FI74017C - Foerfarande foer oeverfoering av 6-aminopenicillansyra eller dess ester till ett laett hydrolyserbart derivat. - Google Patents

Description

ι.μ:;»ζγ:ί kuulutusjulkaisu π/m-, π [0] (11) UTLÄQGNINQSSKRIFT 7401 7 (45)*' * ^ / (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D ^99/10

S UOMI-FI N LAN D

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802286 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 18.07.80

Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdeg 18.07.8 0

Patent-OCh reQfeteretyreleen (41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig 21.01.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - -j 1 q8 87

Ansökan utlagd och utl.skriften publicarad ^ " (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 20.07-79 USA(US) 59*»01 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Derek Walker, Jamesville, New York,

Herbert H. Silvestri, Dewitt, New York,

Chester Sapino, East Syracuse, New York,

David A. Johnson, Fayetteville, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 6-aminopenisi1laanihapon tai sen esterin muuttamiseksi helposti hydrolysoituvaksi johdannaiseksi - Förfarande för överföring av 6-aminopenici1lansyra eller dess ester till ett lätt hydrolyserbart der ivat

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen 6-amino-penisillaanihapon tai sen esterin

H H s CH

H2N-f—Y ^<CH3 ch3 i Λ-N-- cr c

^O-B

2 74017 jossa B on vety tai helposti lohkaistava, tavanomainen esteri-suo jaryhmä, muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi ° - 5L^s\/CH3

(CH3) 3Si-0-C-NH-f-Y P^CH

I 3 II

^-N — 0 ^O-B ' jossa B' on trimetyylisilyyliryhmä tai helposti lohkaistava, tavanomainen esterisuojaryhmä, sekoittamalla kaavan I mukaista yhdistettä ja vähintään pieni stökiometrinen ylimäärä trimetyyli-silyylikloridia vedettömässä, inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, sekä mainitun trimetyylisilylointiaineen suhteen hieman ek-vimolaarisen määrän alittava määrä liuottimeen liukenevaa, vahvaa orgaanista emästä, joka toimii kloorivedyn akseptorina, ja käsittelemällä sen jälkeen hiilidioksidilla.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään katalysaattorina ureaa. Urea toimii transsilyloivana aineena, eli 6-amino-penisillaanimolekyylin aminoryhmä silyloituu nopeammin urean läsnäollessa. Pelkän trimetyylisilyylikloridin vaikutuksesta silylointireaktio ei kulje loppuun. Siten silyylikarbonaatin saanto paranee huomattavasti urean vaikutuksesta.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että lisätään silyloinnin jälkeen ja ennen hiilidioksidikäsittelyä sellainen määrä ureaa, että se juuri riittää muuttamaan silyloinnin jälkeisen vapaan orgaanisen emäksen kokonaisuudessaan hydrokloridiksi.

Aminohappokloridi-hydrokloridien käyttö penisilliinien valmistamiseksi vedettömien olosuhteiden vallitessa tunnetaan esim. GB-patentista nro 938 321 ja GB-patentista nro 959 853 (6-aminopenisillaanihapon karboksyyliryhmän suojaamiseksi asy-loinnin aikana jälkimmäisessä käytettiin silyyliryhmää, kuten tunnetaan myös GB-patentista nro 1 008 468 ja US-patentista nro 3 249 622). GB-patentista nro 962 719 tunnetaan menetelmä 3 74017 penisilliinien valmistamiseksi kylmässä vesipitoisessa asetonissa. Näin saadut penisilliinit ovat amfoteerisia aminohappoja ja niiden eristämiseksi käytettiin siksi (esim. US-patentit nro 3 157 640 ja nro 3 271 389) tiettyjä alifaattisia epäsymmetrisiä sivuketjuja sisältäviä sekundäärisiä amiineja (nimitetään usein nestemäisiksi amiinihartseiksi), joita oli aikaisemmin käytetty 6-aminopenisillaanihapon eristämiseen, joka myös on amfoteerinen aminohappo (US-patentti nro 3 008 956). Parannettuja menetelmiä sellaisten penisilliinien eristämiseksi ja puhdistamiseksi tunnetaan esim. US-patentista nro 3 180 862 β-naftaleenisulfonaattien avulla ja US-patentista nro 3 198 804 väliyhdisteen eristämisen ja seuranneen hetasilliinin helposti tapahtuvan hydrolyysin avulla.

Silyyliryhmän käyttö luonnon penisilliinin karboksyyli-ryhmän suojaamiseksi 6-aminopenisillaanihapoksi suoritettavan kemiallisen lohkaisun ajaksi tunnetaan US-patentista nro 3 499 909. Silyloidun 6-aminopenisillaanihapon käyttö aminohappokloridi-hydroklorideilla suoritettavan vedettömän asyloinnin aikana on tunnettua lukuisista patenteista, esim. US-patentit nro 3 479 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 ja 3 487 073. Muutamissa näistä patenteista mainitaan myös nestemäisten amiinihartsien käyttö; ks. myös US-patentit nro 3 912 719, 3 980 637 ja 4 128 547.

GB-patentissa nro 1 339 605 on erilaisia spesifisiä ja yksityiskohtaisia esimerkkejä amoksisilliinin valmistamiseksi antamalla 6-aminopenisillaanihapon silyloidun johdannaisen reagoida D-(-)-α-amino-p-hydroksifenyylietikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen (kloridi-hydrokloridi mukaanluettuna) kanssa, jossa aminoryhmä on suojattu, minkä jälkeen silyyliryhmä tai -ryhmät poistetaan hydrolysoimalla tai alkoholyysin avulla, jonka jälkeen, milloin se on mahdollista, amoksisilliini otetaan talteen, tavallisesti kiteisenä trihydraattina. Täten kiteistä amoksisilliiniä saatin esimerkissä 1 saostamalla isoelektrisesti vesiliuoksesta, esim. pH:n ollessa 4,7. Puhdistaminen suoritetaan tässä esimerkissä liuottamalla raakatuote (ennen isoelektristä saostamista) happameen vesiliuokseen (esim. kloorivetyhapon vesiliuokseen, pH = 1,0) veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen, kuten metyyli-isobutyyliketonin (4-metyylipentan-2-onin) läsnäollessa; vrt. myös US-patenttiin nro 3 674 776.

4 74017

Esillä oleva keksintö liittyy menetelmään penisilliinien valmistamiseksi muuttamalla 6-aminopenisillaanihappo tai sen esteri kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B' on trimetyyli-silyyliryhmä tai helposti lohkaistava esterisuojaryhmä, nimittäin bentshydryyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, trikloorietyyli, fenasyyli, asetonyyli, metoksimetyyli, 5-inda-nyyli, 3-ftalidyyli, 1-£Jetoksikarbonyyli)oksi7etyyli, pivaloyyli-oksimetyyli tai asetoksimetyyli. Reaktio suoritetaan kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, erityisesti metyleeniklori-dissa, edullisesti heikon emäksen, kuten propyleenioksidin läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa yli -10°C, edullisimmin -8°C... +20°C, ja mieluimmin 0-20°C, ja erityisesti noin 20°C.

Voidaan olettaa, että urea reagoi kokonaisuudessaan spontaanisti käyttämättömän trimetyylisilyloimisaineen, esim. tri-metyylikloorisilaanin kanssa, jolloin muodostuu kloorivetyhappoa ja sivutuotteena tehotonta bis-trimetyylisilyyliureaa. Siten jäljellä ei ole yhtään ureaa poistamaan trimetyylisilyyliryhmiä silyloidusta ytimestä, esim. trimetyylisilyyli-6-trimetyylisi-lyylioksikarbonyyliaminopenisillanaatista.

Erityisesimerkkinä on tapaus, jossa kaavan I mukaisessa yhdisteessä B on vety ja systeemi on täysin vedetön. Tällöin yhdisteen yhden mooli silylointi kuluttaa kaksi moolia trietyyli-amiinia ja on lisättävä 0,5 moolia ureaa jokaista trietyyliamiini-moolia kohti, joka alussa oli mukana kahden edellä mainitun tri-etyyliamiinimoolin lisäksi.

5 74017

Esimerkki

Reaktiokaavio

Metyleenikloridi

MH /S^CH3 ! ™CS

2“1 f + P·. TF A_\ 1—N-cOOH 3: Urea (25°-28°c) 7 (Molekyylipaino 216) S ^ ^ CU, (CH5)5-Si-NH--f* Yv.CH + TEA'HC1

J—N C003i(CH,)., + BSU

0 3'3 (I) 0

Il ς ^ CH

I + C02 > (CH^-Si-O-C-NH—,-f >CcH

N COOSi(CH3)3 (II) 0 A—\ || ^ Propyleenioksidi II + HO—// 7-CH-C-C1 ^ ---> \— / | CH,-CH-0Ho NH2-HC1 J V/ 2 (T = 0-3°C) 6 74017 CH3 (CH3)3-Si-0-CH-CH2-Cl + C02 /ΓΛ N s /CH3 + HO—^ CH-C-NH j ^SNCcH5 NH2*HC1 COOSi (CH^ (III) //'~\\ |l CH^ 111 + ©~-l > HO-fV CH-C-NH -pY' S vCc„ *3 „ 0

NH2 0-^N ^COOH

(Molekyylipaino 419) BSU on bis—trimetyylisilyyliurea TMCS on trimetyylikloorisilaani TEA on trietyyliamiini LA-1 on sekundääristen amiinien seos (nestemäinen anionin-vaihtohartsi);

Sekundääristen amiinien kaava on R1 CH3C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH=CH-CH2NHC-R2 R3 12 3 jossa R , R ja R kukin on alifaattinen hiilivetyryhmä ja jol-12 3 loin R :n, R :n ja R :n ryhmässä on 11-14 hiiliatomia, tämä sekundääristen amiinien erikoisseos, josta joskus käytetään nimi- 7 74017 tystä "Liquid Amine Mixture Nr. I" on kirkas kullanruskea neste, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: viskositeetti 25°C:ssa 70 sentipoisia; ominaispaino 20°C:ssa 0,845; taitekerroin 25°C:ssa 1,467; tislautumisalue 10 mm:n vakuumissa: enintään 160°C - 4 %, 160-210°C - 5 %, 210-220°C - 74 %, yli 220°C -17 %.

Materiaalit Määrät perustuvat lähtöaineeseen, 1,0 kg uudelleenkitey-tettyä 6-aminopenisillaanihappoa, joka oletetaan 100-%:sen puhtaaksi.

Reagenssi Reagenssin määrä _2_1_mol 6-APA 1000,0 4,63 D-(-)-p-hydroksifenyyliglysyy-likloridihydrokloridihemidiok-saanisolvaattia (US 3 925 418, puhtaus 79,0 %) 1305,6 4,63

Trimetyylikloorisilaania 1173,0 1,370 10,80

Trietyyliamiinia (kuivaa) 1075,6 1,482 10,63

Ureaa 38,9 0,651

Propyleenioksidia 323,0 0,389 5,56

Etyleenidiamiinitetraetikka-hapon tetranatriumsuolan 50- %:sta vesiliuosta 0,092

Natriumbisulfiittia 11,5 0,11

Kuivaa metyleenikloridia (alle 0,02 % vettä) n.0,30

Ionitonta ja kaasuvapaata vettä tarpeen mukaan

Isopropyylialkoholia n.10 LA-1-hartsia (100 %) 3,0-3,05

Ureaa lisätään määränä, jonka on laskettu reagoivan ekviva-lenttisuhteessa trietyyliamiinin ylimäärän kanssa (reagoituaan ensin vielä jäljellä olevan trimetyylikloorisilaanin kanssa, jolloin vapautuu kloorivetyä, ja muodostuu trietyyliamiinihydro-kloridia ja bis-trimetyylisilyyliureaa. On tärkeää, että lisäys suoritetaan 6-aminopenisillaanihapon silyloinnin jälkeen.

8 74017

Turvallisuus 6-APA Myrkyllisyys tuntematon, allergeeni.

Käsiteltävä varovasti esim. tehdas-mittakaavassa. Varottava joutumista iholle tai silmiin ja pölyn hengittämistä .

Trimetyylikloorisilaani Myrkyllinen, tulenarka. Reagoi kosteuden kanssa, jolloin vapautuu HCl:ää.

D-(-)-p-hydroksifenyyli- Myrkyllinen. Varotoimet samat kuin kä-glysyylikloridi. HC1- siteltäessä D-(-)-fenyyliglysyyliklo-hemidioksaanisolvaatti ridi.HC1:ää.

Trietyyliamiini Myrkyllinen. Varotoimet kuten yllä.

Propyleenioksidi Myrkyllinen. Ryhdyttävä varotoimiin.

Metyleenikloridi Käytettävä tehtaan voimassaolevia varotoimia.

Menetelmä 1. Lisättiin 1,0 kg (4,63 moolia) 6-aminopenisillaani-happoa 10,0 litraan kuivaa metyleenikloridia (alle 0,02 % vettä). Sekoitettiin kohtalaisen voimakkaasti. Astian seinämiä huuhdeltiin 1,0 litralla kuivaa metyleenikloridia kiinni tarttuneen 6-aminopenisillaanihapon irroittamiseksi. Lisättiin 1,371 litraa (10,80 moolia) trimetyylikloorisilaania. Trimetyylikloorisilaanin kvantitatiivinen siirto varmistettiin huuhtelemalla mittalasi 0,5 litralla kuivaa metyleenikloridia. Sekoitettiin 5 minuuttia ja reaktioseos suojattiin kuivalla typellä. Lämpötila pidettiin noin 25°C:ssa.

2. Lisättiin 20-30 minuutin aikana 1,482 litraa (10,63 moolia) kuivaa trietyyliamiinia. Lämpötila pidettiin 25-30°C:ssa. Kvantitatiivinen siirto varmistettiin huuhtelemalla mittalasi ja lisäyssuppilo kahdesti kuivalla metyleenikloridilla. Huuhtelu-nesteen kokonaismäärä oli noin 1,0 litraa.

3. Trietyyliamiinin lisäyksen päätyttyä suspensiota sekoitettiin vielä tunti silyloinnin saattamiseksi loppuun. Otettiin näyte, jonka annettiin laskeutua. Mikäli 6-aminopenisillaani-happoa oli jäänyt liukenematta, tämä laskeutui pohjalle. Trietyyli-amiinihydrokloridi nousi pintaan.

4. Lisättiin 38,9 g (0,65 moolia) jauhettua ureaa. Suspensiota sekoitettiin kohtalaisen voimakkaasti (typpisuojakaasu) .

9 74017

Suspension sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia. Tämän ajan päätyttyä ei voitu havaita kiinteätä ureaa. Lämpötila oli 25°C.

5. Suspensiota sekoitettiin ja siihen alettiin johtaa hiilidioksidia. Suspensioon johdettiin kaasua 3 tuntia. Käytettiin jäähdytintä metyleenikloridin haihtumishukan välttämiseksi.

6. Suspensioon lisättiin 0,389 1 (5,56 moolia) propyleeni-oksidia. Mittalasi huuhdeltiin 100 ml:11a metyleenikloridia kvantitatiivisen siirron varmistamiseksi. Reaktio suojattiin typellä. Jäähdytettiin 0°C:een.

7. Lisättiin 4,63 moolia D-(-)-p-hydroksifenyyliglysyyli-kloridi .HCl-hemidioksaanisolvaattia noin viitenä yhtä suurena annoksena (1306 g, puhtaus 79 %). Lisäys tapahtui 25-30 minuutin välein. Lämpötila pidettiin 0-3°C:ssa. Reaktiosuspensiota sekoitettiin 2 tuntia 0-3°C:ssa. Ohutkerroskromatografiaa varten otettiin näyte. Reaktiossa muodostui hiilidioksidikaasua, joka päästettiin ulos. Sekoitettiin kohtalaisen voimakkaasti.

8. Sekoitusnopeutta nostettiin ja lisättiin 5,6 litraa ionitonta ja kaasuvapaata vettä (5°C). Sekoitettiin ja seoksen lämpötila säädettiin 7-8°C:een. Sekoitettiin 10 minuuttia. Veden lisäyksen päätyttyä ja liuoksen muodostuttua sekoitettiin kohtalaisen voimakkaasti (vähensi emulsion muodostusta). Erottuminen kahdeksi faasiksi tapahtui nopeasti.

9. Kiteytettiin välittömästi lisäämällä jäähdytettyyn liuokseen 5 minuutin aikana 1,0 litraa 100-% LA-1 hartsia. Sekoitettiin ja ympättiin. Annettiin lämpötilan nousta n. 12°C:een. Sekoittamista jatkettiin ja lisättiin vielä 0,5 litraa LA-1 hartsia. (Kiteytymisen on tapahduttava tänä aikana; lisäysaika oli n. 5 minuuttia.) Sekoittamista jatkettiin ja lisättiin vielä 10 minuutin aikana noin 1,0 litraa LA-1 hartsia. Tämän lisäyksen aikana lämpötila kohotettiin hitaasti n. 18°C:een (pH n. 4,0). Lisättiin 0,092 litraa (92 ml) etyleenidiamiinitetraetikkahapon tetranatriumsuolan 50-% vesiliuosta ja sekoitettiin. Lisättiin vielä LA-1 hartsia hitaasti 30 minuutin ajan. Lisättiin kaikkiaan 2700 ml LA-1 hartsia, nämä lisäykset tapahtuivat 50 ml:n annoksina; LA-1 hartsin kokonaistarve on 3,0-3,05 litraa. Lämpötila 011 18°C ja pH 5,4.

10 7401 7 10. Suspensioon lisättiin 11,5 g natriumbisulfiittia liuotettuna n. 200 mitan ionitonta ja kaasuvapaata vettä.

11. Sekoitettiin kahdesta faasista muodostuvaa suspensiota ja lisättiin 8,0 litraa metyleenikloridia. Sekoitettiin tunnin ajan 18-20°C:ssa.

12. Suspensio jäähdytettiin 0-5°C:een ja seisotettiin 2 tuntia.

13. Suspension kiintoaine eristettiin suodattamalla. Suoda-tuskakkua pestiin 10,0 litralla metyleenikloridia LA-1-metyleeni-kloridin poistamiseksi.

14. Suodatuskakkua pestiin 4,0 litralla kylmää (0-5°C), ionitonta ja kaasuvapaata vettä. Emäliuos ja yhdistetyt pesunesteet otettiin talteen (seuraavia pesunesteitä ei saa sekoittaa yllämainittuihin).

15. Suodatuskakkua pestiin 6,5 litralla kylmää isopropano-liliuosta (80 % isopropanolia ja 20 % vettä eli 5,2 litraa isopropanolia ja 1,3 litraa vettä).

16. Suodatuskakkua pestiin 4,0 litralla isopropanolia.

17. Suodatuskakkua pestiin 5,0 litralla metyleenikloridia.

18. Suodatuskakku kuivattiin 40-45°C:ssa.

19. Saanto oli n. 1,65 kg (85 % stökiometrisestä saannosta). Käytettäessä 1,05 moolia hemidioksaanisolvaattia yhtä moolia kohti 6-aminopenisillaanihappoa saanto oli 86,5 %, Tuotteen Klett-väri oli alle 50. 10-%:sen liuoksen ohutkerroskromatogram-missa havaittiin vain amoksisilliinivyöhyke. Tuote sopii sellaisenaan formuloitavaksi.

Claims (2)

11 7401 7 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen 6-aminopenisillaanihapon tai sen esterin ! Vs ^/ch3 H2N ] Vch3 i ! J I #-N-1 O ! c ^O-B jossa B on vety tai helposti lohkaistava, tavanomainen esterisuoja-ryhmä, muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi

0. H (CH-j) «Si-O-C-NH —-J CH J II *-N-- 0 c. ^ O-B 1 jossa B' on trimetyylisilyyli tai helposti lohkaistava, tavanomainen esterisuojaryhmä, sekoittamalla kaavan I mukaista yhdistettä ja vähintään pieni stökiometrinen ylimäärä trimetyylisilyylikloridia vedettömässä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, sekä mainitun trimetyylisily-lointiaineen suhteen hieman ekvimolaarisen määrän alittava määrä liuottimeen liukenevaa, vahvaa orgaanista emästä, joka toimii kloorivedyn akseptorina, ja käsittelemällä sen jälkeen hiilidioksidilla, tunnettu siitä, että lisätään silyloinnin jälkeen ja ennen hiilidioksidikäsittelyä sellainen määrä ureaa, että se juuri riittää muuttamaan silyloinnin jälkeisen vapaan orgaanisen emäksen kokonaisuudessaan hydrokloridiksi.