FI70021B - Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar - Google Patents
Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70021B FI70021B FI802410A FI802410A FI70021B FI 70021 B FI70021 B FI 70021B FI 802410 A FI802410 A FI 802410A FI 802410 A FI802410 A FI 802410A FI 70021 B FI70021 B FI 70021B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- bromo
- hydroxy
- acid
- homoeburnan
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 claims 1
- GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N carbonobromidic acid Chemical class OC(Br)=O GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 3
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBMGEXMZDMAEDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(Br)=CC1=CC=CC=C1 HBMGEXMZDMAEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002641 brovincamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- WYIJGAVIVKPUGJ-GIVPXCGWSA-N brovincamine Chemical compound BrC1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 WYIJGAVIVKPUGJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YRGDZDTZQNSUMT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid phenylmethanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)Cc1ccccc1 YRGDZDTZQNSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- HBBBDGWCSBWWKP-UHFFFAOYSA-J tetrachloroantimony Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)Cl HBBBDGWCSBWWKP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Ιν^·Ι ΓΒ1 mvKUULUTUSjULKAISU „ o Π 0 4
®ö85t ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT /uU2 I
Patent nre,Melut 12 20 108G (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 c 07 D 471/22 * SUOMI FINLAND (21) Piitenttihake,"us — Patentansökning 80241 0 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag q-| 08 80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag q-j gg gg (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig gy g2 g^
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - , ' .
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad >1 «01 .86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 06.08.79
Unkari-Ungern(HU) Rl-721 (71) Richter Gedeon Vegy£szeti Gyar R.T., Pf. 27.1475, Budapest 10,
Unkari-Ungern(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabo, Budapest, György Kalaus,
Budapest, Lajos Dancsi, Budapest, Tibor Keve, Budapest, Ferenc Drexler Budapest, Unkari-Ungern(Hu) (74) Oy Kolster Ab (54) Terapeuttisesti arvokkaiden bromivinkamiinihappoestereiden valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen (9 tai 11)-bromi-l4-okso-15~hydroksi-E-homoeburnaanijohdannainen - Ett (9 eller 11)-brom-l4-oxo-15“hydroxi-E-homoeburnanderivat användbart som mel1anprodukt vid framstälIning av terapeutiskt värdefulla bromvincaminsyraestrar
Keksinnön kohteena ovat uudet, raemaiset tai optisesti aktiiviset (9-tai 11)-bromi-14-okso-15hydroksi-E-homoebur-naanijohdannaiset, joilla on yleiset kaavat Ia ja/tai Ib
Br
0—iO
N (Ia) ""-Vtr
H
* // C 07 D 461/00, (C 07 D 471/22, 209:00, 221:00, 223:00) 2 70021 r>—o
! M H
Br-^ X \N \ (Ib) x N/ j HO \~ ^2H5
H
ja niiden happoadditiosuolat, sekä menetelmä näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan Ha tai Hb mukaisia bromi- vinkamiinihappoestereitä.
Br ,A— N (1 Ia) HO ^ R1OOC ' „ C2H5 aib)
Br N
H° R1OOC C2H5 joissa kaavoissa R merkitsee -Cg-alkyyliryhmää.
Kaavan Ha ja Hb mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti arvokkaita erilaisten vanhuuden oireyhtymien hoidossa, kuten aivoverisuonien kalkkeutumisesta ja vahingoittumisesta johtuvien käyttäytymishäiriöiden hoidossa, kallovammoista johtuvien tajuntahäiriöiden hoidossa sekä henkisen suorituskyvyn ja henkisen vireyden stimuloinnissa.
3 70021
Kaavan Ha tai Hb mukaisia yhdisteitä valmistetaan kaavan Ia tai Ib mukaisista yhdisteistä siten, että kaavan Ia tai Ib mukainen yhdistettä käsitellään hapettimella, jolloin saadaan kaavan Ia tai Ib mukainen bromattu diokso-E-homo-eburnaa-nijohdannainen.
όϋφν „„ 0 O C2H5 r^i—ιΓΊ
jj | H
\ (Ib)
ff c H
O C2n5 Tämän jälkeen näin saadun kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan R OH mukaisen alkoholin kans-1 sa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, alkaalisen aineen läsnäollessa, jolloin päästään kaavan Ha tai Hb mukaiseen terapeuttisesti arvokkaaseen lopputuotteeseen.
