FI77023C - Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-aettiksyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-aettiksyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77023C FI77023C FI832262A FI832262A FI77023C FI 77023 C FI77023 C FI 77023C FI 832262 A FI832262 A FI 832262A FI 832262 A FI832262 A FI 832262A FI 77023 C FI77023 C FI 77023C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- dialkyl
- pyrrole
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- AFMGAYVTENHETH-UHFFFAOYSA-N N=1C(C=CC=1)CC(=O)O Chemical class N=1C(C=CC=1)CC(=O)O AFMGAYVTENHETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN1 GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRYSLWVZCAFHIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methylbenzoyl)pyrrol-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1C(CC(O)=O)=CC=C1 BRYSLWVZCAFHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 diester compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OORBYQVSQSXKRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methylpyrrol-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN1C OORBYQVSQSXKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLMDVDPKZKLNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,4-dimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=CN1C YWLMDVDPKZKLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDHUKOADYLKIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C(=O)OCC)C=CN1C WIDHUKOADYLKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWLAWMGFLGCFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC(C)=C(C)N1 ZAWLAWMGFLGCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
77023
Menetelmä 1-alkyyli- tai 1,4-dialkyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoestereiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleiskaavan (I) 5 R1 \- i 1 (i) CIIoC00R3
10 I
u2 mukaisten 1-alkyyli- tai 1,4-dialkyyli-lH-pyrroli-2- etikkahappoestereiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 1 15 R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2 3 R ja R merkitsevät toisistaan riippumatta 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, desalkoksikarbonyloi-malla selektiivisesti vastaavat yleiskaavan (II) 20 RL COOR3 N_/ I l (II) \„/\h2C00R3 ;.Y 25 tr mukaiset 1-alkyyli- tai 1,4-dialkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 1 2 lH-pyrroli-2-etikkahappoestent, jossa kaavassa R , R ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä.
30 Viime vuosina on käytetty 1-alkyyli- ja 1,4-dialkyyli- : lH-pyrroli-2-etikkahapon 5-aroyloituja johdannaisia, kuten anti-inflammatorista ja antireumaattista l-metyyli-5-•. (4-metyylibentsoyyli)-lH-pyrroli-2-etikkahappoa (tolme- tiiniä) ja etenkin l,4-dimetyyli-5-(4-klooribentsoyyli)-:.: I 35 lH-pyrroli-2-etikkahapon natriumsuolaa (zomepirac: ia), ei-narkoottista analgeettiä, terapiassa erinomaisin tuloksin.
2 77023
Yleiskaavan (I) mukaiset 1-alkyyli- tai 1,4-di- 12 3 alkyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoesterit (R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä) ovat arvokkaita välituotteita näiden yhdisteiden synteesissä. Yleiskaavan (I) 5 mukaiset yhdisteet on valmistettu tunnettujen synteesi- teiden mukaisesti kaaviossa A esitetyllä tavalla vas-. 1 taavien, kaavan R -CO-CH^Cl mukaisen a-kloorikarbonyyli- 2 ά ...
yhdisteen, kaavan R -NI^ mukaisten alkyyliamiinien ja asetonidikarboksyylihappodiesterin renkaansulkeutu-10 miskondensoinnin ja tämän jälkeen yleiskaavan (II) mukaisen diesterin . 8-a1koks ikär b o n y y 1 i r y hmä n e 1 imi -noinnin avulla. Tämä viimeksi mainittu vaihe on voitu suorittaa tähän asti hyvin monimutkaisella ja vaivalloisella tavalla kaaviossa B esitetyllä monivaihemenetel- 1 2 . 3 15 mällä, jossa kaaviossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Yleiskaavan (II) mukainen diesteri saippuoidaan täysin, saadusta suolasta vapautetaan dikarboksyyli-happo hapolla ja tämän jälkeen se esteröidään osittain vastaavalla alkoholilla (R^-OH), jolloin saadaan semi-20 esteri, josta haluttu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saadaan dekarboksyloimalla n. 200°C:ssa.
Tämän monimutkaisen menetelmän lisähaittana on osittaisen esteröinnin suhteellisen alhainen saanto (jos r3 = C2H5, saanto on noin 70%). BE-patenttijulkaisun 879,539 mu-25 kaisesti tätä haittaa on pyritty vähentämään käyttämällä ka-tioninvaihtohartsia esteröintikatalyyttinä.
EP-hakerausjulkaisussa 514^2 on esitetty, että pyrroli- 2-etikkahappoesteri, joka sisältää 3-asemassaan karboksyyli alkoksikarbonyyli- tai suolan muodossa olevan karboksyyli-30 ryhmän, hajoaa happamassa väliaineessa lämmön vaikutuksesta (termolyysi), jolloin 3-asemassa oleva substituentti lohkeaa yhdisteestä ja sen tilalle tulee vetyatomi.
Ratkaistavana ongelmana on tällöin ollut mahdollisimman korkean konversion saavuttaminen sekä sivureaktioiden 35 mahdollisimman täydellinen välttäminen.
Viitejulkaisun mukaan tämä ongelma ratkaistaan siten, 3 77023 että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sellaisen seoksen kanssa, joka koostuu vahvasta mineraali-haposta, alemmasta alkanolista ja vedestä. Reaktioseoksen koostumusta on pyritty optimoimaan lukuisten kokeiden avul-5 la. Suoritetuista optimointikokeista keksijät vetivät sen johtopäätöksen, että kaikkia kolmea komponenttia, happoa al-kanolia ja vettä, tarvitaan (ks. rivit 7-10 sivulla 12).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei sensijaan käytetä alkanolipitoista reaktioseosta. Esillä oleva keksintö perus-10 tuu siihen yllättävään havaintoon, että yleiskaavan (II) mukaiset diesterit voidaan desalkoksikarbonyloida suoraan halutuiksi yleiskaavan (I) mukaisiksi 1-alkyyli- tai 1,4-dial-kyyli-1H-pyrroli-2-etikkahappoestereiksi kuumentamalla konsentroiduissa hapoissa, edullisesti fosforihapossa. Reaktio 15 on selektiivinen, molekyylin muut osat eivät vahingoitu eikä mitään ei-toivottuja sivureaktioita tapahdu. Tekniikan tasolla ei ole mitään esitystä samankaltaisesta reaktioista.
Vaikka on tunnettua pyrrolijohdannaisten kemiassa, 20 että suoraan renkaaseen kiinnittyneet alkoksikarbonyyli-ryhmät voidaan eliminoida kuumentamalla rikkihapossa, 85?:sessa fosforihapossa (Il Parmaco, 1972, 621-626) tai polyfosforihapossa (J. Org. Chem. 1970, 3122-3126), ; tätä menetelmää on pidetty sopimattomana yleiskaavan (II) .·. : 25 mukaisten yhdisteiden kaltaisten diestereiden ollessa kyseessä. Yllä esitetyn julkaisun J. Org. Chem. artikkelin mukaisesti, jossa pyrroli-karboksyylihappoesterissä on yksi alkoksikarbonyyliryhmä myös sivuketjussa, vaikka desalkoksikarbonylointi tapahtuu polyfosforihapon läsnä-30 ollessa, samanaikaisesti renkaaseen kiinnittyneen esteri-ryhmän eliminoinnin kanssa, rengas asyloituu vapautuneessa asemassa, ja tämä voi saada aikaan intramolekulaarisen renkaansulkeutumisen tai intermolekulaarisen polymeroinnin. Ei ole voitu ennakoida, että reaktio-olosuhteissa, jotka 35 saavat aikaan yleiskaavan (II) mukaisten dikarboksyyli-happoestereiden renkaaseen kiinnittyneen esteröidyn karboksyylihapon eliminoimisen^ sivuketjussa oleva esteröity karboksyylihappo pysyy muuttumattomana.
„ 77023
Keksinnön kohteena on siten uusi menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa substituenteillä on yllä määritelty merkitys, dekarboksyloimalla selektiivisesti vastaavat yleiskaavan 5 (II) mukaiset 1-alkyyli- ja 1,4-dialkyyli-3~alkoksi- karbonyyli-lH-pyrroli-etikkahappoesterit, jonka menetelmän mukaan yleiskaavan (II) mukaiset 1-alkyyli- tai 1,4- dialkyyli-3~alkoksikarbonyyli-lH-2-etikkahappoesterit, 1.2 jossa kaavassa R ja R merkitsevät lopputuotteessa 10 haluttuja substituentteja, R^ merkitsee samaa kuin yllä, kuumennetaan 85 - 100%:sessa fosforihapossa, joka sisältää 5 — 10 SS vapaata fosforipentoksidia
Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet dekarboksyloidaan 15 selektiivisesti 100%:sessa fosforihapossa, joka sisältää 5 - 10% vapaata fosforipentoksidia. Menetelmä suoritetaan ilman mitään orgaanista liuotinta tai muuta laimenninta. Reaktiolämpötila on n. 70° - 130°C, edullisesti 100° -110°C, ja käytetään 6-12 moolia, edullisesti 7 - 9 20 moolia happoa yleiskaavan (II) mukaisen diesterin moolia kohden.
Reaktioaika voi olla 1-6 tuntia. Reaktion loppumisen osoittaa kaasun kehityksen lakkaaminen tai lähtö-yhdisteen loppuminen, mikä voidaan todeta ohutkerros-25 kromatografiällä. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadetaan murskatun jään päälle tai veteen ja saatu,yleiskaavan (I) mukainen monoesterij eristetään uuttamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, edullisesti aromaattisella tai klooratulla alifaatti-30 sella hiilivedyllä. Yleiskaavan (I) mukainen 1-alkyyli-tai 1,4-dialkyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoesterituote voidaan puhdistaa vakuumitislauksella; keksinnön mukaisesti valmistettu ja yllä esitetyllä tavalla uuttamalla eristetty raaka tuote on kuitenkin yleensä riittävän 35 puhdas (95 - 97% kaasukromatografisesti) käytettäväksi vastaavien 5-aroyloitujen yhdisteiden synteesissä ilman edeltävää puhdistusta.
5 77023
Kun kirjallisuuden mukaisesti yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesissä käytetään kolmea vaihetta, keksinnön mukaisesti nämä monoesterit voidaan saada suoraan vastaavista yleiskaavan (II) mukaisista 5 diestereistä yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa. Olennaisesti lyhyemmän reaktioajän, laitteiston paremman hyväksikäytön, pienentyneiden laboratoriovaatimusten ja korkeamman saannon lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä on seuraavat edut tunnettuun synteesiin 10 verrattuna: - Yleiskaavan (VI ) rl cooh (Yli) 15 \_/ m >sn/nch2-coorj 20 mukainen dikarboksyylihappo, joka saadaan väli-: tuotteena tunnetussa menetelmässä, on vaikeasti suodatettavissa ja kuivattavissa sen kiteisen rakenteen johdosta, ja se sisältää n. kolminkertaisen 25 määrän vettä suhteessa suodatuskuivan tuotteen kuiva-ainepitoisuuteen.
- Yleiskaavan (VII)
30 r1 COOH
N-( I | (VI)
\ Jf .x·'1'·· CH2-COOH
V:' 35 R2 6 77023 mukaisen dikarboksyylihapposemiesterin dekarboksy-lointi korotetussa lämpötilassa (n. 200°C) vaatii erityisvarusteet ja reaktio tulisi suorittaa äärimmäisen varovasti johtuen äkillisen vaahto-5 amisen mahdollisesta esiintymisestä, mikä aiheuttaa vaikeuksia toimittaessa laajassa mittakaavassa.
- α-asemassa substituoimattomien pyrroliyhdisteiden tunnetusta lämpö- ja valoherkkyydestä johtuen 10 yleiskaavojen (VI) ja (VII) mukaiset välituotteet hajoavat herkästi, mistä syystä tunnetun menetelmän mukaisesti valmistetut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet saavuttavat jatkokäsittelyn kannalta tyydyttävän puhtausasteen vasta sen jälkeen kun 15 tervamainen värillinen raakatuote on tislattu suur- tyhj össä.
Koska keksinnön mukainen menetelmä perustuu suoraan, selektiiviseen lähtödiesteriyhdisteen desalkoksikarbony-20 lointiin siinä ei esiinny näitä haittoja ja vaikeuksia.
Keksintömme lisäyksityiskohtia on esitetty seuraa-vissa esimerkeissä, jotka havainnollistavat keksintöä.
25 Esimerkki 1 55 g fosforipentoksidia liuotetaan 120 g:aan (70 ml) fosforihappoa, liuos jäähdytetään 40°C:n lämpötilaan ja siihen lisätään sekoittaen 50,6 g (0,2 moolia) 1,4-dimetyyli-3~etoksikarbonyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappo-30 etyyliesteriä. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan 100°C:een puolessa tunnissa, liuos pidetään tässä lämpötilassa kolme tuntia (tänä aikana reaktion alussa alkanut kaasunkehitys lakkaa) ja sitten se jäähdytetään 30°C:n lämpötilaan ja kaadetaan 300 ml:aan vettä, jonka lämpötila on 5 - 10°C.
35 Vesipitoinen seos uutetaan neljällä 100 ml:n bentseeni-annoksella, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 7 77023 kahdella 80 ml:n annoksella 5£:sta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja tämän jälkeen kahdella 40 ml:n annoksella vettä. Saadusta bentseeniliuoksesta tislataan liuotin pois vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 32,6 g (90%) 5 l,4-dimetyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoetyyliesteriä kel taisena, vaaleana nesteenä, joka kiehuu 76°-80°C:ssa 0,2 mmHg:n paineessa. Saadun raa'an tuotteen puhtaus on 95 - 97% suoritetun spektri- ja kaasukromatografia-analyysin mukaisesti verrattuna tekniikan tason mene-10 telmän mukaisesti valmistettuun ja puhdistettuun näyttee seen.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, mutta korvaamalla 15 1 ,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-lH-pyrroli-2-etikka- happoetyyliesteri 47,2 g:11a 3-etoksikarbonyyli-l-metyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoetyyliesterillä saadaan 30 g (90¾) l-metyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoetyyli-esteriä. Kiehumispiste: 47°-55°C/0,05 mmHg.
Claims (3)
1. Menetelmä yleiskaavan (I)
5 Rl__ (I) H*''* 3 Λ CH.-COORJ I * 10 r2 mukaisten 1-alkyyli- tai l,4-dialkyyli-lH-pyrroli-2-etikkahappoestereiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R* on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-15 ryhmä, R ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että kuumennetaan yleiskaavan (II) 20 rL COOR3 /TTX N_/ K } ΓΊ -COOR3 l
25 R2 « mukainen 1-alkyyli- tai l,4-dialkyyli-3~alkoksikarbonyyli- 1 . 2 lH-pyrroli-2-etikkahappoesten, jossa kaavassa R ja R ovat lopputuotteessa halutun mukaiset ja R^ merkitsee 30 samaa kuin yllä, 85 - 100i:sessa fosforihapossa, joka sisältää 5 - 10 % vapaata fosforipentoksidia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumentaminen suoritetaan 70° - 130°C:n lämpötilassa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumentaminen suoritetaan 100° - 110°C:n lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822013A HU187137B (en) | 1982-06-22 | 1982-06-22 | Process for producing esters of 1-alkyl- orl,4-dialkyl-1h-pyrrol-acetic acid |
| HU201382 | 1982-06-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832262A0 FI832262A0 (fi) | 1983-06-21 |
| FI832262L FI832262L (fi) | 1983-12-23 |
| FI77023B FI77023B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77023C true FI77023C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=10957298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832262A FI77023C (fi) | 1982-06-22 | 1983-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-aettiksyraestrar. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS597162A (fi) |
| AT (1) | AT377255B (fi) |
| CA (1) | CA1188306A (fi) |
| DK (1) | DK287183A (fi) |
| ES (1) | ES523478A0 (fi) |
| FI (1) | FI77023C (fi) |
| HU (1) | HU187137B (fi) |
| IN (1) | IN160016B (fi) |
| SE (1) | SE454441B (fi) |
| SU (1) | SU1179921A3 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0221025A1 (en) * | 1985-10-25 | 1987-05-06 | Sandoz Ag | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
-
1982
- 1982-06-22 HU HU822013A patent/HU187137B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-21 FI FI832262A patent/FI77023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 AT AT0228383A patent/AT377255B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 CA CA000430840A patent/CA1188306A/en not_active Expired
- 1983-06-21 IN IN422/DEL/83A patent/IN160016B/en unknown
- 1983-06-21 SE SE8303565A patent/SE454441B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 DK DK287183A patent/DK287183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-21 ES ES523478A patent/ES523478A0/es active Granted
- 1983-06-22 SU SU833611594A patent/SU1179921A3/ru active
- 1983-06-22 JP JP58111141A patent/JPS597162A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8500227A1 (es) | 1984-10-01 |
| JPS597162A (ja) | 1984-01-14 |
| SU1179921A3 (ru) | 1985-09-15 |
| SE454441B (sv) | 1988-05-02 |
| SE8303565D0 (sv) | 1983-06-21 |
| AT377255B (de) | 1985-02-25 |
| HU187137B (en) | 1985-11-28 |
| IN160016B (fi) | 1987-06-20 |
| ATA228383A (de) | 1984-07-15 |
| FI77023B (fi) | 1988-09-30 |
| JPH0136825B2 (fi) | 1989-08-02 |
| CA1188306A (en) | 1985-06-04 |
| ES523478A0 (es) | 1984-10-01 |
| FI832262A0 (fi) | 1983-06-21 |
| DK287183A (da) | 1983-12-23 |
| FI832262L (fi) | 1983-12-23 |
| SE8303565L (sv) | 1983-12-23 |
| DK287183D0 (da) | 1983-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6046353A (en) | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| KR102466169B1 (ko) | 스피로케탈-치환된 사이클릭 케토에놀의 제조 방법 | |
| KR20090033465A (ko) | 플라본으로 치환된 피롤리딘의 광학선택적 합성방법 및 이의 중간체 | |
| Hayashi et al. | Facile preparation of optically pure (3S)-and (3R)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| CN105693554B (zh) | 丙氨酸衍生物的制备方法 | |
| FI77023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-aettiksyraestrar. | |
| Rodriguez et al. | Synthesis of spiro [cycloalkane‐1, 3′‐[3H] indoles] from cycloalkanecarbaldehydes. Acid‐catalyzed rearrangement to cycloalkano [b] indoles | |
| WO2018205299A1 (zh) | 4，5-二取代-1-氢-吡咯（2，3-f）喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及应用 | |
| SU1657058A3 (ru) | Способ получени 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола | |
| Shin et al. | α, β-Unsaturated Carboxylic Acid Derivatives. VIII. The Synthesis and Reaction of Esters N-Acyl-N-bromo-α-dehydroamino Acid | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| Li et al. | A Green and Efficient Synthesis of 13‐Aryl‐5, 7, 12, 14‐tetrahydrodibenzo [b, i] xanthene‐5, 7, 12, 14 (13H)‐tetraone Derivatives in Ionic Liquid | |
| Otto | Optically Active α-Spirocyclopropyllactones and 3-Aminopyrrolidones via Stereoselective Diazoalkane Cycloaddition at α-Alkylidenelactones | |
| GB2126228A (en) | Chemical synthesis of ema dimer with phenylethyl end group | |
| JPS6193834A (ja) | 随時置換されていてもよいケイ皮酸の製造方法 | |
| Hendrickson et al. | Methylation of polysubstituted electron-rich aromatics and their Birch reduction | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| Kreighbaum et al. | 3 (2H) isoquinolones. 2. Studies on the structure and formation of aminonaphthols obtained in the preparation of 3 (2H) isoquinolones | |
| US5208342A (en) | Conversion of pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters to cyclic anhydrides | |
| Swan et al. | Studies related to the chemistry of melanins. Part VI. Syntheses of 3-carboxypyrrole-2-acetic acid, 3, 5-dicarboxypyrrole-2-acetic acid, and related compounds | |
| Alibés et al. | A short and efficient synthesis of (R)-(−)-sporochnol A | |
| Nagarajan et al. | Addition of diethyl and dimethyl acetylenedicarboxylates to catechol-synthesis of benzodioxole derivatives | |
| Liu et al. | 4-(Nitro)-diphenylammonium triflate (NDPAT) catalysed esterification of carboxylic acids with alcohols | |
| RU799337C (ru) | Способ получения d,l-биотина | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |