FI74703B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74703B FI74703B FI812183A FI812183A FI74703B FI 74703 B FI74703 B FI 74703B FI 812183 A FI812183 A FI 812183A FI 812183 A FI812183 A FI 812183A FI 74703 B FI74703 B FI 74703B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- hydrogen
- alkyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 159
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- GZOJTRITAZODJV-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=COC(=O)N=C21 GZOJTRITAZODJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 5
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RSBQJWHISZAWNR-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3,1-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)OC=NC2=C1 RSBQJWHISZAWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DHUXGFHEJUYKNX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CC#N.CS(O)(=O)=O DHUXGFHEJUYKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035559 beat frequency Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MPLHCFBMCCBBKT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-oxaldehydoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)C=O)=CC=C1O MPLHCFBMCCBBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
1 74703
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,1-bents-oksatsin-2-oneja - Förfarande för framställning av tera-peutiskt verksamma 3,l-bensoxazin-2-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,l-bentsoksatsin-2-oneja, joiden kaava (I) on f5 111 4 (CH2)n-C-NHR7 R6 jossa
Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi-alkyyli R3 on vety, hydroksi tai metoksi, R4 on vety, R5 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat ’ · vety tai metyyli, R7 on ryhmä -CH(R)-CH(OH)^ R10 jossa R on vety tai alempi-alkyyli,
Rg on CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, cooch3, so2nh2, och2c6h5, nhso2ch3 tai 2 74703 -SCH(CH3)2
Rg on vety, fluori, kloori, hydroksi tai OCH2C6H5,
RlO on vety, amino, metyyli tai metoksi, n on 1 tai 2 vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina.
Uusien yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen voi tapahtua sinänsä tunnetuilla menetelmillä: 1) Pelkistetään yleiskaavan II mukainen yhdiste R3 \ R!
öR
T^N Rs /T^/* R4 (CH2)n c NH-CH(R)-C-^ (II) R6 * R9 R10 jossa R, Rj - Rio ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
‘ Pelkistiminä käytetään parhaiten kompleksisia hydridejä, erityisesti natriumboorihydridiä tai vety/hydrauskatalyyt-tejä. Tällaisina katalyytteinä tulevat kysymykseen ennen kaikkea platina, palladium ja nikkeli.
2) Alkyloidaan pelkistävästä yleiskaavan III mukaiset :: aminoyhdisteet 3 74703 f?3 R2 r1 £x5-o R< I f5 'CHjln-C-NH2 «6 jossa n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan IV mukaisella yhdisteellä R10 jossa Rg, ja R^g tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on ryhmä
R R
I I
HO—C— tai 0 = C — «13 (Ta) (Yb) (R^j on C^-C^-alkyyli).
Pelkistävän alkyloinnin pelkistiminä käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboorihydridiä, natriumsyaniboori- 4 74703 hydridiä, tai katalyyttistä hydrausta parhaiten platina-, palladium- tai nikkelikatalyyteillä.
Lisättäessä yhteen kaavan III mukaisia amiineja ja kaavan IV mukaisia puoliasetaaleja tai hiiliyhdisteitä välituotteina voi muodostua kokonaan tai osittain kaavan VI mukaisia Schiff'in emäksiä r3 R 2 R, 1 '5 /-VRe
(CH^n-c — N =c—CO—V
R10
Pelkistäminen edellä mainituilla pelkistimillä tapahtuu siitä riippumatta, muodostuuko näitä Schiff'in emäksiä ja missä määrin.
3) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja/tai Rg on -OH, valmistaminen:
Lohkaistaan suojaryhmä R^ yleiskaavan VII mukaisesta yhdisteestä 5 74703 R3 r2 ri
0Ö-O
R* j * .—. Rg
Rg OH 0RU
RlO
jossa n, R ja - R^g tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on mahdollsesti substituoitu bentsyyli. C0-(C^-C^-alkyyli) tai C0-aryyli.
Kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on OCH^aryyli tai OCOalkyyli, nämä ryhmät voivat tällöin myös samanaikaisesti lohjeta niin, että myös Rg saa OH-ryhmän merkityksen.
.·. Tällä menetelmällä saadut yhdisteet vastaavat yleiskaavaa
VIII
r3 r2 R1 fcO-», .
R4 I *5 I j~
(CH, )--C—NH —CH—CH-f S
l6 * r°H
R10 6 74703
Bentsyyliryhmän lohkaiseminen tapahtuu katalyyttisesti hydraamalla, parhaiten platina-, palladium- tai nikkeli-katalyyttinä. Asyyliryhmät poistetaan saippuoimalla laimeilla hapoilla tai laimeilla lipeillä, esimerkiksi laimealla natriumhydroksid illa.
4) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on CONHRn, jossa Rh tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä tai hydroksi-etyyliä, valmistaminen:
Yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet R R R
7^ N R5 R j-- COOR15 R * I 3 I // 15 4 (CH2)n — C — NH-CH-CH-^' (IX) R6 OH \=t)\R9 R10 jossa n, R ja Rj - R^o tarkoittavat samaa kuin edellä ja r15 tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyyli- tai aralkyyliryhmää, parhaiten Ci-C4-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa H2NRn (X) . ' jossa R]^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
» -r * 7 74703 Tällöin muodostuu yleiskaavan XI mukaisia yhdisteitä "Hr*"’ f rr’”'11 K4 (CH2) n — C — NH-CH-CH-γ (XI)
Rg OH r9 R10 Tämän jälkeen menetelmällä a) - 4) saadut emäkset mahdollisesti muunnetaan haluttaessa happoadditiosuoloiksi ja happo-additiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi.
Välituotteiden valmistaminen
Yleiskaavan XII mukaiset yhdisteet R3 ri R2 * n ^ R4 ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi kuvatuilla menetelmillä. Valmistus tapahtuu lähtemällä vastaavasti substituoi-duista antraliinihappoestereistä (XIII) saattamalla nämä reagoimaan yleiskaavan R^MgX mukaisten Grignard-reagenssien kanssa (X on kloori, bromi tai jodi); 8 74703 R3
\ 2R, MgX
r^j]—cooc2 Hs
>^~NH2 R3 R R
r/ 131111 ril °n cm» r4 (Xffi) yleiskaavan XIV mukaisiksi karbinoleiksi, jotka tämän jälkeen voidaan muuntaa yleiskaavan (CII) mukaisiksi 3,1-bentsoksatsin-2-oneiksi (R^ ja R2 tarkoittavat alkyyliryhmiä) saattamalla reagoimaan fosgeenin tai kloorimuurahaishappoes-terin kanssa.
Yleiskaavan (XV) mukaisten 3,l-bentsoksatsin-2-onien valmistamiseksi R3 R1 *2
Rv H
(R^ ja tarkoittavat samanlaisia tai erilaisia alkyyliryh-miä) saatetaan yleiskaavan (XVI) mukaiset o-aminoasetofe-nonijohdokset reagoimaan kaavan R2 MgX mukaisten Grignard-reagenssien kanssa ja sen jälkeen fosgeenin tai kloorimuu- 9 74703 rahaishappoesterin kanssa 3,l-bentsoksatsin-2-oneiksi, joilla on yleiskaava R3 W___ R2MgX *\ R’ R2 C0C12 „ p=z ~~ - iWTl
Kaavan (XVII) mukaisten yhdisteiden valmistaminen o Ri K? K3-. , | (22H) ( CH2 )|-j-C-NH2 r5 . . tapahtuu saattamalla yleiskaavan XII tai XV mukaiset 3,1- bentsoksatsin-2-onit reagoimaan yleiskaavan XVIII mukaisten yhdisteiden kanssa natriumhydridin läsnäollessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla yleiskaavan XIX mukainen reaktiotuote: 10 74703
Ro Rj R2 R3 Rl Ro fö.— iö- r4 r4 Να r6 Rj r1 r 2 Y-(CH2)n-C —NsCHCgHj (^ΖΠΙ) —-—► kh R/> I r (CH2,n“f‘N,,CHC6H5 f YTY) r5 H2q /h* f wtt) (V; Cl,0S02 CH3, 0S02CgH^CH3)
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu lähtemällä yhdisteistä XVII saattamalla nämä reagoimaan yleiskaavan XX mukaisten bromiketonien kanssa R3 R] Rj n 74703 «4 I r iCH2}n-C-NH2 *5 CX2H) I f/—-HBr ♦ Br — CH — CO—^ 11 R10 (2X)
Reaktiossa muodostuneen bromivedyn sideaineena käytetään yleiskaavan XVII mukaisen amiinin ylimäärää tai alkalia, kuten esimerkiksi soodaa tai kaliumbikarbonaattia.
1 Yleiskaavojen XXI, XXII ja XXIII mukaiset aminoketonit: R 3 R1 12 74703 ¢0-. .
r4 I I6 I n^0* (CH2ln-C-NH-CH —CO—^ ^ (ΧΠ), 5 Rs r3 Ri r2 R10 ¢0-, , (CH2)n-C — NH-CH— CO-(2XH), r5 r*e ja R,° r3 R, r2 ¢0--, .
R4 I I6 I /“V0H
(CH2)n-C —NH CH—CO (2ΧΠΙ) R10 voidaan valmistaa yleiskaavojen XXIV, XXV ja XXVI mukaisista yhdisteistä: ia 74703 r3 R\J*2 ^jU=° R6 r r4 I I I j-s^or,6 (CH2>n C — NH-CH-CO—(XZE) 5 Rio R3 r1 r2 fcö-f , r4 i I I /-¾^16
<CH2)n-C —NH-CH-CO—(3TO
r5 r8 R10 r3 R’^2 £x5-* , r4 I I I /-v (CH2)n -C-NH-CH-CO-Γ ^ (EH) R5 R10 R16: CH2C6H5, C0-(C1-C4)-alkyyli lohkaisemalla suojaryhmä R^g.
14 74703
Kun on CH2C6H5, lohkaistaan suojaryhmä katalyyttisesti hydraamalla platina-, palladium- tai Raney-nikkelikatalyytillä. Kun Rig on CO-(Ci-C4)-alkyyliryhmä, lohkaistaan suojaryhmä saippuoimalla, erityisesti hapon, kuten esimerkiksi laimean suolahapon läsnäollessa.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita ja lääkeaineiden valmistuksen välituotteita. Merkittävä verenpainetta alentava vaikutus sekä erittäin vaikuttava ja selektiivinen tokolyysi. Uudet yhdisteet ovat lisäksi käyttökelpoisia bronkolyytteinä, verisuonia laajentavina aineina ja sydänlääkkeinä. Tärkeää on myös niiden hyvä vaikutusaika.
Käyttöä varten työstetään keksinnön mukaan valmistetut tehoaineet galeenisessa farmasiassa tavanomaisten apuaineiden kanssa käyttökelpoisiksi lääkemuodoiksi, esimerkiksi tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, tinktuuroiksi, injektio-liuoksiksi, lääkepuikoiksi, inhalaatiojauheiksi, annostus-aerosoleiksi.
Uusien yhdisteiden annostelu riippuu indikaatiosta, applikoin-titavasta ja käytetystä aineesta sekä hoidettavan henkilön painosta. Verenpaineen alentajana käytettäessä on oraalinen annostus aikuisilla välillä 5 ja 2000 mg, parhaiten välillä 20 ja 1000 mg. Tokolyytteinä käytettäessä annetaan tabletteja, joiden sisältö on 0,1 - 50 mg, parhaiten 0,5 - 20 mg, tai ampulleja, joiden sisältö on 0,1 - 10 mg, parhaiten 0,2 - 2 mg tehoainetta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin seuraavassa kuvatulla menetelmällä:
Valveilla olevilta, geneettisesti hypertonisilta koirasrotilta (kannan OKAMOTO- ja AOKI- SH-rotat) mitattiin verenpaine (keskiverenpaine) Weeks'in menetelmällä kroonisesti aorttaan laitetun katetrin avulla Statham-painemuuntimellä kompen- 0 saatiopiirturille. Sydämen lyöntitaajuus laskettiin pulssi- 15 74703 aaltojen lukumäärästä. Vapaasti liikkuville ja menetelmään totutetuille eläimille annettiin oraalisesti tutkittavaa ainetta 1-tuntisen esijakson jälkeen. Sen jälkeen rekisteröitiin verenpaine ja sydämen lyöntitaajuus 6 tunnin ajan.
Jos tämän ajan kuluttua ei oltu jälleen päästy lähelle verenpaineen ja/tai sydämen lyöntitaajuuden lähtöarvoja, mittauksia jatkettiin seuraavana päivänä.
Tutkittava yhdiste applikoitiin mahaletkun kautta oraalisesti liuoksen suspensiona 1-prosenttisessa vesipitoisessa tyloosi-liuoksessa. Applikoidut annokset olivat 10 mg/kg. Kirjallisuus: Okamoto, K. ja K. Aoki: Jap. Circul. J. 8_7, 2821 (1963) Weeks, J.R. ja J.A. Jones: Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 104, 646 (1960).
Tällä menetelmällä määritettiin esimerkiksi 1-(3-metyyli-karbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-(1,1-dimetyy1Ϊ-3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino) -etanoli-metaanisulfonaatin vaikutus verenpaineeseen (RR; arvot millibareina) ja sydämen lyöntitaajuuteen (HF; lyöntiä minuutissa) geneettisillä korkeapainerotilla antamisen tapahtuessa useita kertoja oraalisesti: 16 74703
Alkuarvo Arvo 6 t jälkeen
1. päivä 274 248 RR
Annos .............................................
10 mg/kg 389 390 HF
2. päivä 238 226 RR
Annos .........*...................................
10 mg/kg 384 345 HF
3. päivä 214 202 RR
Annos
10 mg/kg 320 360 HF
4. päivä 217 228 RR
1 ml/kg ..................................... · ........
NaC1 0,9 % 336 328 HF
5. päivä 252 266 RR
1 ml/kg ..............................................
NaC1 0,9 % 350 325 HF
Kuten taulukko osoittaa, laskee verenpaine ensimmäisenä kolmena päivänä jokaisen antamisen jälkeen alkuarvon alapuolelle. Myös niitä seuraavina päivinä nousee verenpaine % vain hitaasti jälleen lähtöarvon läheisyyteen. Edellä mainitun yhdisteen LD^q on yli 1500 mg/kg (p.o. rotilla).
Seuraava l-(3-metaanisulfonamido-4-hydroksifenyyli)-2-{l,1-dimetyyli-3-/l-(4-metyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-pro-pyyliamino} -etanolia koskevat tiedot kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden tokolyyttistä vaikutusta.
Uretaaninarkoosissa olevilla rotilla pienentää edellä mainittu yhdiste annoksena 0,035 ug/kg i.v. 50 Ä:lla koe-eläimistä kohdun supistumisen amplitudia yli 10 5IS, kestoaika 8 minuuttia. Tällä annostuksella havaitaan sydämen lyöntitaajuuden noin 2 lyöntiä/minuutti, kestoaika 6 minuut- 17 74703 tia. Arviointiin otettiin lisäksi mukaan kohdun supistusten taajuus. Tätä varten mitattiin tuotteella amplitudin suuruus ja taajuus 5 minuutin kestoajoilla? lähtöarvo 100 %. Annostuksella 0,09 ug/kg i.v. tämä arvo pieneni 50 %, kestoaika 14 minuuttia. Tämä annostus nostaa sydämen lyöntitaajuutta 2 lyöntiä/minuutti, kestoaika 6 minuuttia.
1. Bronkolyyttinen vaikutus
Menetelmä asetyylikoliinilla (i.v.) aikaansaatu keuhkoputken kouristus uretaaninarkoosin alaisissa albiinomarsuissa. Hengitystilavuuden pienenemistä seurattiin pletysmograafisella mittauksella: yhdisteen ehkäisevä annostus i.v. vaimennuksen (%) arviointi verrattuna yksilöllisiin annostusta edeltäviin arvoihin.
A. Tekniikan tason mukaiset yhdisteet DE-A 26 09 645
OH O
(a) H0 —/(^^\*-CH-CH2- (CH2) 3-N O x 1/2 viinihappo (taulukko II n:o 29) EP-A 0 008 653
H H
/-- N
(b) H0-/QVCH-CH2-NH-(CH2)3-N Wo x HCOOH
4* ® (Esim. 7) ib 74703 HO CH- O CH-, V-( JL-n' (c) H0_/QV CH-CH2-NH-(CH2)3-N O x HC1 " ® (taulukko s. 35, 2. yhdiste) CH SO-NH O CH-
M M
(d) HO —/Q WH~CH2-NH- ( ch2 ) 3-N \*o x metaani- '—' OH ^^3/ sulfonihappo (taulukko s. 19, 2. yhdiste) B. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet
HO OCH- O
)r^\ ^”°\/ch3
(I) HO-CQj>-CH-CH2-NH-C(CH3)2“CH2-CH2-N ^ J
' ' OH /p\\ 3 x HCOOH
(Esim. 138) \M/
OC-NH-CH2-OH O
J-V jl—0 CH^ H0 \0/"CH_CH2"NH_C (CH3 * 2~ch2"ch2"n )K.
'—' Ah /t\\ H3 x hc1 (Esim. 148) \y/
NH-S02CH3 O
(III) )—\ h° CH
H0 (CH3 > 2-CH2-CH2-N^ ch3 '-' OH /Ρ^Λ 3 x HC1 (Esim. 118) V^y
OH
19 74703 NH-C02CH3 o
(IV) )r>\ ^ BH
H0-<O>-ch-ch2-nh-c < ch3 > 2-ch2-ch2-n
OH ^O/ X HC00H
(Esim. 120)
Annos/kg sydäntaajuuden nousu
Yhdiste__i.v.__% bronkolyytti__lyöntia/min,_ (a) 1 pg 79 47 (b) 10 pg 71 93 (c) 33 pg 76 117 (c) 10 pg 94 53 100 pg 96 58 (d) 100 pg 21 17 (i) 1 pg 56 1 3 pg 88 18 (II) 1 pg 55 5 3 pg 75 14 (III) 1 pg 50 - 5 3 pg 71 - 3 (IV) 0,3 pg 57 5 .: 1 pg 83 8 • -: (VI ) 3 pg 51 10 .·; (VII) 10 pg 47 4 (VIII) 3 pg 40 6 (IX) 3 pg 76 9 (X) 3 pg 53 13 (XI) 10 pg 39 2 ; (XII )__3 jjg__81__13_ 20 74703
Edellisen taulukon yhdisteet Vi-xn tarkoittavat seuraavien esimerkkien mukaisia yhdisteitä: VI = esim. n:o 7, VII = esim. n:o 8, VIII = esim. n:o 12, IX = esim. n:o 17, X = esim. n:o 26, XI = esim. n:o 29, XII = esim. n:o 60.
Taulukoista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat edullisempia kuin yhdisteet b) ja c) sekä vaikutustehon kuin selektiivisyyden suhteen. Tehokkaan bronkolyyttivaimennuksen aiheuttava annos ei uusilla yhdisteillä sanottavammin vaikuta sydämen lyöntitaajuuteen. Yhdisteeseen a) verrattuna uusilla yhdisteillä on parempi selekti ivisyys.
2. Verenpainetta alentava vaikutus
Yhdisteiden verenpaineeseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi määrättiin vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen. Huomattava muutos, erityisesti lyöntitaajuuden aleneminen, ei ole toivottavaa.
A. Tekniikan tason mukaiset yhdisteet DE-A 26 09 645 CH_SO_NH 0 _/ηλ_ ^
(e) HO —aJVcH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N O
» U
(taulukko V n:o 26)
CH.CONH O
j—Λ }~Λ
(g) —^QV-CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N O
°H <Q) (taulukko II, n:o 48) 74703 21 EP-A O 008 653 NH„CO O CH- )~Λ A-n (g) —ch-ch2“Nh- ( Ch2 ) 3~N V= 0 tB ® (Esim. 3) (d) katso edellä "bronkolyyttinen ..." B. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet
CH-NHCO O
Aa JU ch (1) HO-/0)-CH-CH2-NH-C<CH3)2-CH2-CH2-N K CH3 ® 3 (Esim. 3)
Yhdisteitä annettiin oraaliannoksena 30 mg/kg
Verenpaineen Lyöntitaajuuden muutos
Yhdiste__aleneminen [mm Hg]___(lyöntiä/min)_ (e) - 41 +78 (f) - 68 - 31 - 851 - 1171 (g) - 10 - 501- 25 (d) - 631 + 1231 (V) - 71 +21--14 intraperitoneaalinen annostus
Vertailu osoittaa, että tunnetut yhdisteet vaikuttavat huomattavasti voimakkaammin lyöntitaajuuteen kuin keksinnön mukaan valmistettu yhdiste V.
22 74703
Esimerkit menetelmästä 1 Esimerkki 1 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino) -etanoli conh2 f~\ J-\_ Γ M/CH3 I 'ch3 CHj o
Seosta, joka sisältää 2,6 g 3-karbamoyy li-4-hydroksi-ot-bromiasetofenonia ja 2,6 g 1,1-dimetyy1Ϊ-3-/1-(4,4-dimetyy1i- 3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propamiinia keitetään 25 minuuttia refluksoiden 50 ml:ssa etikkahappoesteriä. Saostunut amiini-hydrobromidi erotetaan imulla vielä lämpimästä liuoksesta, suodos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:lla etanolia ja suodokseen lisätään 0°C,ssa 0,2 g natriumboori-hydridiä. 0 - 10°C:ssa pidettyä liuosta sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen tehdään happameksi 8 ml:lla 50-prosenttista jääetikkaa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, minkä jälkeen jäännökseen lisätään liuos, jossa on 1,4 g kaliumkarbonaattia 7 ml:ssa vettä, ja seos ravistellaan kolme kertaa etikkahappoesterin kanssa. Etikkahappoesterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan niin paljon, että otsikkoyhdiste alkaa kiteytyä. Saadaan 1,1 g tuotetta, jonka sulamispiste on 197°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Lisäämällä metaanisulfonihappoa saadaan asetonitriilistä metaanisulfonaattia (sp. 138°C).
23 74703
Esimerkki 2 l-(3-metaanisulfoniamido-4-hydroksifenyyli)-2-{l,1-dime-tyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsiin-2-onyyli)/-propyyliamino}-etanoli NHSOjCH, CH / \
Tv 1 HCH3 Λ=/ I 2 I 2 2 w\ OH CH3 / CH3
O
Seosta, joka sisältää 4,0 g 3-metaanisulfoniamido-4-bentsyy-lioksi-a-bromiasetofenonia ja 5,2 g l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/propyyliamiinia, keitetään 30 minuuttia refluksoiden 100 ml:ssa etikka-happoesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostunut amiini-hydrobromidi imulla ja suodos haihdutetaan. 5,5 g reaktiotuotetta (hydrokloridina, sp. 205°C) liuotetaan 120 mlraan metanolia ja bentsyyliryhmä poistetaan hydraamalla huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa Pd/C-katalyytillä, kunnes v/etyä on kulunut 230 ml. Katalyytin erottamisen jälkeen metanoli tislataan kokonaan pois tyhjiössä ja muddostunut ketoni liuotetaan asetonitriiliin. Hydrokloridi (sp. 257°C) saadaan lisäämällä eetteripitöista;· suolahappoa.
2 g tätä ainetta hydrataan 200 ml:ssa metanolia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa käyttämällä katalyyttinä 0,2 g platinaoksidia, kunnes vetyä on kulunut 04 ml. Muodostunut tuote on otsikkoyhdistettä, joka eristetään emäksenä (sp. 192°C) 90 Ä saannolla teoreettisesta.
2“ 74703
Menetelmällä i) saadaan vastaavat:
Esimerkki Yhdiste Tunnussanat i - ----r - ........--- - · 1 " - -.........- - ^ ' —1 ;
ChI-NH-0C ru ΓΗ Sp. Emäs: 195°C
_ }=\ 1 3 / 3 Sp.Suola: 204°C
3 H0\> ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-nM< Hetaani.
0H CH3 0 CH3 sulfonaatti r'
CH3"NH‘0C CH O
4 H0^CH-CH2-NH-C-?H2-CH?-O 170°C
. \_y 1 ^ i 2 Z \ n Formiaatti 0H CH3 0^ CH3.NH.OL CH3 Q s a, 143oc 5 HO\ J)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N V CH3 Formiaatti OH CH, . 3 0
CH3-NH-0(L V^CH Sp.Suola: 169°C
£. 6 ^-^^^-CH-CHg-NH^CHgJg-N^)/ 3 F ormiaatti I
^ OH y° \u 0 CH3 ---m---
CH3-NH-0C ch^ ch3 Sp. Emäs: 176°C
7 HO CH-CH9-NH-C-CH9-CH0-n'Y Sp.Suola: 181°C
V OH 2 CH. >^Ach 3 o tH3 \ • « /=rc
CH3-NH-(X: cn3 V_^> CH3 Sp.Suola: 210°C
8 H0“C^” CH-CHg-NH-C-CHg-CHg-N^Y Hydrokloridi ' OH CH3 0^“°NCH3 _ \ A ·
Esi- 25 7470 3 nifijJdu_I. Yhdistä. _ Tunnussanat
i ' I
I 'cH^-NH-CC ·Γμ Sp. Su©la: 165°C
! w 7=\ * '3 ,-—\ 3 p-aminobentso- I 9 HO \J>-ch-ch2-kh-c-ch2-h; / e.tti OK CH3 dr° CK;
CH,-S0,-iJK Sp. Suola: 164°C
10 HO Λ CH-CH^-fJH-C-CH^-CHr-rf7 3 Formiaatti
^ - -2 , i. c v_(j X
CH CH3 q' CH3
CH3-MH-OC ' /“, Sp. Emäs: 163°C
! >=Λ fH3 \_/ Sp. Suola: 181°C
^ ^ y^H-CHp-NH-C-CHp-CH^-fl q"CH,-CH3 Hydrokloridi OH CH3 1 ^ 1 I I— . — CCH-
/—'' 3 Sp. Emäs : 181°C
12 CHg-SOg-NH ^_ CH, \_/ CH, Sp. Suola: 183°C
HO CH-CH2“fiH-C-CH^-CH,-f; / Hydrokloridi OH CH3 ‘ \ _rXCH3 CH,-SC^-NH /—'' n
3 " CH3 w CH3 Sp.Suola: 211°C
13 HO-/ /'-CH-CH,-NH-C-CH,-CH,-Ii / Hydrokloridi OH -u ru CH, o Ch3 ----4 . -
Sp. Emäs : 140°C
H0 Sp. Suola: 166°C
, 14 CH- W ch /—\ 1 3 , un3 Fumaraatti λ '“CH-ch,-‘;h-c-ch,-:: ' CH ru CH3 ' I CH3 0 3 1........... ................ . ....... M-—31 # 26 74 70 3
Es i- merkki Yhdiste T unnussanat
I OH I
! _/ Sp.Suola: 192°C
15 fih2“S02 CH3 \ // CH3 Fumaraatti
F \J~ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-ri' ~Y
OH CH7 '•'“^'CH., 3 0 0
ÖÖT
t/=\ 3 NH2-S0._ CH3 CH3 Sp.Suola: 197° C.
FCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Fumaraatti 0H CH3 >“° CH3
F CH3 Λ 7 CH3 Sp.Suola: 19A°C
HO CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-i/ '/ Metaanisulfo- 17 OH CH3 o^0 naatti -» " 1 1 I I·— —I - I — Ι·ι·ι.— ι . II··· Il ' _ ' '' "
NHS02CH3 Sp. Emäs : 200°C
L—, CH3 Sw/ Sp.Suola: 180°C
18 HOV '^CH-CH -NH-C-CH9-CH0-N '> Tormiaatti OH CH, 3 0
Cl /—' iH3 M CH3 19 \ /;- CH-CH9-ilH-C-CH9-CH9-N / c Q . „,or
*—'j i 2 i 2 2 \ q\ Sp.Suola: 2 51 C
^ ^'3 q CH9 Hydrokloridi
J llH2-S^ CH3 W /H, Sp.Suola: 235°C
20 ^ \ /~ CH-CH2“iiH-C-CH2-Ch'2-N_ Fumaraatti
OH CH, F ‘ CH
I 3 0 Lh3 L____< 27 7 4 7 0 3
Esimerkki Yhdiste Tunnussanat
f -:-——---:__ ___ - · I
I —
HC rM {~N Sp. Suola: 180°C
)=^, T 3 ;—( .CH- 21 ζ .V-.CH-CH9-NH-C-CH,-CH,-M / 3 Formiaatti ^ m ' " >0 \ 0H ch3 o ch3
:H302S-MH Sp. Suola: 182°C
22 )==\ CH3 <T/> Hydrokloridi H0 "Λ_J^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-rr^-CH2-CH3 OH CH, f’ 0
23 /=r^°"CH3 CH3 ζΓ// CH3 Sp. Suola: 223°C
CH- //"ΟΗ-ΟΗ,-ΝΗ-έ-ΟΗ,-ΟΗ,-Ν^"/ Hydrokloridi I CH '^° ' OH 3 σ CH3 HO PH /=\
24 >=\ .3 v^' Sp. Suola: 153°C
<\ // CH-CH«-NH-C-CH9-CH0rH VCH, L·// i 2 , 2 2 ^f)' 3 Formiaatti
·: oh ch3 $ I
• l I
°CH3 ^
ot. r=K ?!3 Sp. Suola: 190°C
25 CH3 -W1H-CIVNH-C-CH2-CH2-!Q-CH3 Hydrokloridi 1 0H Cl,3 o ::: __j_' _ ; - I , ch3-so2-nh /=\
J Λ/' Sp. Suola: 192°C
| ^ HO /γ ^ •'CH-CH2-N!I-C-CH2“CH2“:^q''-CM3 [Formiaatti I OH Cl I o " ^ j 3 o 1-------1_ _-a_ 28 7 4 7 0 3
Esi-
Yhdiste - _Tunnussanat-
HQ Z' CH Sp. Suola: 147°C
27 \-ACH-CH?-NH-CH?-CH?-CH,-NFormiaatti , 2 2 2 2 ν_0Λ OH / C(l3
CH.-tIH-OC ru {/ r H Sp. Suola: 2l4°C
3 )=* ίΗ3 V-/ / ^ 5 K .- 28 H0-\ ,)- CH-CH9-NH-C-CH9-CH,-H· < Metaamsulf o- OH CH, \ H naat“ 3 0 l2h5
H m_oc /=\ Sp. Emäs: 18 3 C
)=Y CH3 W\C2H5 Sp.Suola: 208°C
29 HO “Λ /· CH-CH,-MH-C-CH9-CH0-N>. Hydrokloridi '- I ά x L <- v_0\ OH CH, -· r jj 3 C T 5 CH v ίΗ3 ' CH3 5P-Suola: 153°c 30. 3XCH-S-Y_/>-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N; V Hydrokloridi CH3/ ^ OH Ό0 cm 0 0
.: CH3-NH-0C CH2-CH3 \W" C»3 Sp. Suola: 165°C
31 H0 -\_^-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N p / Metaanisulfo- OH f' CH, naatti 0 -3 CHa-OgS-HH ch2-ch3 ch3
HO -<VcH-CH-NH-CH,-CH9-CH,-N . ( Sp. Suola: 183°C
32 W A„ ' 2 2 2 \u Sukkinaatti :.: 0 ch3 ; .CHj-CO-O. CH O' CH3 „ 33 4 /'“CH-CHo-NH-C-CH.-CHp-N '/ ! Sp,Suola! 102 c OH CH3 -t0 'cH,j|F0rmiaattt ^ p · * 29 7470 3
Esimerkki_Yhdiste_ Tunnussanat
CH3-S02NH
7=\ CH3 >—(.CH» Sp. Suola:
34 C6H5-CH2-0-^ /) -CH-CH2-NH-9-CH2-CH2-N Y -3 162°C
'—' OH CH3 CH-, Fomiaatti O 3 c6h5-ch2-o >=y CH3 V-\ CH- Sp. Suola:
35 £ Λ—CH—CH2—NH—C—CH2—CH2-N Y 167°C
'—' CH CH3 ^-0 CH Fumaraatti O 3 ch3-o2s-nh
Nsrv CH3 )—( Sp. Suola: 36 c6H5-CH2-0-(n /)-CH-CH2-NH-£-CH2-CH2-N W-ch, 137Qc '—' OH CH3 g— O ^ 3 Maleinaatti C6H5-CH2-0 f=\ OI3 )—\ Sp. Suola:
37 £ VCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N 157°C
'—' OH 6h3 O Fumaraatti
O
: ch3-o2s-nh l~\ ÖCH2-CH3 W,^3 Sp. Suola:
-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N X 159°C
OH O Maleinaatti
O
• · ; ch3-so2-nh : )=v CH3 Υ-χ Sp. Suola:
39 C6H5-CH2-0-4 /)-CH-CH2-NH-(:-CH2-CH2-N W 166°C
'—' OH CH3 O Maleinaatti
O
_I_1_ 30 ?47°3
Esimerkki_Yhdiste_ Tunnussanat C6H5-CH2-O ^ λ Sp. Suola:
>=\ H®3 142QC
40 asasi o 3 CH3-SO2-NH ζΛ }=\ 9*3 Wffl, Sp. Suola:
41 C6H5-CH2-0-<^ ^ -^H-CH2-NH-^-CH2-CH2-N q)^3 137°C
3 ^ 3 kloridi
CH3-NH-OC
*S^—v CH3 )—( Sp. Suola:
42 C6H5-CH2-0-(v Λ -9H-CH2-NH-9-CH2-CH2-N )- CH--CH,. 142°C
'—' OH CH3 yo λ 3 Fumaraatti
O
CH3-SO2NH
43 C6H5-CH2-0-^==]S-H?H-CH2-NH-^-CH2-CH2-N 151¾ OH CH3 ^-0 OKL Maleinaatti
O
/=^H
CH3-SO2-NH ί Λ >=Λ 9*3 M,ch 44 C6H5-CH2-0-(v /)-£H-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y amorfinen ^ OH 6i3 ^-0 ch3 C6H5-CH2-0 ζ\ V=\ 9*3 )—(/21, SP· Suola: 45 4 /VfH^H2-NH^^H2-N, XZ? '—' OH CH3 ^3 Fumaraatti
O
__I_ » 3i 7 4 7 0 3
Esi- roerkki_ Yhdiste ,, , ____Tunnussanat__
Sp.suola: 192°C
_. F CH, V : CH.., Metaanisul- 46 M ύ ,—\ C£H5“CH2”C Λ >CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-I1 / fonaatti OH CH3‘ CHo-fiH-OC ru O- CH o
47 3 )=v ίΗ3 V-7 3 Sp, Suola: 183°C
/y CH-CHg-NH-t-CH^-CHjj-N X Metaanisulfo- c 3 c —< 1 c . i. wq \ OH CH^ -Q 3 naatti ' n" ' 1 .......... "......." 1 1 - , I .
ho-ch9-ch9-nh-oc ru O .
48 )=*\ |3 >—( Ch3 Sp. Suola: 170°C
C6H5-CH2-0 ^_/VcH-CH2-r:H-C-CH2-CH2-NLo( ,aleinaatti OH CH3 o CH3
49 3 >=\ iH2“CH3 ^-Λ^Η3 5p. Suola: 142°C
C6H5“CH2-°\_/CH-CH-HH-CH2-CH2-CK?-K Y ,aleinaatti
: °H 6 CHS
CH.,-09S-NH ru <0‘ 50 ·3.2 \ CH^ v /. . o
CfiH,.-CHo-0 •C/^CH-CHo-NH-C-CH«-CH9-N''' 5p.Suola: 189°C
" ^ CH " CH ‘ ' (Γ° ’ Haleinaatti CH,00C Γμ O l
-, J W Γ3 Λ-N >p. Suola: 155°C
5 HO CH-CH2-KH-C.CH2-CH2-H p-amino- ^ ^3 0 jientsoaatti ----I,' ' - ^ - 1 % 32 7470 3
Esimerkki Yhdiste ____________ Tunnussanat I ----1 i
ΟΗ,ΟΟΟ C(, Sp.Suo-la: 191°C
V—^ ^—(, Ί3 Hydrokloridi
52 HO ./ /_ CH-CH7-IJH-CH7-CHo-CH0-N Y
^ Im 2 2 " 2 >°V
0 j
CHoCOC „ ^ Sp.Suola: 153°C
V_ ,3 )—i' CH? H
53 HO ;v.CH-CH2-NH-C-CH9-M Y p-amino- ^ ^ ^ X CH3 bentsoaatti ch3ooc /=\
54 /=\ ίΗ3 V4‘/C2H5 Sp.Suola: 89°C
.Η°Λ_^ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y Maleinaatti OH CH3 f* ^ C2H5 CH30CC /=\ N__ CH3 \_/) Sp. Suola: 120°C · 55 H0 -(_^-CH-CH2-NH-C-CH2-CK2-H'' ;-CH2-CH3 Maleinaatti OH CH3 * * 0·^° CH30CC CHp-CH- CH o 56 ;C H5-CH,-0-<r)- ΟΙ-ΟΗ-ΝΗ-ΟΙ,-ίΗ,-ςΚ,-Μ^ν 3 Sp,Suola’ 142 c i 0 3 c * , 2 2 2 V-0Aru Maleinaatti CH CH.,
: 0 J
i —-----—----r --- " ' *
«3« cHj <Q' | Sp. Suola: 188°C
i 57 HO -Y /- CH-CH7-*iH-C-CH0-CH0-N p-amino- i OH CH //r~^ bentsoaatti I 3 o 33 7 4 7 0 3
Esimerkki_Yhdiste .... unnjjs sanat
Sp. suola :
CH3-CH2-NH-OC /=V 200°C
58 L ?H3 VCCH^ Metaani-
HO-/ VCH-CH0-NH-C-CH0-CH0-N Y
NS, // I 2 f 2 2 \_0\ sulfonaatti 0H CH3 0^~ CH3 S p . E m ä s : ho-ch2-ch2-nh-oc * 161oc 59 / ?H3 V-\/CH3 sP'Su°la!
H0_/~\_CH-CH2-NH-(p-CH2-CH2-N V 181°C
W OH CHj o^°\h, Hydr°- ^ kloridi /zz\ 5p. Suola:
C1>v V//CH3 l70°C
60 · RgN-Z^^CH-CHg-NH-C-CHg-CHg-N^/ laleinaatti OH CH, V°XCH,
Cl ^o·5 o-ch2-c6h5 1 i op. Suola :
61 |^jp°"CH2"C6H5 >12°C
V^”3 CHj , F\ CH M™-
CH - CH0 - NH - C -CH0-CH~-N V Q
I 2 I 2 2 \ n\ OH CH3 o>° ^ : 0-CH2-C6H5
Sp. Suola:
: 62 lc^>-0-CH3 CH3 CHj |95°C
CH - CH? - NH - C -CH2-CH2-N)/ Wydro- OH CH Y- 0 \ llloridi 0H tH3 CH3 j ! _t , —---------L - - — 34 7 4 7 0 3
Esimerkkejä menetelmästä 2 coocH-s ch3 Cv CL I y=/ /CH3 HO-^ \-COCHO x H20 + H2N-C-CH2-CH2-N NqBH4 ~ CH3 ^~° ch3 o
Esimerkki 63 1- (3-metoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyli-amino}-etanoli
COOCH, ru //A
Γ jHj yy cn3
HO —v V-CH(0H)-CH7-NH-C- ch7-ch,-n X
\=/ i >-οΛ ch3 / CH3
Seosta, joka sisältää 81,4 g 3-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-fenyyliglyoksaalia ja 79 g 1,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyy-li-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamiinia, lämmitetään 50°C:een 1 litrassa metanolia, sen jälkeen pidetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen siihen lisätään -10°C:ssa samalla sekoittaen annoksittain 36 g natriumboori-hydridiä. Reaktio lopetetaan sekoittamalla 3 tuntia -5 -0°C:ssa. Seos tehdään happameksi 2N suolahapolla pH-arvoon 2- 3, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja lisätään jäännökseen väkevää ammoniakkiliuosta pH-arvoon 9-10 asti.
Tämän jälkeen ravistellaan kolme kertaa etikkahappoesterin kanssa. Yhdistetyt etikkahappoesterifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sisältää 147 g otsikko-yhdistettä. Maleaatti valmistetaan liuottamalla jäännös 500 ml:aan asetonitriiliä ja lisäämällä 34,8 g maleiinihappoa. Maleinaatin sulamispiste on 139 - 140°C.
35 74 70 3
Menetelmällä 2) saadaan vastaavasti:
Esimerkki_Yhdiste Tunnussanat OH amorfinen CH,-S0,-NH ru f h 64 3 2 CH3 W Oh3 c6H5-CH2-°-^CH-CH2-HH-C-CK2-cH2-N^ ! OH CH3 o->- CH3 i t )
C/-Hn-CH„-0 _u 5p. Suola: 173°C
0 3 2 v_ CH- \\ // γη /=r\ ' 3 / \/ 3 rumaraatti 65 0H “3 t CH3
P /=\ Sp.Suola: 192°C
r=K ^3 /^3 Metaanisulfo- 66 C6H5-CH2-0^VcH-CH2-fiH-C-CH2-CH2-N V naatti OH CH3 o CH, w —
CH--NH-OC Sp. Suola: 18 3°C
3 v CH- \Jj CH.
_ . / \ J / w «J Metaanisulfo- crj Ochc“CH2“(^-V\ λ CH-CHp-NH-C-CH^-CH^-N 7 °7 t b 2 ,2,22 λ_naatti OH CH, ^ CH- «s o "3 , H0-Cho-CHo-NH-CC ru
* 6 >==>. CH3 ch3 Sp.Suola: 170 C
ra Ogh^-Chr^-C -λ^ /)- CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N .y Maleinaatti oh ch, :/V"° CHt
3 O
! _ ______ i I . - I______ 36 7 4 7Q3
Esi- merkki Yhdiste____________ Tunnussanat _ _
1 (' \ ru Sp. Suola: 142°C
; 69 CIL-iJM-OC s_ CH9-CH, V / CH3 ^ /=1\ ' ^ / Maleinaatti
CrHr-CFL-0-Χν N-CH-CH-?JH-CH9-CH9-CH0-N V
6 5 2 YJ· ' 2 2 2 ,_0 >
Oil o- CH3
CH3-02S-NH ch ^ jj Sp. Suola: 189°C
70 C.Hc-CIL-0 \\CH-CH,-ilH-C-CH*-CH,-N' \ Maleinaatti OH CH3 o
CH3-S0«rNH Sp. Suola: 162 °C
71 C )=\ ίΗ3 ’M CH3 Formiaatti i CgHg-CHg-O \_/^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ^ OH CHj CH3
C.Hc-OL-O riJ (T'n Sp. Suola: 167°C
D 5 2 CH, 1pi I
70 /=\ · J /An3 Fumaraatti
^ 7>-CH-CH2-[JH-C-CH2-CH2-N < J
OH CH3 q '"-0 'ch3 I
__________I_L_
j CH3-02S-NHx ch ( Sp. Suola: 137°C
73 i C6H5-CH2-0 —^ /\ CH-C!I2-NH-C-CH2-CH2-N '‘-CH2-CH3 Maleinaatti ^ 0H CH3 0-° j _I_;_ — !
C6H5_CH2"7 Γμ Sp.Suola: 157°C
/ CH, )_j/ 74 <_^ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-h ·- ch3 OH CH o 1 0 i
I
____ _ !
Esi merkki_Yhdiste_ Tunnussanat 37 7 4 7 0 3 CH3-O2S-NH ζ~\ V=. CH2-CH3 CH Sp. Suola:
75 C6H5-CH2-Ch/^-CH-£h-NH-CH2-CH2-CH2-N V J 159°C
^—' CH fr- O CH, Maleinaatti
O J
CH3-S°2-NH
)—s CH3 Sp. Su°la:
76 C6H5-CH2-0-C ~Λ -CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y-CH., 166°C
'—' OH CH3 fr- O Maleinaatti
O
CgHiy-CH2-0 / \ Sp. Suola: \= OT3 1420c 77 ^ ^-CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-N )( H^dro-j OH fr- 3 CH3-S02-NH ζ~\ Öch3 y~\ σι SP* Suola:
-CH-CH2-NH-9-CH2-CH2-N Y 3 137°C
OH CH3 fr- 0 Π4 Hydro- O 3 kloridi CH3-NH-OC /jb 0CH3 Sp. Suola:
—CH—CH2-NH-C-CH2—CH2-N Y-CH,,-CH, 142°C
OH CH3 fr- O " Fumaraatti
O
yT=nrOCH
ch3-so2nh (. X J
's'>=\ CH3 )—( CH, Sp. Suola:
80 CgH5-CH2-0-v. /)-CH-CH2-NH-t-CH2-CH2-N Y J 151°C
'—' OH CH3 fr- O CH, Maleinaatti
O J
__I__ 38 7 4 7 0 3
Esi- tnerkki Yhdiste ___ Tunnussanat I ' —
i Sp.Emäs: 195°C
CH.-iiH-CC / \ c-c 1 ,n/Op
81 J CH3 ch Sp.Suola: 204 C
H0 ~\_J^ CH-CH2-nH-C-CH2-CH0-N/;/ Metaanisul f o- CH CH. / C naatti ! J . 0 LH3 i_________' CH--NH-0C /^X n
^ CH^ \_h Sp.Suola: 170 C
82 HC -<^ CH-CH^-MH-C-CHp-CHp-N X Formiaatti
OH “ CH, " "~C
3 0 i CH3-NH-0C „3 Q Sp.Suola: 143cc |! 83 CH-CH2-KH-C-CH2-CH2-H >-% Formiaatti OH CH, 'y~° 3 0
I CH^-NH-CC / \ Sp. Suola: 169°C
j >_£ CH
I 84 hO /V CH-CH?-NH-CH,-CH,-CH,-H V 3 Formiaatti OH CH.
0 J
,0H “ -
, CH,-NH-CC Γ*\ _u Sp.Emäs: 176 C
85 3 . ?H3 W/CH3 Sp. Suola: 181°C
^ ~V ^"OH-CHp-fiH-C-CH^-CHn-N X Formiaatti OH CH, " CH, 3 0 1--------- -- __ I C-CH, j
CH3-HH-CC Ch ^ I Sp. Suola: 210°C
! 86 HO -W- CH-CH.-KH-C-CH.-CHo-V > Hydrokloridi I ' · 2 c 0 ' OH CH3 0 CH3 '------------- ί ~ .._ 39 7 4 7 0 3
Esimerkki_YhHiatfi _ .. Tunnussanat
CH^-1'1H-CC ru \ CH n I
; J ^=r- ^3 \—/ 3 Sp. Suola: 165°C I
8^ HV _/) - ^ p-amino- I
OH 0 CHg bentsoaatti I
MZ-QC ^ CH CH, Sp.Emäs: 197°C
oo / \ 1 ^ · \/ Sp.Suola: 138 C [ 88 HO Λ /· ch-ch9-nh-c-ch„-ch9-n X H v ^—J « L \ c c. v—o \ Metaanisulfo- f “ “3 Ö CH3 naattl
lW,-S0 CH Q Sp.Suola: 235°C
QO ^ ^=\ i 3 / - yFumaraatti I
09 F Hv CH-CH,-NH-C-CH0-CHo-N X
xx—V .2.2^ a_q\ 0H CH3 0 CH3
j CH,Q0C / \ Sp.Suola: 155°C I
3 >_ C H, \J
90 1 3 /—\ p-amino-
Η0Λ / CH-CHo-KH-C-CH0-CH,-N
^—'J i t- i 2 2 >_n J bentsoaatti OH CH, “ 3 o
CH300C /=r\ ( Sp. Suola: 191°C
οη /===^ ^—\ / ^3 Hydrokloridi I
HO -X_//V-CH-CH2-liH-CH2-CH2-CH2-N 7 OH /^° CH, I o -
I CH3°0C v CH, QcH3 Sp.Suola: 153°C I
no „ \ 1 3 ' \/ p-amino- I
HO/)~ CH-Cn9-NH-C-CH0-H <
1 '—/ i 2 , c y_Q \ bentsoaatti I
i OH CH, - CH-
i j π ^ I
i E.i- 40 '4703 merkki_ Yhdiste_ _____ Tunnussanat
/¾ CH, O SP-Suola: 223°C
: CH,< >-CH-CH^H-C-cVcH,-N^Y CH3 Hydrokloridi 93 3 *-jy · 2 , 2 2 x_n\ 0H CH3 0' CH3 i
j ^ Sp.Suola: 251°C
/=< CHj r~A /"^3 Hydrokloridi
94 \ y CH-CH0-NH-C-CHo-CHr)-N Y
'—' < c \ ά c \ η \ OH CH3 (Γ SH j - --- - — -- --- I 1'
OH
m .ςπο· SP· Suola: 192°C
2 >=\ ?H3 V4/CH3 F umaraatti
F "V/CH-CH -NH-C-CH2-CH2-H Y
95 OH CH3 0^"J CH3 i 0CH3
ϊΊΗ2-502 /**\ Sp.Suola: 197°C
):==\ Λ—(/^3 Fumaraatti
F-<\ >CH-CH--NH-C-CH,-CH«-N X
qA ^1 ^ 1 ^ 2 v 0 \ 96 OH CH, ^ CH3
3 0 J
CH300(4 CH, Qtft Sp. Suola: 89°C
9? HO -f>CH-CH2-KH-C-CH2-CH2-N '< Maleinaatti
OH CH3 o'^0 C2HS
I CH,00C ru YY O
I 3 - CH3 Sp.Suola: 120 C
i 98 HO - CH-CH«-NH-C-CHp-CH0-H 4s- CH,-CH, Maleinaatti I OH Ch’3 ^ 41 74703
Es i- merk.K.i_YhdlSlfi_- --- ------------ Tunnussanat I |
! I O
I ru nnr /=-- Sp. Suola: 142 C
I ΛΗ Λ«\ (v /'
oc . . iH2-CH3 U Maleinaatti I
c6H5~CH2"a\ \-ch-ch-nh-ch2-ch2-ch2-n / ' 0>0«3 !
I CHJ)0C ru /~\ 5p. Suola: 188°C
I J W-\ CH, \ V
;00 / \ i J /—< p-amino- r ho-\ > CH-CH,-NH-C-CH,-CH,-H X .....
I '—' > <- , c ά \ n bentsoaatti
OH CH. / U
ύ 0 ci ch, ^D> o
N— I 3 V< CH, Sp.Suola: 170°C
101 ^2^ ~^\ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ^ Maleinaatti C1 ^ °H CH3 0^~° CH3 ! _______ - - ... I ..........
o-ch2-c6h5
i Sp.Suola: 212 C
i I 2 o 5 _ Hydrokloridi |102 l^JLo-ch, /=\ i 7 ?H3 M/CH5 ! <pH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N / OH CH, )-° \h, 3 . 0 3 o-ch2- c6h5 i ^N-O-CH^-CrH,, I I I 2 ° 5 ' 0
j 103 UJJ-O-CH^ cH r=\ Sp.Suola: 195UC
S I | 3 \ (f CH, Hydrokloridi i CH - CH2 - NH - C - CH2-CH2-Ny 3 ; OH CHj 0>“0 ΪΗ3 ! 42 74703
Esimerkkejä menetelmästä 3 Esimerkki 104 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyy1iamino}-etanoli CONHCH3 CH3 \ / CHo JR 1 H/ w I r y-° \ ch3 / ch3 o
Liuos, joka sisältää 3 g 1-(3-metyylikarbamoyyli-4-bentsyy1i-oksifenyyli)-2-{l,1-dimetyyli-3-/1-(4,4-dimetyyli-3,1-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino}-etanolia 50 ml:ssa metanolia, säädetään pH-arvoon 6,8 noin 2,2 ml:lla 13-prosenttista metanolipitoista suolahappoa. Liuos hydrataan Pd/C-katalyytin läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalyytti erotetaan imulla, minkä jälkeen lisätään metanolipitoista metyyliamiiniliuosta, jolloin otsikkoyhdiste eroaa emäksenä.
(Saanto 94,7 % teoreettisesAö, sp. 195°C).
Esimerkki 105 1- (3-hydroksifenyyli )-2-{l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli- 3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino}etanoli 43 7470 3 OCOCHj i— 1 ^ CH^ f V-CO-CH,-NH-C(CHO,-(CH7)7-N V *HCl H,/Pd ... ~ OCOCH3 L_ C0-*0 ^H3 V V- CH(OH)-CH2-NH-C(CH3)2-(CH2)7-N X H /H2° ,., oCH! J-x Γ’ Qp ^ in3 2 2 )-° CH3 0
Kaavan (a) mukaisesta aminoketoni-hydrokloridista (sp.
195 - 200°C) vapautetaan emäs vesipitoisella ammoniakilla ja eristetään. Hydrausta varten 0,7 g emästä hydrataan vastaavaksi aminoalkoholiksi (b, formiaatin sp. 102°C) huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, kun mukana on 0,07 g platinaoksid ia 50 mlsssa metanolia. Metanolin tislaamisen jälkeen jäännöstä keitetään 30 minuuttia vesi-hauteella, kun siihen on lisätty 2 ml metanolia ja 2 ml 1 N suolahappoa. Syntynyt otsikkoyhdiste eristetään formiaat-tina (sp. 180°C) 82 % saannolla teoreettisesta.
44 74703
Esimerkki Yhdiste Tunnussanat _____ — ---- 1 -------- | I.·.·— ——
j — |Sp.Suola: 170°C
I , rormiaatti
cH3.NH.0c ^ Q
H° CH-CH2-,IH-C-CH2-CH2-N/> °H ch3 yo
T
I :
CH--NH-0C /=\ Sp. Suola: 143°C
)=\ fH3 Formiaatti
1Q7 H0-\_y-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N V CH
OH CH, 3 0
CH3-NH-0C ch Sp. Suola: 169°C
^—! . 3 Formiaatti
108 KG -^_^CH-CH,-NH-CH2-CH2-CH2-N Y
OH ‘ 0^° CH3· !__,-
I , OH
CH.-fJH-CC Λ11 C'> CH Sp'Emä3: 176°E
3 EH3 )—f 2 Sp.Suola: 181 C
109 HOT.V CH-CH2-HH-C-CH2-CH2-N Y Formiaatti ' OH CK3 « C«3 οοη3
CH3.NH.OC_ CH / [μ Sp.Suola: 210°C
j 110 KO -θνθΗ-ΟΗ,.ΠΗ-έ-ΟΗ0-ΟΗ..(Λ' <' 3 j OH CH0 · CH- I j o 0 j___________ __— ______s *r 45 74703
Esimerkki_Yhdiste Tunnussanat____ ί “ 7 1 ; CH,-!iH-0C „ / «m · ο
I 3 CH3 Ch3 Sp. Suola: 165°C
HO p-amino- 0H CH^ ^ CHj bentsoaatti
NH ne . _ /=\ ru Sp. Emäs: 197°C
2 )=-·. ίΗ3 V-/ Ch3 Sp. Suola: 138°C
112 HO-yjV ct-CH2-NH-C-CH2-CH2-II^_Y Metaani- ^ ^3 Q/ CH3 sulfonaatti
CH3-CH2-,4H-0C O 5P-S-la= 200°C
^ / \ CH Metaani- 113 ^13 _^/-CH-CHg-NH-C-Q^CHg-N// sulfonaatti iH CH o'^ CH.
O
Sp.Emäs: 161°C
H0-CH--CH--HH-0C ru Sp. Suola: 181°C
ά 1 μ_ CH- \J/ CH- m HO ^ CH-CH2-:iH-i-CH,-CK2-iQ/ 3 ..... °H “3 ‘ 0^“ '<*3
CH--S0--NH Sp.Suola: 164°C
3 2 \ CH. \ /' CH
HO AxTcH-CH.-HH-C-CH^CH^N^y 3 Formiaatti OH CH, 0' tH3
CH--NH-0C C=\ Sp. Emäs: 163°C
_ 3 >— CH- \_J o
116 Γ^\ < 3 ,— Sp.Suola: 181 C
HO ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n -ch2-ch3 loridl ! OH CH3 o
Esi- 46 74703 < merkki YhriiabE.-------- —>.... »«ίπτιτιιμ.·-------- Tunnussanat ! ._^OCH·, I 0 ~ 4 j CH,-SG,-uH * jSp. Emäs: 181 C j j c pt| \\ / ! n
I 117 >=r\ ,3 >—v' CH Sp. Suola: 18.3°C
! ho-(>-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n v 1ydrokioridi GH CH3 q ' CH3 i
°H I
118 CH3-SC2-NH 0 5p. Suoia: / \ » 3 / \ - "3 tydrokloridi |
HO Λ /-ch-ch,-nh-c-ch0-ch9-n V
^ · 2 · 2 2 >_0 \ OH CH, '' γη 3 0 ^h3
/=\ Sp.Emäs: 140°C I
H0 W CH3 Y_/' CH3 Sp.Suola: 166°C
\ /, CH-CH--MH-C-CHp-N / Fumaraatti I
OH CH3 CH2
|- - "T"" " " . .. - - - - - , - “ - - --- “ T- ΠΙ r -. , . I I
j NHS02CH3 /=='\ Sp.Emäs: 200°C I
i >=\ fH3 V-/ Sp. Suola: 180°C
120 H0-( VcH-CH2-im-C-CH2-CH2-N^o> Formaatti OH CH3 g
F /“X Sp.Suola: 194°C
_/ CH, %_// CH,
i 3 ) x j J Metaani- I
121 HCK\ />CH-CH,-NH-C-CH9-CH9-N Y ,,
^—1/ , c i c c \_o \ sulfonaatti I
OH CH3 o' CHj
CH,-ilH-0C -μ O |Sp· Suola: 2«°C
>=·. ,3 !—^ / ^7^5 (Metaani- I
122 HO ^W-CH-CH2-HH-C-CH2-CH2-H . ( Uuifonaatli
0H CH3 o"' C2H5 1_ I
74703
Esi- 47 I γμ?-γkk i ——--.Yhilifafcf . ,. .·ιι—~——ι - ....... Tunnussanat ! I —————————r i 123 CH3 Q CA j Sp. Emäs: 18 3°C |
hO-^VcH-CH.-tiH-C-CH.-CM.-lf V Sp. Suola : . 208 C
^CH a. o^ACA Hydrokloridi ^ t o f
CH3-S02-NH c ζ*\ Sp.Emäs: 192°C
124 /\ 1 4 /“~·. / 3 HO —4 /)- CH-CH9-NH-C-CH,-CH,-N nv ' d , d d 0 \ru OH CH3 0^ CH3
un /==^' Sp.Suola: 180°C I
\_ CH- \ K CH„ r . ...
125 ^^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-H' V
OH CH, fO Ch3 ·
CH,-0?S-NH ru Sp. Suola: 182°C
** )=\ ,3 ϊ— Hydrokloridi 126 H0 \j>-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-h' X-CH2-CH3 OH CH3 0>^°
CH3"S02~NH v f='\ Sp.Suola: 192°C
)=\_ ίΗ3 M' Formiaatti 127 H0 Λ ν' CH-CH9-MH-C-CH9-CH9-N v- CH, --' * ά · d d Λ- 3 OH CH3 0^°
HO /=\ Sp.Suola: 147°C
Ns>=' )—~ ch Formiaatti I
128 \\ /)-CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH0-N / 3 W °H % «3
Esi- 48 74703 naSJbiki· ,yhdiste ........ Tunnussanat OL-NH-OC ru ru .,. i
3 fh2'CH3 V Ch3 Sp. Suola: 165°C
129 H0 \J- CH-CH-UH-CH2-CH2-CH2-N V Metaani- ’ 0 CH^ sulfonaatti
CH3-02S-HH c^-CHj Q. ch_ Sp. Suola, 183°C
H0-/~V CH-CH-NH-CH,-CH--CH„-tl' '7 Sukkinaatti ^ OH 2 2 ‘ j-° CH3 j .
______j_
CH ooc <f> Sp. Suola: 188°C
3 /=\ fH3 y-t ip- amino- 131 H0~\\__/-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ibentsoaatti OH CH3 5 0 j
! Γμ nnr /=\ Sp. Suola: 155°C
j J tn3 /_\ 3-amino- ^0 CH-CH2"NH-C"CH2”CH2"N ” CH- Dentsoaatti ~ OH CH3 " q^0 _ .-______ ----- . -- - ...- ------L — — - — «I —— i
i /=\ ip.Suola: 191°C
j CH300Cn^^ Hydrokloridi 133 i HO \ CH-CH.-NH-CH.-CH.-CH--N Λ ! I “"oh t° CH3 i __i_J__
i _ I
! CH.00C /~~\ $ p« Suola: 153°C
I J CH- 'W/ CH, 1 -,¾. Ρ\ 1 3 Λ—' , 3 p-amino-
1^ HO Λ /)- CH-CH.-NH-C-CH.-N / i L
nu \_y 1 2 , 2 0 \ -L, oentsoaatti
OH CH, ' CH3 I
3.0 * ( 1______ 49 74 70 3
Es i- ^ merkki Yhdiste . . ------------ Tunnussanat
Sp.Suola: 89°C
CHoOOC pH v. // r u ^ V=\ ,3 /”\/^2^5 Maleinaatti H9 CH-CH2-NH-C-CH2-CII2-N^ OH CH3 o^C C2hc ·
pu nnr /^X Sp.Suola: 120°C
3 'w CH, \J ' , . t..
HO -<^jHCH-CHo-NH-C-CH2-CH2-N V CH2-CH3 OH CH3
HO CH, CH, Sp.Suola: 183°C
\ / 3 I 3 \ f CH
HO_-/=^CH-CH?-m-C-CHp-CHp-N)/ 5 Formiaatti 137 2 in 2 2
HO O-CH, CH, CH 5P-Suola; 172°C
\ 5 | -2 / ^H3 'ormiaatti 138 ho^=)_ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n v W OH CH3 0^ XCH3 i i----------------... . - ----------- ....
50 7470 3
Esimerkkejä menetelmästä 4 Esimerkki 139 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli/-propyyli-amino }-etanoli CONHCHj CH (\ jR i W/CH3
H0 \ / CH{OH)-CH2-NH-C - ch2-ch2-n Y
k t° “·> o
Seos, joka sisältää 9,1 g 1-(3-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-fenyyli)-2{-l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksat-sin-2-onyy1i )/-propyyliamino}-etanolia ja 10 ml metyyliamiinia 50 ml:ssa metanolia, saatetaan reagoimaan otsikkoyhdisteeksi seisottamalla 4 päivää huoneen lämpötilassa. Liuottimen tislaamisen jälkeen tuote eristetään formiaattina käyttämällä liuottimena asetonitriiliä (sp. 174°C, saanto 9,7 g).
Emäs (sp. 194°C) saadaan formiaatista vesipitoisen ammoniak-kiliuoksen avulla.
51 74703
Vastaavasti saadaan menetelmällä 4:
Esimerkki Yhdiste T unnussanat_ r- - 1 - - - — -----~
Sp.Suola: 170°C
CH--HH-QC /=\ Formiaatti
140 >=\ fH3 \J
OH CH
tn3 0
CH0-NH-OC Γ=\ Sp. Suola: 143°C
-1 v_ CH- \ /' .
ι/n f^\ i 3 )—( IFormiaatti ' 141 H0 ~\J/~CH-CHg-KH-C-CHg-CHg-N -¾ ί OH CH3 0^° ! j i CH,-iJH-0C Cf, !
Π42 ~ r~(/ 3,Sp. Suola: 169°C
H°-\> ch-ch2-nh-ch2-ch2-ck2-h^?( ; Formiaatti OH CH3
OH
C 'o ^ , CH3 \ Λ Ch3 Sp.Emäs: 176°C
143 H0 -^_y/-CH-CH2-i\H-C-Ch2-CH9-N^)^ ! Sp. Suola: 181°C
CH3 ^3 | Formiaatti i j ........
i I_i__/
Esi- 52 7 4 7 0 3 merkki__Yhdiste ________ _ Tunnussanat cch;·---; ί _^ o |
CH3-UH-GC ch Sp. Suola:. 210°C
Xm-A \ _ i 3 \ o HO _r^\ CH-CH,-M-C-CH,-CH,-N Y Hydrokloridi Λ/'" 1 2 · 2 2 ·μΛ N ' OH CH, 0 CH, ό ν'
CH,-wH-0C /^Λ Sp.Suola: 165°C
CH, CH, /=\ . 3 >—< 3 p-amino- 145 HO \J- CH-CH2-NH-C-CH2-N / bentsoaatti OH CH, // CH, 0 0
aSp.Emäs: 197°C
o
CH jSp.Suola: 138°C
jMetaani- 0H CH, Ch- |sulfonaatti ° J | - ---- ----- I 1
I CH,-CH„-NH-0C ru CH !Sp. Suola: 200°C
! L /L=\ i 3 )—(/ 3 iMetaani-
1147 HO./ CH-CH9-HH-C-CH,-CH,-H Y
I Λ / | c , c Z \_o\ sulfonaatti
OH Ch3 q/ ch3 I
H0-CH--CH,-ilH-0C ' <C~} ^p.Emäs: 161°C
48 " 2 f 3 M/CH3 Sp.Suola: 181°C
H0 A\_riH-CH2-NH-f-CH2-CH2-VoX Hydrokloridi 0H CH, CH- J J : j_______i- i : !