Tällä tavalla kaavan Ha ja Hb mukaiset lopputuotteet voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla saatavista lähtöaineista yksinkertaisten lähtöaineiden ja kahden helposti toteutettavan reaktiovaiheen kautta, jolloin lopputuote saadaan puhtaassa muodossa hyvällä saannolla.
DE-hakemusjulkaisusta 2 458 164 ja EP-patenttijulkaisusta 1 940 tunnetaan ennestään kaavan Ha tai Hb mukaisia vinkamiinihappoesteriyhdisteitä ja menetelmä niiden valmistamiseksi. Näissä julkaisuissa kuvatuissa menetelmissä käytetään kuitenkin vaikeammin saatavia tai valmistettavia lähtö- 4 70021 aineita, lopputuotteen valmistusmenetelmät ovat monimutkaisia, tarvitaan lisäerotusvaiheita, ja jälkimmäisessä tapauksessa halogenointivaiheen saanto on erittäin alhainen.
FI-kuulutusjulkaisu 59 096 käsittelee halogeenivinka-miinihappoestereiden valmistusta erittäin monimutkaisesta yhdisteestä, joka on hyvin vaikeasti valmistettavissa monivaiheisella reaktiolla.
Kaavan Ia tai Ib mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että raseemista tai optisesti aktiivista 15-hydroksi-E-eburnaanijohdannaista, jolla on yleinen kaava III
\ ^ H If / (III) 0 =<\__/hr
HO
H
tai sen happoadditiosuolaa käsitellään halogenointiaineella. Haluttaessa reaktiossa saadut yleisten kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet voidaan erottaa toisistaan, ja haluttaessa kumpi tahansa voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja/tai jakaa optisiksi isomeereiksi.
Yleisen kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa julkaisussa Tetrahedron 33, 1803 (1977) kuvatulla menetelmällä .
Yleisen kaavan III mukaiset lähtöaineet bromataan rea-gensseilla, jotka pystyvät liittämään bromiatomin tyydytty-mättömään renkaaseen ilman, että samalla 15-hydroksiryhmä korvautuu halogeenilla. Edullisesti käytetään bromausaineena alkuainebromia.
Bromaus suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa. Sopivia liuottimia tähän reaktiovaiheeseen ovat esimerkiksi seuraavat:polaarittomat 5 70021 orgaaniset liuottimet, kuten halogenoidut alifaattiset hiilivedyt (esim. kloroformi, dikloorimetaani, dikloorietaani jne), lisäksi polaariset orgaaniset liuottimet, kuten orgaaniset hapot (esim. jääetikka, propionihappo jne.).
Joissakin tapauksissa on edullista suorittaa bromaus Lewis-hapon läsnäollessa. Sopiva Lewis-happo on esimerkiksi ferrikloridi, sinkkikloridi, alumiinikloridi, stannikloridi, antimonitetrakloridi, booritrifluoridi jne.
Bromaus voidaan suorittaa lämpötilavälillä 20-40°C, edullisesti se suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Reaktiossa muodostuneiden stereoisomeerien suhde riippuu bromin lisäysnopeudesta.
Bromattaessa yleisen kaavan III mukainen yhdiste saadaan kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden seosta. Stereo-isomeeriset yhdisteet voidaan erottaa toisistaan sinänsä tunnetuin menetelmin, kuten kiteyttämällä, suolanmuodostuksella ja suolojen erottamisella, prepatiivisella ohutkerroskromato-grafiällä jne. Preparatiivisessa ohutkerroskromatografiässä käytetään adsorbenttina edullisesti Merck PF2^4+3gg-silika-geeliä. Liikkuvana faasina ja eluenttina voidaan käyttää monia erilaisia liuotinyhdistelmiä.
Yleisten kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan erilaisten happojen kanssa vastaavien hap-poadditiosuolojen saamiseksi. Tähän tarkoitukseen sopivista hapoista voidaan mainita mineraalihapot, kuten halogeenivety-hapot (esim. kloorivetyhappo tai bromivetyhappo), rikkihappo fosforihappo, typpihappo, perhalogeenihapot (esim. perkloori-happo) jne., orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, hydroksimaleiinihappo, fumaarihappo, salisyylihappo, maitohappo, kanelihappo, bentsoehappo, fenyylietikkahappo, p-ami-nobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminosalisyylihappo jne., alkyylisulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, etaani-sulfonihappo jne., sykloalifaattiset sulfonihapot, aryylisul-fonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, naftyylisulfonihappo 6 70021 sulfaanihappo jne., aminohapot, kuten aspartiinihappo, glu-tamiinihappo jne.
Haluttaessa yleisten kaavojen Ia ja/tai Ib mukaiset raseemiset yhdisteet voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Optisesti aktiivisia lopputuotteita voidaan kuitenkin saada myös käyttämällä optisesti aktiivista kaavan III mukaista lähtöainetta.
Haluttaessa raseemisille tai optisesti aktiivisille kaavojen Ia ja/tai Ib mukaisille yhdisteille ja niiden happo-additiosuoloille voidaan suorittaa lisäpuhdistusvaiheita, kuten uudelleenkiteyttäminen sopivasta liuottimesta tai liuo-tinseoksesta. Liuotin tai liuotinseos valitaan tähän vaiheeseen puhdistettavan yhdisteen liukoisuus- ja kiteyttämisomi-naisuuksien mukaan.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan helposti identifioitavia lopputuotteita. Valmistettujen yhdisteiden IR-, NMR- ja massaspektrit vastaavat odotettua rakennetta.
Keksintöä valaistaa seuraavilla sitä rajoittamattomilla esimerkeillä.
Kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten välituotteiden valmistus:
Esimerkki 1 (-)-9-bromi-1 4-okso-15iiydroksi-E-homoeburnaani-(3^< , 1 7[X) ja (-)-11 -bromi-1 4-okso-1 5-hydroksi-E-homoeburaani- (30c, 1 7CX ) a) 1,1 g ferrikloridiheksahvdraattia lisätään (-)-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3Cx f17C*):n (1,30 g, 4,01 mmol, sp. 193-195°C) liuokseen 15 ml:ssa jääetikkaa, ja seokseen lisätään koko ajan sekoittaen tipoittain huoneen lämpötilassa 5 ml 1-m bromin jääetikkaliuosta. Bromiliuos lisätään hitaasti nopeudella 0,5 ml/min. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan vielä 9 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään sitten 200 ml vettä, seoksen pH säädetään 25-%:isella ammoniumhydrok-sidiliuoksella arvoon 5. Seos uutetaan peräkkäin 100 ml:11a, 80 ml:lla ja 60 ml:lla dikloorietaania. Orgaaniset liuokset yhdistetään, lisätään 100 ml vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 10 25-%:isella NH^OH:lla. Kaksifaasista seosta ravistetaan 7 70021 dikloorimetaanifaasi erotetaan, pestään 3 kertaa 100 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Saatu jäännös (1,4 g) puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä. Adsorbenttina käytetään Kieselgel PF
254+366 silikageelilevyjä (20 x 20 cm, paksuus 1,5 mm) ja liuottimena bentseeni-asetonitriiliseosta 10:3. Eluoidut yhdisteet kiteytetään metanolista.
Ylemmästä täplästä saadaan eristettyä 0,15 g (11 %) (-) -9-bromi-1 4-okso-1 5-hydroksi-E-homoeburnaani- (301. , 1 7Cx ) :a, sp. 202-203°C. Yhdisteen empiirinen kaava on C20H23BrN2°2 (mol.p. 403,33).
IR-spektri (KBr):Vmax3410 cm ^ (-OH), 1685 cm ^ (amidi -CO) .
NMR-spektri (deuterokloroformi): cS = 0,97 (t, 3H, CH^) 7,21-8,64 (m, 3H, aromaattiset protonit.
C^-H = 7,51 ppm, 12 = 7,8 Hz (orto) C^-H = 7,21 ppm, 1Q = 7,6 Hz (orto) C^-H = 8,64 ppm, 12 = 1,9 Hz (meta).
Massaspektri (m/e): 404, 403, 402, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 18C, 167, 153, 140.
Keskivälillä olevasta täplästä saadaan eristettyä 0,63 g (46,1 %) (-)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani - (3 Oi, 17CX)a, sp. 195-197°C. Yhdisteen empiirinen kaava on C20H23BrN2°2 (mol-P· 403,33).
IR-spektri (KBr):N^max 3350 cm 1 (-OH), 1680 cm 1 (ami di -CO) .
NMR-spektri (deutokloroformi): (^ = 0,95 (t, 3H, CH^), 7,25 - 8,69 (m, 3H, aromaattiset protonit) ppm.
Cg-H = 7,25 ppm. Q 12 = 1,9 Hz (meta) C1q-H = 7,39 ppm. J1Q g = 7,7 Hz (orto) C10-H = 8,69 ppm. Jg ^2 = 0,3 Hz (para)
Massaspektri (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
s 70021
Alimmasta täplästä saadaan lähtöainetta, (-)-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3^ ,170 ):a.
b) 1,1 g ferrikloridiheksahydraattia lisätään (-)-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3 Okf170) :n (sp. 193-195°C) (1,3 g, 4,01 mmol) liuokseen 15 ml:ssa jääetikkaa, ja seokseen lisätään samalla koko ajan sekoittaen yhtenä annoksena huoneen lämpötilassa 5 ml 1-m bromin jääetikkaliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 9 tuntia, sitten se laimennetaan 200 ml :11a vettä, vesifaasin pH säädetään arvoon 5 25-%:isella ammoniumhydroksidiliuoksella. Seos uutetaan peräkkäin 100 ml :11a, 80 ml :11a ja 60 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään, lisätään 100 ml vettä, vesi-faasin pH säädetään 25-%:isella ammoniumhydroksidiliuoksella arvoon 10. Seosta ravistetaan, dikloorimetaanifaasi erotetaan, pestään 3 x 100 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saatu jäännös (1,5 g) kromatografoidaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla käyttämällä adsorbenttina Kiesel-gel PF^^^gg-silikageelilevyjä (20 x 20 cm, paksuus 1,5 mm) ja liuottimena bentseenin ja setonitriilin seosta 10:3. Elu-oidut yhdisteet kiteytetään metanolista.
Ylemmästä täplästä saadaan eristettyä 0,2134 g (13,2 %) (-)-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(30i ,17CX ) :a. Tämä yhdiste (yhdiste, jolla ylempi R^) on identtinen kohdassa a) valmistetun ylemmän R^-arvon omaavan yhdisteen kanssa.
Keskimmäusestä täplästä saadaan eristettyä 0,6684 g (41,4 %)(-)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3(>,17£X):a (tuote, jolla on alempi R^-arvo) . Se on identtinen kohdassa a) saadun keskimmäisen R^-arvon omaavan yhdisteen kanssa.
Reaktiossa syntyy myös noin 5 % 9-bromi-14,15-diokso-E-homoeburnaani-(3 17) :a ja 11-bromi-14,15-dioksi-E-homo- eburnaani-(3(\,17C\):a. Nämä yhdisteet identifioitiin ohutkerroskromatografialla .
9 70021
Esimerkki 2 (+)-3(S),17(S)-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani ja (+)-3(S),17(S)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani 1,10 g ferrikloridiheksahydraattia lisätään ( + )-3(S)-17 (S)-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaanihydrokl0ridin (1,45 g, 4,02 mmol) (sp. 240-242°C, /?X_7p^- = +37,8° , c = 1 % pyridii-nissä) liuokseen 15 ml:ssa kääetikaa, ja seokseen listään huoneenlämpötilassa koko ajan sekoittaen hitaasti 0,5 ml/min 5 ml 1-m bromin jääetikkaliuosta. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan vielä 9 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion päätyttyä seos laimennetaan 200 ml:11a vettä, sen pH säädetään 25-%:isella ammoniumhydroksidiliuoksella arvoon 5. Saatu liuos uutetaan 100 ml :11a, 80 ml :11a ja 60 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään ammoniumhydroksidiliuoksella arvoon 10.
Seosta ravistetaan, dikloorimetaanifaasi erotetaan, pestään 3 x 100 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Saatu jäännös (1,4 g) kromatografoidaan käyttäen adsor-benttina Kieselgel PF254 + 366-s-*-likageelilevyjä (20 x 20 cm, paksuus 1,5 mm) ja eluoimalla bentseeni-asetonitriiliseoksella 10:3. Eluoidut yhdisteet kiteytetään metanolista.
Korkeamman R^-arvon omaavaa yhdistettä, ( + }-3 (S) , 1 7 (S) - 9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaania saadaan 1,2 g (12,3 %), sp. 104-105°C. Sen empiirinen kaava on ^(^23011^^ (mol.p. 403,33).
IR-spektri (KBr):\) 3380 cm 1 (-CO).
Zö<_7d = +43,7° (c = 1 % kloroformissa) .
Alemman R^-arvon omaavaa yhdistettä, ( + )-3(S),17(S)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaania, sp. 117-119°C, saadaan 0,8 g (49,4 %). Sen empiirinen kaava on C20H23BrN2°2 (mol.p. 403,33).
IR-spektri (KBr): 3350 cm 1 (-OH), 1680 cm-1 (-CO).
ΟΓ) ΙΠ3.Χ /_'iX_7D = +18,3 ( c = 1 % kloroformissa).
10 70021
Kaavan Ha tai Hb mukaisten terapeuttisesti arvokkaiden lopputuotteiden valmistus:
Esimerkki 3 9-bromi-14,15-diokso-E-homo-eburnaani-(3(X ,Möt )
Liuokseen, jossa on 0,25 g (0,62 mmol) 9-brorai-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaania-(3ζΧ ,17C* ) 10 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 2,0 g aktiivista mangaanidioksidia (Merck), ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Suspension kiinteä osa suodatetaan erilleen ja pestään kolme kertaa 3 ml:11a vedetöntä dikloorimetaania. Suo-dos yhdistetään pesunesteeseen ja konsentroidaan tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään 3 ml:sta eetteriä. Saadaan 0,13 g kiteistä otsikon mukaista yhdistettä.
Saanto 52,3 %
Sp. 135-137°C.
Empiirinen kaava: C20H21N2°2BR^M^* : 401,31/.
IR-spektri /KBr/: F0 1730 cm ^ /^C=0/; L ' ΓΠ61Χ m _ 1695 cm /amid-CO/ J.
Massaspektri: /m/e/: [402. 401, 400, 399, 387, 385, 375, 373, 371, 359, 357, 346, 344, 331, 329, 317, 315, 277, 275, 180, 167, 153, 140.].
Esimerkki 4 9-bromi-vinkamiini
Liuotetaan 0,12 g (0,3 mmol) edellä saatua 9-bromi-14, 15-diokso-E-homo-eburnaania-(39^ ,17(X ) 40°C:ssa 5 ml:aan vedetöntä metanolia, liuokseen lisätään 10 mg kalium-tert.-buty-laattia, ja seos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan 2 tunniksi. Reaktioseos neutraloidaan sen jälkeen jääetikalla pH-arvoon 7 ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 15 ml 5-% natriumkarbonaatin vesiliuosta, ja seos uutetaan kolme kertaa 10 ml:11a dikloorimetaania. Erotetut ja puhdistetut orgaaniset faasit kuivataan kiinteällä vedettömällä megne-siumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos konsentroidaan tyhjössä. öljymäinen jäännös kiteytetään 2 mlrsta metanolia.
n 70021
Saadaan 0,074 g valkoista, kiteistä otsikon mukaista yhdistettä.
Saanto: 57,1 %
Sp.: 210-211°C
Empiirinen kaava: C21^25^^3^ ^ mP*: 433,35/ IR-spektri: /KBr/:Q\y) max1740 cm ^ /--0=0/]
Massaspektri: /m/e/: [434, 432, 419, 417, 375, 373, 345, 332, 330, 317, 266, 195, 180, 167, 1 l£l.
Esimerkki 5 / + /-9-bromi-1 4,15-diokso-E-homo-eburnaani- (3C\?1 7<X )
Liuokseen, jossa on 0,65 g (1,36 mmol /+/-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaania-(30(,17(X) 40 ml:ssa vede töntä dikloorimetaania, lisätään 4,9 g aktiivista mangaanidioksidia (Merck), ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Suspension kiinteä osa suodatetaan erilleen, pestään kolme kertaa 5 ml :11a vedetöntä dikloorimetaania, ja puhdistettu suodos konsentroidaan tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään 5 ml:sta eetteriä. Saadaan 0,324 g kiteistä tuotetta.
Saanto: 59,1 %
Sp.: 64-65°C
Empiirinen kaava: : 401,31 IR-spektri: /KBr/:[\) 1725 cm ^ / Lr:C=Q/; 1 ITI 3.X * —^
1695 cm / amidi-OO/J
Optinen aktiivisuus: M n = +71,4°C/c = 1, dikloorime-taanissa.
Esimerkki 6 /+/-9-bromi-vinkamiini-hydrokloridi
Liuotetaan 0,33 g (0,82 mmol) edellä saatua /+/-9-bromi-14, 15-diokso-E-homo-eburnaania-(3 (X ,17 (X ) 15 ml:aan vedetöntä metanolia, ja liuokseen lisätään 30 mg kalium-tert.butylaattia, ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
12 70021
Reaktioseoksen pH säädetään siten jääetikalla arvoon 7 ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 45 ml 5-% natriumkarbonaatin vesiliuosta, ja emäksinen liuos uutetaan peräkkäin 15, 10 ja 5 ml:11a dikloorimetaania. Erotetut ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan kiinteällä vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos konsentroidaan tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään 10 mlrsta metanolia, joka on kyllästetty kloorivetykaasulla. Saadaan 0,21 g valkoista, kiteistä tuotetta.
Saanto: 54,4 %
Sp.: 223-225°C.
Empiirinen kaava: C21 : 469,82/ IR-spektri: /KBr/:["\) 1735 cm ^ /—C=0 /J.
Optinen aktiivisuus: = +14,8°C /c = 1,52, ot- sikon mukainen yhdiste emäsmuodossa kloroformissa.
Esimerkki 7 11-bromi-14,15-diokso-E-homo-eburnaani-(3 Ck,17 Ot)
Liuokseen, jossa on 0,75 g (1,86 mmol) 11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaania-(3CK,17(X ) 20 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 6,0 g aktiivista mangaanidioksidia (Merck), ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Suspension kiinteä osa suodatetaan erilleen, pestään 10 ml :11a vedetöntä dikloorimetaania, ja puhdistettu suodos konsentroidaan tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään 10 ml:sta eetteriä. Saadaan 0,484 g kiteistä otsikon mukaista yhdistettä.
Saanto: 64,9 %
Sp.: 171-172°C.
Empiirinen kaava: ^20Η21Ν2 = 2Βγ//Μ^' : ^01,31/.
IR-spektri: /KBr/:P\) 1725 cm 1 /i=rC=0/; L i max -<
1685 cm / amid-CO/J
Massaspektri: /m/e/: f.402, 401 , 400, 399, 387, 385, 375 373, 371, 359, 357, 346, 344, 331, 329, 317, 315, 277, 275, 180, 167,‘ 153, 140 13 70021
Esimerkki 8 11-bromi-vinkamiini 11 g (0,27 mmol) edellä saatua 11-bromi-14,15-diokso-E-homo-eburnaania-(3C*,17(X ) liuotetaan 4 0°C:ssa 5 ml:aan vedetöntä metanolia, liuokseen lisätään 10 mg kalium.tert. butylaattia ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseoksen pH säädetään arvoon 7 jääetikalla ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 15 ml 5-% natriumkarbonaatin vesiliuosta, ja alkalinen liuos uutetaan kolme kertaa 10 ml :11a dikloorimetaania. Erotetut ja puhdistetut orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytetään 2 ml:sta metanolia. Saadaan 61,5 mg kiteistä, valkoista otsikon mukaista yhdistettä.
Saanto: 51,8 %
Sp.: 215-217°C
Empiirinen kaava: C21 ^25^2^35^ Mp.: 433,35/.
IR-spektri: /KBr / |V 1735 cm / Jr. C=0 /
1— luclX
Massaspektri: /m/e/: 434, 432, 419, 417, 375, 373, 345, 332, 330, 317, 266, 195, 180, 167, 115~].
Esimerkki 9 / + /-11-bromi-14,15-diokso-E-homo-eburnaani-(3 1 7C\ )
Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,48 mmol) /+/-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaania-(3CX ,17CX ) 70 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 9,0 g aktiivista mangaanidioksidia (Merck), ja reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia. Suspension liukenematon osa suodatetaan erilleen, pestään kolme kertaa 10 ml :11a vedetöntä dikloorimetaania, ja puhdistettu suodos kuivataan tyhjössä. Jäännös kiteytetään 5 ml:sta eetteriä. Saadaan 0,65 g otsikon mukaista yhdistettä.
Saanto: 65,3 %
Sp.: 151-153°C
Empiirinen kaava: Ο20Η21BrN202/Mp.: 401,31/ IR-spektri: /KBr/:j\/ 1715 cm /J2^C=0/;
L V ΓΠαΧ _ * -I
1685 cm /amid^=C=0/ J.
14 70021 ' Ί ?5 o
Optinen aktiivisuus: CX = +45,0 C/c = 1, dikloorimetaa- nissa/.
Esimerkki 10 /+/-11-bromi-vinkamiini 0,33 g (0,82 mmol) edellä saatua /+/-11-bromi-14,15-diokso-E-homo-eburnaania- (3 0^, 1 7CX ) liuotetaan 15 ml: aan vedetöntä metanolia, liuokseen lisätään 30 mg kalium-tert.-bu-tylaattia, ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksen pH säädetään jääetikalla arvoon 7 ja konsentroidaan tyhjössä. Kiinteään jäännökseen lisätään 45 ml 5-% natriumkarbonaatin vesiliuosta, ja seos uutetaan peräkkäin 15, 10 ja 5 ml:lla dikloorimetaania. Erotetut ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan kiinteällä, vedettömällä magnesium-sulfaatilla, ja suodos konsentroidaan tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään 3 ml:sta metanolia. Saadaan 0,19 g valkoista, kiteistä tuotetta.
Saanto: 53,3 %
Sp.: 221-223°C
Empiirinen kaava: C01 H^Br^O-^/Mp. : 433,35/ IR-spektri: (KBr/:[_V 1730 cm-1 /t: C=0/1
ItlclX —I
Optinen aktiivisuus: jjxJ ^5= +8,4°C/c = 1, kloroformissa .
Claims (6)
- 70021 15
- 1. Terapeuttisesti arvokkaiden bromivinkamiinihappo-estereiden valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen (9 tai 11)-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaanijohdannainen, tunnettu siitä, että sillä on kaava Ia tai Ib Br (ήπη , j 1 (Ia) "kJU HO ' C0H H 2 5 Br—^^ (Ib) ^1/ T J sekä kaavan Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lat ja optisesti aktiiviset isomeerit. 2. (-)-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3& »^ ) · 3. (-)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-(3CX /1 4. (+)-3(S),17(S)-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani· 5. (+)-3(S),17(S)-11-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani .
- 6. Menetelmä raseemisten tai optisesti aktiivisten (9- tai 11)-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiset kaavat Ia ja I b (Ia) HO ( C0Hc H 2 5 / ie 70021 \ i L N o HO ^2H5 H happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ja näiden yhdistei^ . , , . . ... . ..« että raseenusta tai optisesti aktu- tunnettu s11 .. , , . „ vmraoeburnaaniiohdannaista, nolla on vista 15-hydroksi'E'n° yleinen kaava II S H i (II) °-οϋ HO"^ C2H5 tai sen happoadditiosuolaa käsitellään bromausaineella, ja haluttaessa reaktiossa muodostuneet yleisten kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet erotetaan toisistaan, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai jaetaan optisiksi isomeereiksi. 17 70021
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI721A HU180928B (en) | 1979-08-06 | 1979-08-06 | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
| HURI000721 | 1979-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802410A FI802410A (fi) | 1981-02-07 |
| FI70021B true FI70021B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70021C FI70021C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=11001104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802410A FI70021C (fi) | 1979-08-06 | 1980-08-01 | Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4285865A (fi) |
| JP (1) | JPS5636488A (fi) |
| AT (1) | AT375080B (fi) |
| AU (1) | AU534494B2 (fi) |
| BE (1) | BE884567A (fi) |
| CA (1) | CA1137473A (fi) |
| CH (1) | CH647779A5 (fi) |
| DE (1) | DE3026601A1 (fi) |
| DK (1) | DK337180A (fi) |
| ES (1) | ES8106526A1 (fi) |
| FI (1) | FI70021C (fi) |
| GB (1) | GB2058756B (fi) |
| HU (1) | HU180928B (fi) |
| IL (1) | IL60587A (fi) |
| IT (1) | IT1132533B (fi) |
| NL (1) | NL8004350A (fi) |
| NO (1) | NO802345L (fi) |
| NZ (1) | NZ194571A (fi) |
| PH (1) | PH15612A (fi) |
| SE (1) | SE438858B (fi) |
| SU (1) | SU931107A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA804302B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| SE422798B (sv) * | 1973-12-18 | 1982-03-29 | Sandoz Ag | Analogiforfarande for framstellning av vincaminderivat |
| GB2010833B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-15 | Scras | Homoerburnamine preparation |
| CH649295A5 (de) * | 1978-07-12 | 1985-05-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Optisch aktive oder razemische brom-e-homo-eburanderivate. |
-
1979
- 1979-08-06 HU HU79RI721A patent/HU180928B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026601 patent/DE3026601A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-15 IL IL60587A patent/IL60587A/xx unknown
- 1980-07-16 ZA ZA00804302A patent/ZA804302B/xx unknown
- 1980-07-24 PH PH24345A patent/PH15612A/en unknown
- 1980-07-30 NL NL8004350A patent/NL8004350A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 BE BE1/9913A patent/BE884567A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 AT AT0396480A patent/AT375080B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 FI FI802410A patent/FI70021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 IT IT24015/80A patent/IT1132533B/it active
- 1980-08-05 SU SU802954159A patent/SU931107A3/ru active
- 1980-08-05 CH CH5922/80A patent/CH647779A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 JP JP10684780A patent/JPS5636488A/ja active Pending
- 1980-08-05 SE SE8005560A patent/SE438858B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 NO NO802345A patent/NO802345L/no unknown
- 1980-08-05 NZ NZ194571A patent/NZ194571A/xx unknown
- 1980-08-05 US US06/175,385 patent/US4285865A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-05 DK DK337180A patent/DK337180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 AU AU61103/80A patent/AU534494B2/en not_active Ceased
- 1980-08-06 GB GB8025577A patent/GB2058756B/en not_active Expired
- 1980-08-06 CA CA000357709A patent/CA1137473A/en not_active Expired
- 1980-08-06 ES ES494034A patent/ES8106526A1/es not_active Expired
- 1980-12-16 US US06/216,903 patent/US4343738A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH647779A5 (de) | 1985-02-15 |
| BE884567A (fr) | 1981-02-02 |
| AT375080B (de) | 1984-06-25 |
| GB2058756B (en) | 1984-02-08 |
| ZA804302B (en) | 1981-09-30 |
| ES494034A0 (es) | 1981-08-01 |
| FI802410A (fi) | 1981-02-07 |
| AU6110380A (en) | 1981-02-12 |
| IL60587A0 (en) | 1980-09-16 |
| SE8005560L (sv) | 1981-02-07 |
| NZ194571A (en) | 1982-11-23 |
| HU180928B (en) | 1983-05-30 |
| IL60587A (en) | 1983-05-15 |
| ES8106526A1 (es) | 1981-08-01 |
| GB2058756A (en) | 1981-04-15 |
| DK337180A (da) | 1981-02-07 |
| NO802345L (no) | 1981-02-09 |
| DE3026601A1 (de) | 1981-02-26 |
| JPS5636488A (en) | 1981-04-09 |
| PH15612A (en) | 1983-02-28 |
| SU931107A3 (ru) | 1982-05-23 |
| ATA396480A (de) | 1983-11-15 |
| SE438858B (sv) | 1985-05-13 |
| US4343738A (en) | 1982-08-10 |
| NL8004350A (nl) | 1981-02-10 |
| US4285865A (en) | 1981-08-25 |
| CA1137473A (en) | 1982-12-14 |
| IT1132533B (it) | 1986-07-02 |
| AU534494B2 (en) | 1984-02-02 |
| FI70021C (fi) | 1986-09-12 |
| IT8024015A0 (it) | 1980-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| BG108031A (bg) | Метод за синтез на аналози на камптотецин | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| WO1996030348A1 (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| Braun et al. | Asymmetric synthesis of primary amines from alkenes and chiral chloronitroso sugar derivatives. | |
| FI70021B (fi) | Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar | |
| JP2527319B2 (ja) | ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法 | |
| CN111892526A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| Bowman et al. | Radical cyclisation of α, ω-dinitroalkanes | |
| FI70020B (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| EP1572657A4 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLONECARBOXYLATE DERIVATIVES | |
| JP3017338B2 (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| JPH0323551B2 (fi) | ||
| Vandana et al. | A facile synthesis of novel 2-acetyl-1-hydroxycarbazoles–synthesis of biogenetically possible 2-phenyl-4-oxopyrano [2, 3-a] carbazoles and annelated carbazoles | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| Claes et al. | Preparation of 6-deuteriopenicillins | |
| AU6289600A (en) | Method for preparing substituted (1,4)diazepino(6,7,1-hi)indol-4-ones | |
| EP0093907A1 (en) | A novel production of hydroxymethylbutenoic acids | |
| HU183886B (en) | Process for producing 15-halogeno-e-homoeo-eburnane derivatives | |
| FR2487836A1 (fr) | Nouveaux derives halogenes du 15-hydroxy-e-homoeburnane et leur procede de preparation | |
| JPH07258215A (ja) | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 | |
| JPH115770A (ja) | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |