréssel elkülönítjük, hidegvízzel alaposan mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk.The free amino acid (S, S-form) is obtained by treating the aqueous hydrochloric acid with saturated sodium acetate solution. The product was isolated by filtration, washed well with cold water and recrystallized from ethyl acetate.
Op. 149-151 °C. [a]” =+29,7° (1% 0,1 n HCl).149-151 ° C. [α] D = + 29.7 ° (1% in 0.1 N HCl).
9. példaExample 9
1,2,3,4- tetrahidro -6,7- dimetoxi - 3-izokinolinkarbonsav-fenil-metil-ész tér - h idro klorid (S-forma)1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid phenylmethyl ester - hydrochloride (S-form)
1,2,3,4- tetrahidro - 6,7 - dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav - hidroklorid (S-forma) és 600 ml benzilalkohol elegyét hidrogénklorid gázzal telítjük. A hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten keveqük három napon át. A viszonylag kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet körülbelül 2 liter éterrel kezeljük a nyers termék kicsapása érdekében, így 37,5 g anyagot kapunk.A mixture of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S-form) and 600 ml of benzyl alcohol is saturated with hydrogen chloride gas. The temperature rises to 45 ° C. The mixture was stirred at room temperature for three days. A relatively small amount of solid was removed by filtration and the filtrate treated with about 2 liters of ether to precipitate the crude product to give 37.5 g.
Kitermelés 83%. A terméket úgy tisztítjuk, hogy feleslegben alkalmazott telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelés után etilacetáttal extraháljuk és a hidrogénkloridsót HCl gázzal kicsapjuk. A terméket metanol/éter-elegyből való átkristályosítással tisztíquk.Yield 83%. The product was purified by treating with excess saturated sodium bicarbonate solution and extracting with ethyl acetate and precipitating the hydrochloride salt with HCl gas. The product was purified by recrystallization from methanol / ether.
Op. 255-260 °C;Mp 255-260 ° C;
[a]” = —81,3° (1,0% MaOH); tlc (20% MeOH-CHCl3/[α] D = -81.3 ° (1.0% MaOH); tlc (20% MeOH-CHCl 3 /
SiO2) egy foltot ad. Rf: 0,8.SiO 2 ) gives a stain. Rf: 0.8.
Analízis Ci9H2i NO4. HCl képletre Számított: C 62,72; H 6,10; N 3,85%Analysis for C 9 H 2 i NO 4 . HCl Calc'd: C, 62.72; H, 6.10; N, 3.85%
Talált : C 62,54; H 5,99; N 4,00%Found: C, 62.54; H, 5.99; N, 4.00%
10. példaExample 10
1,2,3,4- tetrahidro - 3 - izokinolinkarbonsav- fenil -metilészter-hidroklorid (S-forma)1,2,3,4-Tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid phenylmethyl ester hydrochloride (S-form)
750 ml benzilalkoholt 150 g kereskedelmi foszforsavval kezelünk melegítés és 90 °C-on való keverés közben homogén elegy készítése érdekében. A kapott elegyhez 165,2 g szilárd l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav (S-forma) vegyületet adunk. Az elegyet 4 óra hosszat 95—105 °C-on keveqük és utána szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 óra hosszat. Ezután 18,5 g gázalakú hidrogénklorid 2,5 liter vízmentes éterrel készített oldatát adjuk hozzá és a terméket kiválasztjuk oly módon, hogy az elegyet éjszakán át hűtjük. Akivált nyers terméket, a benzil -1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarboxilát-hidrokloridot, szűréssel elkülönítjük. A nyers terméket etanolból való kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. A kapott termék 190,5-191 °C-on olvad. ; [a]2J = —83,3° (1% 1:1 metanol(l n hidrogénklorid).750 ml of benzyl alcohol are treated with 150 g of commercial phosphoric acid with heating and stirring at 90 ° C to form a homogeneous mixture. To the resulting mixture was added 165.2 g of solid 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (S-form). The mixture was stirred at 95-105 ° C for 4 hours and then allowed to stand at room temperature for 18 hours. A solution of gaseous hydrogen chloride (18.5 g) in anhydrous ether (2.5 L) is added and the product is selected by cooling overnight. The activated crude product, benzyl -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylate hydrochloride, is isolated by filtration. The crude product is purified by twice recrystallization from ethanol. M.p. 190.5-191 ° C. ; [α] 20 D = -83.3 ° (1% in 1: 1 methanol (IN hydrochloric acid)).
11: példaExample 11
1,2,3,4- tetrahidro-3- izokinolinkarbonsav-1,1 -dimetiletil-észter-hidroklorid (S-forma)1,2,3,4-Tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester hydrochloride (S-form)
Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 447 g izobutilént vezetünk 0 °C-on nitrogéngáz légkörben 63,5 g 1,2, 3,4 - tetrahidro - 3 - izokinolinkarbonsav (S-forma) 650 ml dioxán és 65 ml tömény kénsav elegyével készített oldatába. A reakcióedényt lezárjuk és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. A reakcióedényt kiszellőztetjük és az elegyet 25 liter hideg 2 n nátriumhidroxid; oldatba öntjük. A terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és körülbelül 500 mire betöményítjük. Ezt az oldatot feleslegben vett 6 n izopropanolos hidrogénkloriddal kezeljük a termék kicsapása érdekében, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A terímék egy mintáját etanol/éter-elegyből való átkristályosítással tisztítjuk.This compound was prepared by passing 447 g of isobutylene at 0 ° C under a nitrogen atmosphere with a mixture of 63.5 g of 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (S-form) in 650 ml of dioxane and 65 ml of concentrated sulfuric acid. prepared solution. The reaction vessel was sealed and shaken for 17 hours at room temperature. The reaction vessel was vented and the mixture was cooled with 25 L of cold 2N sodium hydroxide; solution. The product was extracted with ether. The ethereal solution was washed with water, dried and concentrated to about 500 ml. This solution was treated with excess 6N isopropanolic hydrogen chloride to precipitate the product, which was collected by filtration. A sample of the product is purified by recrystallization from ethanol / ether.
Op. 190-192 °C (bomlik).190-192 ° C (dec.).
[a]” = -88,7° (2% MeOH).[α] D = -88.7 ° (2% MeOH).
12. példaExample 12
A következő alkotóanyagokból 1000 db tablettát készítünk, amelyek mindegyike 100 mg2-[2-(Jl-/etoxikarbonil/ - 3 - fenilpropil} amino) -1 - oxopropil] -1,2,3,4tetrahidro -6,7- dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz:The following ingredients are made into 1000 tablets each containing 100 mg of 2- [2- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3 - Contains the active ingredient isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S):
- [ 2-({l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil }-amino)-l-oxopropil J-l, 2,3,4- tetrahidro -6,7- dimetoxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 100 g kukoricakeményítő 50 g zselatin 7,5 g- [2 - ({1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl} amino) -1-oxopropyl] 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S , S) 100 g corn starch 50 g gelatin 7.5 g
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g magnéziumsztearát 2,5 gAvicel (microcrystalline cellulose) 25 g of magnesium stearate 2.5 g
A 2 - [ 2 -(Sl -/etoxikarbonil/-3-fenilpropil) amino)-1 oxopropil]-1,2,3,4- tetrahidro - 6,7- dime toxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet és a kukoricakeményítőt összekeveqük a zselatin vizes oldatával. Az elegyet megszárítjuk és finom porrá őröljük. Az Avicelt. és utána a magnéziumsztearátot összekever-612- [2- (S1- (Ethoxycarbonyl / -3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S) , S, S) and corn starch are mixed with an aqueous solution of gelatin. The mixture is dried and ground to a fine powder. Avicel. and then mixing the magnesium stearate with 61
183 602 jük a porral és granuláljuk. A granulátumból 1000 darab tablettát sajtolunk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.183,602 powders and granulate. The granulate is compressed into 1000 tablets each containing 100 mg of active ingredient.
13. példaExample 13
A következő alkotóanyagokból 1000 db tablettát készítünk, amelyek mindegyike 200 mg 2-12 -( 11-/etoxikarbonil 1-3-fenilpropilj amino)-1 -oxopropil ]-1,2,3,4tetrahidro - 6,7- dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav- hidroklorid -hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz:The following ingredients are made into 1000 tablets each containing 200 mg of 2-12 - (11- (ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3 - Contains the active ingredient isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S):
2-12-( Jl -/etoxikarbonil / - 3 - fenilpropilj amino)-1 -oxopropil] -1,2,3,4- tetrahidro - 6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyület 200 g laktóz 100 g2- (1- (ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, Compound S 200 g lactose 100 g
Avicel 150 g kukoricakeményítő 50 g magnéziumsztearát 5 gAvicel 150 g corn starch 50 g magnesium stearate 5 g
A 2-[2 -( J 1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil] amino)-1 oxopropil] -1,2,3,4- tetrahidro - 6,7- dime toxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet, a laktózt és az Avicelt összekeveijük, utána a kukoricakeményítővel elegyítjük, majd az elegyhez hozzáadjuk a magnéziumsztearátot. Ezután az elegyet megszárítjuk és 1000 db 505 mg-os tablettát sajtolunk belőle, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Methocel E 15 (metilcellulóz) oldatával vonjuk be, amely No. 6 sárgát tartalmaz színezőanyagként.2- [2- (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride ( Compound S, S, S), lactose and Avicel are mixed, then mixed with cornstarch and magnesium stearate is added. The mixture is then dried and compressed into 1000 tablets of 505 mg each containing 200 mg of active ingredient. The tablets are coated with a solution of Methocel E15 (methylcellulose) containing No. 6 yellow as a coloring agent.
14. példaExample 14
Két darab No.l zselatinkapszulát, amelyek mindegyike 250 mg2-[2-( jl-/etoxikarboníl/-3-fenilpropillamino)1 - oxopropil ]-l,2,3,4- tetrahidro - 6,7- dimetoxi -3 izokínolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz, a következő alkotókat magában foglaló elegygyel töltünk meg:Two No. 1 gelatin capsules, each containing 250 mg of 2- [2- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) 1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid. hydrochloride hydrate (S, S, S) is filled with a mixture of the following components:
- [2-(' 1-etoxikarbonil/-3-fenilpropilj amíno)-l-oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7 - dimetoxi -3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 250 mg magnéziumsztearát 7 mg- [2- (1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S, S) 250 mg of magnesium stearate 7 mg
LJSP laktóz 193 mgLJSP Lactose 193 mg
15. példaExample 15
Injekciós oldatot a következő módon készítünk:The solution for injection is prepared as follows:
- [ 2 -(Jl-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil]amino)-l-oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro -6,7- dimetoxi-3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 500 g metil-paraben 5g propil-paraben 1 g nátriumklorid 25 g víz, amely injekciós készítményhez alkalmas 5 1hez szükséges mennyiség- [2- (1H-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino) -1-oxopropyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (S, S , S) 500 g methyl paraben 5 g propyl paraben 1 g sodium chloride 25 g water for injection 5 liters
A hatóanyagot, a tartósító anyagokat és a nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós oldatok készítésére alkalma vízben és utána 5 liter térfogatra kiegészítjük. Az oldatot ezután steril szűrőn megszűrjük és aszeptikus körülmények között elősterilizált fiolákba töltjük, amelyeket elősterilizált gumidugókkal lezárunk. Mindegyik fiola 5 ml steril oldatot tartalmaz, amelynek a koncentrációja 100 mg hatóanyag egy ml injekciós oldatra számítva.The active ingredient, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 liters of water for injections and then made up to 5 liters. The solution is then filtered through a sterile filter and aseptically filled into pre-sterilized vials which are sealed with pre-sterilized rubber stoppers. Each vial contains 5 ml of a sterile solution at a concentration of 100 mg of active ingredient per ml of solution for injection.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19376780A | 1980-10-03 | 1980-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183602B true HU183602B (en) | 1984-05-28 |
Family
ID=22714920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU286481A HU183602B (en) | 1980-10-03 | 1981-10-02 | Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid's substituted acyl derivatives |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU183602B (en) |
| NZ (1) | NZ198542A (en) |
| SU (1) | SU1148560A3 (en) |
| ZA (1) | ZA816332B (en) |
-
1981
- 1981-09-11 ZA ZA816332A patent/ZA816332B/en unknown
- 1981-10-02 NZ NZ19854281A patent/NZ198542A/en unknown
- 1981-10-02 HU HU286481A patent/HU183602B/en unknown
- 1981-10-02 SU SU813340548A patent/SU1148560A3/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA816332B (en) | 1982-09-29 |
| NZ198542A (en) | 1985-03-20 |
| SU1148560A3 (en) | 1985-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049605B1 (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or salts, and the production of the same | |
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0012401B1 (en) | Carboxyalkyl dipeptide derivatives, process for preparing them and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| HU185986B (en) | Process for preparing substituted n-/carboxy-alkyl/-amino-acyl-proline dipeptide derivatives | |
| IL84766A (en) | Phosphinic acid derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| JPS6233197A (en) | Enzyme inhibitor | |
| EP0065301A1 (en) | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US4532342A (en) | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| US4749698A (en) | Antihypertensive derivatives | |
| HU183602B (en) | Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid's substituted acyl derivatives | |
| US4746676A (en) | Carboxyalkyl dipeptide compounds | |
| EP0207680B1 (en) | Chemical compounds | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| CA1313724C (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| FI76560B (en) | FOR EXAMINATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS 1- / 2 - / (1-CARBETOXY-3-PHENYLPROPYL) AMINO / -1-OXOPROPYL / -OCTAHYDRO-1H-INDOL-2-CARBOXYL SYRA. | |
| JPH01110695A (en) | Amino acid derivative as hypotensive agent | |
| IE52664B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| HU187880B (en) | Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PARKE, DAVIS AND CO., US |