I CH--NH-0C ril C5p. Suola: 214°C
I J >=x ίΗ3 Μ'/2Η5 Metaani- 149 HO Y /-CH-CH9-NH-C-CH9-CH,-ii < ' * v '/ · c x c L ,_n\ sulfonaatti ! 0H CH3 0 C2H5 1 53 7 4 7 0 3
Esimerkki_Yhdiste__Tunnussanat b,_ Sp. Ehiäs:
H?N-OC ςλ 183°C
(JHj ^ / C_Hj- Sp. Suola:
-CH-CH2—NH-C—CH2-CH2-N Y * 208°C
OH CH3 y-Ο C9H Hydro- 0 kloridi RSp. Emäs:
163°C
Sp. Suola: CH2-CH3 181°C
' ÖH ÖH3 O Hydro- 0 kloridi CH^-NH-O-C ζ~\ tv CH3 >—( Sp. Suola:
/)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N VcH^-CH-. 142°C
OH CH3 y O Fumaraatti
O
ch3-nh-oc o >=\ CH3 y-Y CH- Sp. Suola:
153 C6H5-CH2-O-K /)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y 3 183°C
'—' OH CH3 yo qi Metaani- O 3 sulfonaatti
HO-CH2-CH2-NH-OC /^X
y=\ 9^3 V~\ CH-, Sp. Suola:
154 C6H5-CH2-0-£ /)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N \ 3 170°C
'—' OH CH3 yo CH3 Maleinaatti
O
CH3-NH-OC ζ~\ W CH2-CH3 )—CH3 Sp. Suola: 155 C6H5-CH2-0-6 Λ -CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N Y 142¾ '—' 0H y O CH_ Maleinaatti
O
__I__I__
Claims (1)
- 54 74703 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,1-bents-oksatsin-2-oneja, joiden kaava (I) on R-, R~ R, >Y<: ^ *5 (I) *4 (CH2)n-C-NHR7 *6 jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi-alkyyli R3 on vety, hydroksi tai metoksi, R4 on vety, R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai metyyli, R7 on ryhmä -CH ( R) -CH (OH ) R9 jossa R on vety tai alempi-alkyyli, 10 RR on CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, COOCH3, S02NH2, OCH2C6H5, NHS02CH3 tai -sch(ch3)2 R9 on vety, fluori, kloori, hydroksi tai OCHtCc^, RjO on vety, amino, metyyli tai metoksi, n on 1 tai 2 vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina, tunnettu siitä, että ν· . 74 70 3 a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste ) R\ R2 R> j ?5 __.R8 Ri <CH2ln— C-NH-CH(R)-C—/”jjf (ΙΓ) RS 0 T^R9 R10 jossa R, - R1q ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään tai että b) yleiskaavan (III) mukainen yhdiste VV’ K)-0 r5 H I I ,CH2n-C-nh2 1,6 jossa n ja R^ - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan pelkistävästi yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä t se 74703 *10 jossa Rg, Rg ja Rjq tarkoittavat samaa kuin edellä ja R':llä on merkitys R R t I HO-C- tai O = C - ORl3 (Va) (Vb) (Rj3 on C3-C4 alkyyli) tai että c) yleiskaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä *3 R R ίχ>. R4 I »5 V /~V *8 (CH2)n — C — NH - CH - CH—// *6 oh no -"•14 *10 jossa n, R ja Ri - Rjq tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rj4 on mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, 57 74 70 3 CO-(Ci~C4-alkyyli) tai CO-aryyli, lohkaistaan suojaryhmä R^4 tai että d) yleiskaavan (IX) mukainen yhdiste R_ R„ R, N R5 R /— -v COOR. _ r„ 1 ' 1 fiyK 15 4 (CH2) n - C — NH-CH-CH-// (IX) R6 OH \^=)^Rg R10 jossa n, R ja Rj - Rjq tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rl5 on mahdollisesti substituoitu alkyyli- tai aralkyyli-ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa H2NRn (X) jossa Rh on vety, metyyli, etyyli tai hydroksietyyli, ja että haluttaessa muunnetaan primäärisesti saadut emäkset happoadditiosuoloiksi ja primäärisesti happoadditiosuolat vapaiksi emäksiksi. 58 74703 Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 3,1-bensoxazin-2-oner med formeln (I) RVy<oRl K4 (CH2)n-C-NHR7 *6 där Rl och R2, vilka kan vara likadana eller olika, är väte eller lägre alkyl R3 är väte, hydroxi eller metoxi, R4 är väte R5 och Rg, vilka kan vara likadana eller olika, är väte eller raetyl, R7 är en grupp /“V "8 -CH(R)-CH(OH)-T där R10 R är väte eller lägre alkyl, Rg är CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, COOCH3, S02NH2, OCH2CgH5, NHS02CH3 eller -SCH(CH3)2, r9 är väte, fluor, klor, hydroxi eller OCH2C^H^, RlO är väte, amino, metyl eller metoxi, n är 1 eller 2 i form av fria baser eller som syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 59 74703 a) en förening med den allmänna formeln (II) R3 R2 R, pÖ=o R4 I f5 /F~ ICH2'n— C-NH-CH(R)-C-( 3 (Ir, k 8 TN R10 där R, R1 - R^q och n aveer aamma eom ovan, reducerae med eller att b) en förening med den allmänna formeln (III) | ,R3 *\J' tO-o , ra | | i Ch2 n -f-nh2 r6 där n och R2 - Rg avser aamma eom ovan, reduktivt alkyl e ra a med en förening med den allmänna formeln (IV) --. ,*8 60 7 4 7 0 3 ""C°^pCs R10 där Rg, Rg och R1Q avser saarna soa ovan och R* är en av grupperaa R ^ i I HO — C- ta' o = c — 1¾) 0Rl3 (7b) (R13 är C-j-C^ alkyl) eller att o) fr&n föreningar med den ai1mftnna foraeln (VII) R, Rl R' P T P (VLO ' »s , Ri I I I /—vR8 CHj),, -c-NH-CH-CH-f 5 ^ ÄH R10 där n, R och R^ - R10 avser saama som ovan och R^ är en even-tuellt substituerad benzylgrupp, CO-iC-j-C^-alkyl) eller CO-aryl, x
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3026534 | 1980-07-12 | ||
| DE19803026534 DE3026534A1 (de) | 1980-07-12 | 1980-07-12 | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812183L FI812183L (fi) | 1982-01-13 |
| FI74703B true FI74703B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74703C FI74703C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=6107085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812183A FI74703C (fi) | 1980-07-12 | 1981-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341778A (fi) |
| EP (1) | EP0043940B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5748975A (fi) |
| KR (1) | KR850000755B1 (fi) |
| AT (1) | ATE9336T1 (fi) |
| AU (1) | AU540916B2 (fi) |
| CA (1) | CA1165317A (fi) |
| DD (1) | DD202018A5 (fi) |
| DE (2) | DE3026534A1 (fi) |
| DK (1) | DK149851C (fi) |
| ES (4) | ES503837A0 (fi) |
| FI (1) | FI74703C (fi) |
| GB (1) | GB2080296B (fi) |
| GR (1) | GR74333B (fi) |
| HK (1) | HK98286A (fi) |
| HU (1) | HU183515B (fi) |
| IE (1) | IE52508B1 (fi) |
| IL (1) | IL63285A (fi) |
| NO (1) | NO158578C (fi) |
| NZ (1) | NZ197678A (fi) |
| PH (1) | PH17425A (fi) |
| PT (1) | PT73338B (fi) |
| SG (1) | SG77686G (fi) |
| YU (1) | YU170181A (fi) |
| ZA (1) | ZA814687B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4446319A (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aminocyclitols and their production |
| JPS62238288A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 環状カルバメ−ト及び農園芸用殺菌剤 |
| FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| FR2680172B1 (fr) * | 1991-08-05 | 1993-11-19 | Fabre Medicament Pierre | Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CA2210138A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Peter D. Williams | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5874430A (en) * | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| DE102004003428A1 (de) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006077821A1 (ja) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アルドステロン受容体調節剤としての芳香族スルホン化合物 |
| DE102005008921A1 (de) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| JP2010501520A (ja) * | 2006-08-22 | 2010-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 光学異性的に純粋なベータ作動薬を含む吸入用粉末製剤 |
| UY30550A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos |
| PE20081358A1 (es) * | 2006-08-22 | 2008-10-31 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmacologicas para el tratamiento de enfermedades de la vias aereas |
| PE20080425A1 (es) * | 2006-08-22 | 2008-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion aerosol para la inhalacion de beta-agonistas |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3526621A (en) * | 1966-08-03 | 1970-09-01 | Farmaceutical Italia Soc | Substituted 3,1-benzoxazin-2-one |
| DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
| US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
| DD144050A5 (de) * | 1978-06-05 | 1980-09-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen |
| DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
-
1980
- 1980-07-12 DE DE19803026534 patent/DE3026534A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-06-22 EP EP81104787A patent/EP0043940B1/de not_active Expired
- 1981-06-22 AT AT81104787T patent/ATE9336T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 DE DE8181104787T patent/DE3166003D1/de not_active Expired
- 1981-07-06 US US06/280,349 patent/US4341778A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-07 PH PH25873A patent/PH17425A/en unknown
- 1981-07-09 PT PT73338A patent/PT73338B/pt unknown
- 1981-07-09 YU YU01701/81A patent/YU170181A/xx unknown
- 1981-07-10 ES ES503837A patent/ES503837A0/es active Granted
- 1981-07-10 FI FI812183A patent/FI74703C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-10 DD DD81231670A patent/DD202018A5/de unknown
- 1981-07-10 NZ NZ197678A patent/NZ197678A/en unknown
- 1981-07-10 CA CA000381559A patent/CA1165317A/en not_active Expired
- 1981-07-10 NO NO812355A patent/NO158578C/no unknown
- 1981-07-10 HU HU812036A patent/HU183515B/hu unknown
- 1981-07-10 DK DK306781A patent/DK149851C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-07-10 ZA ZA814687A patent/ZA814687B/xx unknown
- 1981-07-10 AU AU72731/81A patent/AU540916B2/en not_active Ceased
- 1981-07-10 GR GR65470A patent/GR74333B/el unknown
- 1981-07-10 GB GB8121321A patent/GB2080296B/en not_active Expired
- 1981-07-10 IE IE1567/81A patent/IE52508B1/en unknown
- 1981-07-10 IL IL63285A patent/IL63285A/xx unknown
- 1981-07-11 KR KR8102523A patent/KR850000755B1/ko not_active Expired
- 1981-07-13 JP JP56109186A patent/JPS5748975A/ja active Pending
-
1982
- 1982-01-12 ES ES508653A patent/ES508653A0/es active Granted
- 1982-01-12 ES ES508655A patent/ES8300727A1/es not_active Expired
- 1982-01-12 ES ES508654A patent/ES508654A0/es active Granted
-
1986
- 1986-09-26 SG SG776/86A patent/SG77686G/en unknown
- 1986-12-18 HK HK982/86A patent/HK98286A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74703B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. | |
| SU1424730A3 (ru) | Способ получени метилсульфонамидофенилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3966749A (en) | Novel synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and intermediate useful in the preparation thereof | |
| FI63225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner | |
| NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
| NZ201777A (en) | Benzoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| JPS6215062B2 (fi) | ||
| EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| NZ203743A (en) | Heterocyclic derivatives of salicylic acid and pharmaceutical compositions | |
| DE68921198T2 (de) | Benzothiadiazepin-derivate. | |
| JPS6334865B2 (fi) | ||
| US4559361A (en) | Naphthalenecarboxamides, their production and use | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| Baltzly et al. | Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I | |
| RU1836330C (ru) | Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов | |
| CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| PL84223B1 (fi) | ||
| PL101949B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| IE54198B1 (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU178272B (en) | Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| SK311392A3 (en) | Use of substituted pyrolidines as medicines, effective matters and method of their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |