FI69051C - Foerfarande foer omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva foereningar och haertill erforderliga nya optiskt aktiva mellanprodukter och deras salter - Google Patents

Description

[7^71 rRl KUULUTUSJULKAISU 69051

L J UTLÄCGNINGSSKRIFT

C (45) π··"η:- ; lly 13 12 1935 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 B 55/00 // C 07 c 93/06, 87/28, C 07 0 263/08 SUOMI — FINLAND (21) P»tenttll»»k«mus — Patentansfiknfng 792337 (22) Hakemlspilvi — Ansöknlngsdag 26.07.79 * * (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 26.07.79 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg Q j Qq

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäviks.panon ja kuul.julkal.un pvm.- 'no'o.

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 5U.UO.O? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prloritet 28.07.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 8145/78-4 ’ (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jänos Zerg6nyi, Seltisberg, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä konfiguraation muuttamiseksi optisesti aktiivisissa yhdisteissä ja tähän tarvittavat uudet optisesti aktiiviset välituotteet ja niiden suolat - Förfarande för omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva föreningar och härti 11 erforder1iga nya optiskt aktiva mellanprodukter och ___deras salter

Keksintö koskee menetelmää konfiguraation muuttamiseksi optisesti aktiivisissa, kaavan I mukaisissa yhdisteissä

OH

Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (I) jossa Ar^ tarkoittaa mahdollisesti substituoitua naftyyliä tai fe-nyyliä ja tarkoittaa alempialkyyliä, tai niiden suoloissa, sekä uusia, menetelmän suorittamiseen sopivia välituotteita ja niiden suoloja.

Keksinnön mukainen konfiguraation muutos koskee ryhmässä

OH

- O - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 olevaa sekundääristä alkoholiryhmää, jonka avaruudellinen järjestys vastaa joko R(+)- tai S(-)-konfiguraatiota.

Yhtäpitävästi muutetaan keksinnön mukaisen menetelmän mukaan 2 69051 yhdiste, jolla on R{+)-konfiguraation yhdisteeksi, jolla on S(-)-konfiguraatio tai vast, yhdiste, jolla on S(-)-konfiguraatio, yhdisteeksi, jolla on R(+)-konfiguraatio. Tällä konfiguraation muutoksella aikaansaadaan optisen kiertosuunnan muuttuminen.

Tähteet Ar^ voivat olla substituoimattomia tai substituoituja, jolloin Ar.j sisältää ensisijassa yhden, mutta myös useampia, erityisesti kaksi substituenttia. Viimemainitut ovat ensisijassa mahdollisesti substituoituja alifaattisia tai sykloalifaattisia hiilivety-tähteitä, mahdollisesti eetteröityjä tai esteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä, asyylitähteitä, mahdollisesti funktionaalisesti muunnettuja karboksyyliryhmiä, nitro- tai mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä. Ryhmän Ar^ tyydytetyt osat voivat sisältää paitsi edellämainittuja substituentteja myös kaksinkertaisesti sidottuja subs-tituentteja, ensisijassa okson.

Alifaattisia hiilivetytähteitä tähteen Ar^ substituentteina ovat erityisesti alempialkyyli tai alempialkenyyli, lisäksi alempialki-nyyli. Tällaisten tähteiden substituentteja, erityisesti alempialkyy-lin, sekä alempialkenyylin tähteitä ovat mahdollisesti eetteröity tai esteröity hydroksi tai merkapto, esim. alempialkoksi, alempial-kyylitio tai halogeeni, mahdollisesti funktionaalisesti muunnettu karboksyyli, erityisesti mahdollisesti N-substituotu, kuten N-alem-pialkyloitu karbamoyyli, tai mahdollisesti substituoitu amino, erityisesti aseyyliamino, jossa asyyli tarkoittaa jonkin orgaanisen karbonihapon tai jonkin hiilihappopuolijohdannaisen tähdettä, sekä jonkin orgaanisen sulfonihapon tähdettä, kuten alempialkanoyyliaminoa, alempialkoksikarbonyyliamonoa tai mahdollisesti N-substituoitua, kuten N'-alempialkyloitua ureidoa, esim. ureidoa, N'-alempialkyyli-ureidoa tai N',Ν'-dialempialkyyli-ureidoa, lisäksi alempialkyylisul-fonyyliaminoa. Substituoituja alempialkyylitähteitä ovat ensisijassa hydroksialempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli, alempialkyy-litio-alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, mahdollisesti N-alempi-alkyloitu karbamoyyli-alempialkyyli, alempialkoanoyyliaminoalempi-alkyyli tai alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyyli, lisäksi alem-pialkanoyyli-aminoalempialkenyyli tai alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkenyyli.

Sykloalifaattisia hiilivetytähteitä esittää erityisesti mono-, sekä polysyklinen sykloalkyyli.

li 69051 3

Eetteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä tähteen Ar^ substi-tuentteina ovat ensisijassa mahdollisesti substituoiduilla alifaat-tisilla hiilivetytähteillä eetteröity hydroksi tai merkapto, kuten alempialkoksi tai fenyylialempialkoksi, alempialkenyylioksi tai alem-pialkinyylioksi, lisäksi tetrahydorufryylioksi, alempialkyylitio tai alempialkenyylitio. Tällaisten eetteröityjen alifeattisten hiilive-tytähteiden substituentteja, erityisesti eetteröidyn alempialkyylin substituentteja ovat ensisijassa mahdollisesti eetteröity tai este-röity hydroksi tai merkapto, kuten alempialkoksi, alempialkyylitio tai halogeeni, tai mahdollisesti substituoitu amino, kuten asyyli-amino, esim. alempialkanoyyliamino tai alempialkoksikarbonyyliamino. Vastaavasti substituoiduilla alifaattisilla hiilivetytähteillä eetteröity hydroksi tai merkapto on erityisesti alempialkoksi-alempialkok-si, alempialkyylitio-alempialkoksi tai alempialkoksi-alempialkyyli-tio, lisäksi alempialkanoyyliamino-alempialkoksi tai alempialkoksi-karbonyyliamino-alempialkoksi.

Esteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä ryhmien Ar^ substi-tuentteina ovat ensisijassa halogeeni, lisäksi alempialkanoyylioksi.

Asyyliryhmän tähteen Ar^ substituenttina on ensisijassa alempi-alknaoyyli.

Mahdollisesti funktionaalisesti muunnettuja karboksyyliryhmiä Ar^n substituentteina ovat erityisesti esteröity tai amidoitu kar-boksyyli, lisäksi syaani. Esteröity karboksyyli on ensisijassa alem-pialkoksikarbonyyli, kun taas amidoitu karboksyyli tarkoittaa mahdollisesti substituoitua karbamoyyliä, kuten karbamoyyliä, N-alempial-kyyli-karbamoyyliä tai N,N-dialempialkyyli-karbamoyyliä.

Mahdollisesti substituoidut aminoryhmät ryhmien Ar^ substituentteina ovat erityisesti asyyliamino, jossa asyyli tarkoittaa ensisijassa orgaanisen karbonihapon tai hiilihapon puolijohdannaisen, lisäksi jonkin orgaanisen sulfonihapon vastaavaa tähdettä, kuten alem-pialkanoyyliaminoa, alempialkoksikarbonyyliaminoa tai mahdollisesti N'-alempialkyloitua ureidoa, tai N-sykloalkyyli-substituoitua urei-doa, esim. ureidoa, N'-alempialkyyli-ureidoa tai N',N'-dialempial-kyyli-ureidoa tai N'-sykloalkyyli-ureidoa, lisäksi alempialkyylisul-fonyyliaminoa, sekä N-alempialkyloitua aminoa, kuten N-alempialkyy-liaminoa tai Ν,Ν-dialempialkyyliaminoa, mahdollisesti tyydyttämätöntä Ν,Ν-dialempialkyleeniaminoa, N,N-atsa-alempialkyleeniaminoa, N,N-oksa-alempialkyleeniaminoa tai N,N-tia-alempialkyleeniaminoa.

4 69051

Alempialkyyli on erityisesti sidontahiilessä haarautunut alempialkyyli.

Ellei muuten ole erityisesti mainittu, sisältävät edellä sekä seuraavassa "alemmat" tähteet ja yhdisteet mieluimmin enintään 7, yksiarvoiset tähteet ensisijassa mieluimmin enintään 5 ja kaksiarvoiset tähteet 3-6, ensisijassa 4 tai 5 hiiliatomia.

Edellä sekä seuraavassa käytetyt yleiskäsitteet tarkoittavat, ellei muuten ole erityisesti ilmoitettu, mieluimmin seuraavaa:

Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyy-li, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli, lisäksi n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli. Sidontahiiliatomissa haarautunut alempialkyyli on ensisijassa isopropyyli tai tert.-butyyli.

Alempialkenyyli on ensisijassa allyyli, lisäksi vinyyli, 2-metyyli-allyyli, 2-butenyyli tai 3,3-dimetyyliallyyli, kun taas alem-pialkinyyli on esim. etinyyli tai propargyyli.

Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, iso-propyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi tai tert.-butyylioksi.

Fenyylialempiälkoksi on esim. bentsyy1ioksi.

69051

Alempialkyylitio on esim. metyylitio, etyylitio, isopropyylitio tai n-butyylitio.

Halogeeni on esim. kloori tai bromi, lisäksi fluori, sekä jodi.

Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyyli on esim. karbamoyy-li, lisäksi N-alempialkyylikarbamoyyli, kuten N-metyylikarbamoyyli tai N-etyylikarbamoyyli, tai N,N-dialempialkyylikarbamoyyli, kuten N,N-dimetyylikarbamoyyli tai N,N-dietyylikarbamoyyli.

Alempialkanoyyliamino on esim. formyyliamino, asetyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino tai pivaloyyliamino.

Alempialkoksikarbonyyliamino on esim. metoksikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino tai tert.-butyylioksikarbonyyliamino, kun taas N1-alempialkyyli-ureido ja N',N'-dialempialkyyli-ureido tarkoittavat esim. N1-metyyliureidoa, N'-etyyliureidoa, N',N'-dimetyyliureidoa tai N',Ν'-dietyyliureidoa, kun taas N'-sykloalkyyliureido tarkoittaa esim. N'-syklopropyyliureidoa, N'-syklopentyyliureidoa, N'-syklohek-syyliureidoa tai N'-sykloheptyyliureidoa.

Alempialkyylisulfonyyliamino on esim. metyylisulfonyyliamino tai etyylisulfonyyliamino.

Hydroksialempialkyyli on esim. hydroksimetyyli, tai 1- tai 2-hydroksietyyli.

Alempialkoksi-alempialkyyli on esim. alempialkoksimetyyli tai etenkin 2-(alempialkoksi)-etyyli, kuten metoksimetyyli, etoksimetyy-li, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli tai 2-isopropyylioksietyyli.

Alempialkyylitio-alempialkyyli on esim. alempialkyylitiometyy-li, tai erityisesti 2-(alempialkyylitio)-etyyli, esim. metyylitiome-tyyli, etyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli tai 2-etyylitioetyyli.

Halogeeni-alempialkyyli on erityisesti trifluorimetyyli.

Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylialempialkyyli on esim. karbamoyylimetyyli tai 1- tai 2-karbamoyylietyyli, lisäksi N-alempialkyyli-karbamoyyli-alempialkyyli, kuten N-metyylikarbamoyyli-metyyli tai 1- tai 2-N-metyylikarbamoyylietyyli, tai N,N-dialempial-kyyli-karbamoyyli-alempialkyyli, kuten N,N-dimetyylikarbamoyylimetyy-li tai 1- tai 2-N,N-dimetyylikarbamoyyli-etyyli.

Alempialkanoyyliamino-alempialkyyli on esim. alempialkanoyyli-metyyli tai etenkin 2-alempialkanoyyliaminoetyyli, kuten asetyyli-aminometyyli, propionyyliaminometyyli, 2-asetyyliaminoetyyli, 2-pro-pionyyliamino-etyyli tai 2-pivaloyyliamino-etyyli, kun taas alempi-alkoksikarbonyyliamino-aJempialkyyli tarkoittaa esim. alempialkoksi-karbonyyliamino-metyyliä tai etenkin 2-alempialkoksikarbonyyliamino-etyyliä, kuten metoksikarbonyyliaminometyyliä, etoksikarbonyyliamino- 6 69051 metyyliä, 2-metoksikarbonyyliamino-etyyliä, 2-etoksikarbonyyliamino-etyyliä tai 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-etyyliä.

Alempialkanoyyliamino-alempialkenyyli on erityisesti 2-alempi-alkanoyyliamino-vinyyli, esim. 2-asetyyliamino-vinyyli, 2-propionyy-liamino-vinyyli tai 2-pivaloyyliamino-vinyyli, kun taas alempialkok-sikarbonyyliamino-alempialkenyyli tarkoittaa etenkin 2-alempialkoksi-karbonyyliamino-vinyyliä, kuten 2-metoksikarbonyyliaminovinyyliä, 2-etoksikarbonyyliaminovinyyliä tai 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-vinyyliä.

Sykloalkyyli, mukaanlukien polysyklinen sykloalkyyli sisältää etenkin 3-10 rengashiiliatomia ja tarkoittaa syklopropyyliä, tai erityisesti syklopentyyliä, sykloheksyyliä, tai sykloheptyyliä, lisäksi adamantyyliä, kuten 1-adamantyyliä.

Alempialkenyylioksi on erityisesti allyylioksi, sekä 2-metyyli-allyylioksi, lisäksi vinyylioksi, 2-butenyylioksi tai 3,3-dimetyyli-allyylioksi, kun taas alempialkinyylioksi tarkoittaa esim. proprar-gyylioksia.

Alempialkenyylitio on esim. allyylitio, lisäksi 2-metyyli-allyy-litio tai 2-butenyylitio.

Alempialkoksi-alempialkoksitähteessä ovat molemmat happiatomit, mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat täten esim. metoksimetoksi tai etoksimetoksi, ensisijassa kuitenkin 2-(alempialkoksi)-etoksi, metoksietoksi tai 2-etoksi-etoksi, sekä 3-(alempialkoksi)-propyylioksi, esim. 3-metoksi-propyylioksi tai 3-etoksipropyylioksi.

Alempialkyylitio-alempialkoksitähteessä ovat rikki- ja happiatomi mieluimmin ainakin kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat täten ensisijassa 2-(alempialkyylitio)-etoksi, esim. 2-metyylitio-etoksi tai 2-etyylitio-etoksi.

Samoin ovat alempialkoksi-alempialkyylitiotähteessä happi- ja rikkiatomi mieluimmin kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat ensisijassa 2-(alempialkoksi)-etyyli-tio, esim. 2-metoksi-etyylitio tai 2-etoksi-etyylitio.

Alempialkanoyyliamino-alempialkoksi- ja alempialkoksikarbonyy-liamino-alempialkoksitähteissä ovat typpi- ja sidontahappiatomi mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; nämä tähteet ovat ensisijassa 2-alempialkanoyyliamino-etoksi, esim.

2-asetyyliamino-etoksi, 2-propionyyliamino-etoksi tai 2-pivaloyyli- li 69051 amino-etoksi, tai 2-alempialkoksikarbonyyliaminoetoksi, esim. 2-metok-sikarbonyyliamino-etoksi tai 2-etoksikarbonyylietoksi.

Alempialkanoyyli on erityisesti asetyyli, propionyyli tai piva-Xoyyli.

Alempialkanoyylioksi on esim. asetyylioksi, propionyylioksi tai pivaloyylioksi.

Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli, etoksikar-bonyyli tai tert.-butyylioksikarbonyyli.

N-alempialkyyliamino- tai N,N-dialempialkyyliamino ovat esim. metyyliamino, etyyliamino, dimetyyliamino tai dietyyliamino.

Mahdollisesti tyydyttämätön N,N-alempialkyleeniamino sisältää mieluimmin 5-7 rengasjäsentä ja on erityisesti pyrrolidino tai pipe-ridino, lisäksi 1-pyrryyli, kun taas N,N-atsa-alempialkyleeniamino, N,N-oksa-alempialkyleeniamino ja Ν,Ν-tia-alempialkyleeniamino sisältävät mieluimmin 6 rengasjäsentä, jolloin toinen rengasheteroatomi on kahden hiiliatomin päässä sidontatyppiatomista ja on N,N-atsa-alem-pialkyleeniaminotähteessä mahdollisesti substituoitu esim. alempi-alkyylillä; tällaisia tähteitä ovat esim. 4-metyyli-1-piperidino, 4-morfolino tai 4-tiomorfolino.

Fenyylialempialkyyli on esim. bentsyyli. tai 1- tai 2-fenyyli-etyyli.

Pyridyylioksi on esim. 2-pyridyylioksi, 3-pyridyylioksi tai 4-pyridyylioksi.

Etenkin mahdollisesti N-alempialkyloidun karbamoyylin substi-tuenttina sisältävässä fenyylioksialempialkyyli- tai pyridyylioksi-alempialkyylitähteessä ovat happiatomi ja typpiatomin kanssa sitoutunut sidontahiiliatomi mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan. Tällaisia substituentteja ovat erityisesti 2-(mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyyli-fenyylioksi)-alempialkyyli, esim. 2-(2-karbamoyylifenyylioksi)-etyyli, 2-(4-kar-bamoyylifenyyIloksi)-etyyli, 2-(2-N-metyylikarbamoyyli-fenyylioksi)-etyyli, tai 2-(4-N,N-dimetyylikarvamoyyli-fenyylioksi)-etyyli, lisäksi 2-(mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylipyridyylioksi)-alempialkyyli, esim. 2-(4-karbamoyyli-2-pyridyylioksi)-etyyli, 2-(2-kar-bamoyyli-4-pyridyylioksi) -etyyli tai 2- (3-karbamoyyli-2-pyrid.yylioksi) -etyyli.

Alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli on esim. alempialkoksi-karbonyylimetyyli tai 1-alempialkoksikarbonyyli-2-propyyli, esim. metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli. 1-metoksikarbonyy- 8 69051 li-2-propyyli tai 1-etoksikarbonyyli-2-propyyli.

Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylialempialkyyli on ensisijassa karbamoyylimetyyli, lisäksi N-alempialkyylikarbamoyyli-metyyli tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyli-metyyli, esim. N-metyyli-karbamoyylimetyyli, N-etyylikarbamoyylimetyyli, N,N-dimetyylikarba-noyylimetyyli tai N,N-dietyylikarbamoyylimetyyli, sekä 1-karbamoyy- li-2-propyyli, lisäksi 1-N-alempialkyyli-karbamoyyli-2-propyyli tai 1- N,N-dialempialkyyli-karbamoyyli-2-propyyli, esim. 1-N-metyylikar-bamoyyli-2-propyyli, 1-N-etyyliakrbamoyyli-2-propyyli, 1-N,N-dimetyy-likarbamoyyli-2-propyyli tai 1-N,N-dietyyliarbamoyyli-2-propyyli.

Syaani-alempialkyyli on esim. syaanimetyyli tai 1-syaani-2-propyyli.

Mieluimmin tarkoittaa kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmä Ar^ naftyyliä, esim. 1-naftyyliä, alempialkyyli-fenyyliä, kuten metyyli-fenyyliä, esim. 2- tai 3-metyyli-fenyyliä, halogeeni-alempialkyyli-fenyyliä, kuten kloorimetyylifenyyliä, esim. 2-kloori-5-metyyli-fe-nyyliä, alempialkenyyli-fenyyliä, kuten allyylifenyyliä, esim. 2-allyylifenyyliä, alempialkinyylifenyyliä, kuten etinyyli-fenyyliä, esim. 2-etinyylifenyyliä, sykloalkyylifenyyliä, esim. 2-syklopropyy-li-fenyyliä tai 2-syklopentyylifenyyliä, hydroksifenyyliä, esim. 4-hydroksifenyyliä, asetoksitrimetyylifenyyliä, esim. 4-asetoksi-2,3,5-trimetyylifenyyliä, hydroksialempialkyylifenyyliä, esim. 2-hydroksi-metyylifenyyliä, alempialkoksialempialkyyli-fenyyliä, kuten alempi-alkoksimetyylifenyyliä tai (2-alempialkoksi-etyyli)-fenyyliä, esim.

2- metoksimetyyli-fenyyliä tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliä, karbamoyy-lialempialkyyli-fenyyliä, esim. karbamoyylimetyylifenyyliä, alempi-alkoksikarbonyyliaminoalempialkyyli-fenyyliä, kuten (2-alempialkok-sikarbonyyliamino-etyyli)-fenyyliä, esim. 4-(2-metoksikarbonyyliami-no-etyyli)-fenyyliä, alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkenyyli-fenyyliä, erityisesti (2-alempialkoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyyliä, esim. 4-(2-metoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyyliä, alempial-koksifenyyliä, kuten metoksifenyyliä, esim. 2-metoksi-fenyyliä, fe-nyylialempialkoksi-fenyyliä, kuten bentsyylioksi-fenyyliä, esim. 4-bentsyylioksifenyyliä, alempialkenyylioksi-fenyyliä, kuten allyyli-oksifenyyliä, esim. 2-allyylioksi-fenyyliä tai metallyylioksi-fenyy-liä, esim. 2-(2-metyyliallyylioksi)-fenyyliä, alempialkinyylioksi-fenyyliä, kuten propargyylioksi-fenyyliä, esim. 2-propargyylioksi- n 9 69051 fenyyliä, alempialkyylitio-alempialkoksi-fenyyliä, jossa rikkiatomi on 2-3 hiiliatomin päässä happiatomista, kuten (2-alempialkyylitio-etoksi)-fenyyliä, esim. 4-(2-metyylitio-etoksi)-fenyyliä, alempial-kyylitio-fenyyliä, kuten metyylitio-fenyyliä, esim. 2-metyylitiofe-nyyliä, halogeeni-fenyyliä, kuten kloori-fenyyliä, esim. 2-kloorife-nyyliä, alempialkanoyyli-alempialkanoyyliamino-fenyyliä, esim. 2-asetyyli-4-n-butyryyliamino-fenyyliä, syaani-fenyyliä, esim. 2-syaani-fenyyliä, alempialkanoyyliamino-fenyyliä, kuten asetyyliamino-fenyy-liä, esim. 4-asetyyliamino-fenyyli- ureidofenyyliä, kuten 4-(N'-metyy-liureido)-fenyyliä tai 4-(Ν'-sykloalkyyliureido)-fenyyliä, kuten 4-(N'-sykloheksyyliureido)-fenyyliä, alempialkyylisulfonyyliamino-fe-nyyliä, esim. 4-metyylisulfonyyliamino-fenyyliä, (1-pyrryyli)-fenyyliä, esim. 2-(1-pyrryyli)-fenyyliä, tetrahydrofurfuryylioksifenyyliä, esim. 2-tetrahydrofurfuryylioksi-fenyyliä, ja on ensisijassa alem-pialkyyli, erityisesti sidontahiilessä haarautunut alempialkyyli, esim. isopropyyli tai tert.-butyyli.

Edelläesitetyn kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ensisijassa seu-raavat, jolloin alempialkyyli on haarautunut sidontahiilessä: 1-(naftyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanoli, esim. 3-isopropyy-liamino-1-(1-naftyylioksi)-2-propanoli, 3-alempialkyyliamino-1-(alem-pialkyylifenyylioksi)-2-propanolit, jossa fenyylitähde voi lisäksi olla substituoitu halogeenilla, esim. 3-isopropyyliamino-1-(3-metyy-li-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(2-kloori-5-metyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli tai 3-tert.-butyyliamino-1-(2-kloori- 5-metyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 3-(karbamoyylifenyylioksialempi-alkyyliamino)-1-(alempialkyylifenyylioksi)-2-propanolit, esim. 3-(2-(4-karbamoyylifenyylioksi)-etyyliamino)-1 -(2-metyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkenyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(2-allyylifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkinyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propa-nolit, esim. 1-(2-etinyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propano-li, 1-(sykloalkyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(2-syklopropyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli tai 3-tert.-butyyliamino-1-(2-syklopentyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(hydroksifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

1-(4-hydroksifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-{hydrok-sialempiälkyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

1- (2-hydrok- 10 69051 simetyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-asetoksi-trimetyylifenyylioksi-3-alerapialkyyliamino-2-propanoli, esim. 1-(4-asetoksi-2,3,5-trimetyylifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1- (alempialkoksialempialkyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-metoksimetyyli-fenyyliok-si)-2-propanoli, 3-tert.-butyyliamino-1-(2-metoksimetyylifenyylioksi)- 2- propanoli tai 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metoksietyyli)-fenyyliok- si)-2-propanoli, 1-(karbamoyylialempialkyyli-fenyylioksi)-3-alempi- alkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(4-karbamoyylimetyyli-fenyylioksi)- 3- isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkoksikarbonyyliaminoalem-pialkyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metoksikarbonyyliamino-etyyli)-fenyylioksi)- 2- propanoli, 1~(alempialkoksikarbonyyliamino-vinyyli-fenyylioksi)- 3- alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1- (4-(2-metoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(fenyyli-alempialkoksi-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

1 -(4-bentsyylioksi-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkoksi-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

3-isopropyyliamino-1-(2-metoksi-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempi-alkenyylioksifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

1 -(2-allyylioksifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(2-allyylioksi-fenyylioksi)-3-tert.-butyyliamino-2-propanoli tai 3-iso-propyyliamino-1-(2-metyyliallyylioksi-fenyylioksi)-2-propanoli, 1 -(alempialkinyylioksi-fenyylioksi)-3-alempiälkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-propargyylioksi-fenyylioksi)-2-propanoli , 3-alempialkyyliamino-1-(alempialkyylitioalempialkoksi-fenyyli-oksi)-2-propanolit, joissa rikkiatomi on 2-3 hiiliatomin päässä happiatomista, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metyylitioetoksi)-fenyylioksi) -2-propanoli, 1-(halogeeni-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino- 2-propanolit, esim. 3-tert.-butyyliamino-1-(2-kloori-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkyylitio-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-metyylitio-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkanoyyli-alempialkanoyyliamino-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanoli, esim. 1-(2-asetyyli-4-n-butyryyli-amino-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1 -(syaani-fenyyli- 11 69051 oksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-tert.-butyyliamino-1-(2-syaani-fenyylioksi)-2-propanoli tai 1-(2-syaani-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkanoyyliamino-fenyylioksi)- 3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(4-asetyyliamino-fenyyli-oksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(Ν’-alempialkyyli-ureido-N-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(N'-metyyli-ureido-N-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1 -(N'-syklo-alkyyli-ureido-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.

1 -(N'-sykloheksyyli-ureido-fenyylioksi)-3-tert.-butyyliamino-2-pro-panoli, 3-alempialkyyliamino-1-(alempialkyylisulfonyyliamino-fenyy-lioksi)-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-metyylisulfonyy-liamino-fenyylioksi)-2-propanoli, 3-alempialkyyliamino-1-(1-pyrryyli)-fenyylioksi-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-(1-pyrryyli))-fenyylioksi-2-propanoli ja niiden suolat.

Saksalaisesta patenttijulkaisusta n:o 585 164 on tunnettu menetelmä optisesti aktiivisten fenyylialkyyliamiinien kiertosuunnan muuttamiseksi kuumentamalla esim. d-m-oksifenyylietanolimetyyliamiinia etikkahappoanhydridin ja väkevän rikkihapon kanssa palautusjäähdyttäen, hydrolysoimalla ylimääräisen etikkahappoanhydridin haihduttamisen jälkeen jäävä jäännös laimella rikkihapolla ja eristämällä hyd-rolysaatista £-m-oksifenyylietanolimetyyliamiini.

Nagai ja Kanao (Liebig's Annalen der Chemie, 470, 157-182 (1929)) esittävät erikoisesti s. 160 että N-bentsoyyli-nor-d,1-efedriinistä syntyy väkevän rikkihapon avulla palautusjäähdyttettäessä renkaan muodostuksen yhteydessä oksatsoliinia, joka hydrolysoidaan keittämällä laimean suolahapon kanssa.

US-patenttijulkaisussa n:o 2 446 192 kuvataan d,1-allotreonii-nin muuttaminen d,1-treoniiniksi, jolloin esim. N-asetyyli- tai N-bentsoyyli-d,1-allotreoniini metyyli- tai etyyliesterin muodossa muutetaan tionyylikloridin avulla vastaavaksi oksatsoliiniksi ja tämä happaman tai alkalisen hydrolyysin avulla d,1-treoniiniksi. Tionyylikloridin sijasta mainitaan dehydratisoivasti ja syklosoivasti vaikuttavina aineina fosforipentakloridi, fosforitrikloridi tai fosfori-pentoksidi, jolloin tionyylikloridi on edullisin.

Julkaisusta J.Amer.Chem.Soc., 70 2297-98 (1948) on edelleen tunnettua muuttaa N-bentsoyyli-d,1-allotreoniini-metyyliesteri tionyylikloridin avulla vastaavaksi oksatsoliini-hydrokloridiksi, josta i · 69051 12 saadaan laimealla suolahapolla hydrolysoimalla d,1-treoniinia. Tähän nojautuu käsitys, että kuvattu oksatsoliini-inversio olisi yleisesti käyttökelpoinen menetelmä diastereomeeristen a,β-aminoalkoholien mo-lemminsuuntaiseen muuttamiseen suurilla saannoilla. Kuvatuissa menetelmissä on lähtöaineena kulloinkin sekundäärisiä N-asyyliaminoalko-holeja, jolloin typpiatomissa oleva vetyatomi eliminoituu oksatsolii-nirenkaan muodostuessa.

Julkaisun Chemical Abstracts 84, 43593 x (1976) mukaan saatetaan fenyyli- ja fenoksietanoliamiinin johdannaiset reagoimaan halo-geenimuurahaishappoestereiden kanssa ja saadut N-alkoksikarbonyyli-yhdisteet syklisoidaan tionyylikloridin tai -bromidin avulla vastaaviksi oksatsolidinoneiksi. Näistä saadaan alkalisella hydrolyysil-lä tai pelkistyksellä litiumalumiinihydridin avulla lähtöaineita vastaavia yhdisteitä, joilla on näihin nähden muuttunut steerinen konfiguraatio .

H.K.Miiller, Ann. 599, 211-221 (1956) mainitsee viitaten edellä lainattuun W.N.Nagai'n ja S.Kanao'n kirjallisuusviitteeseen, että N-bentsoyyli-d,1-norefedriinin uudelleenryhmitys onnistuu paremmilla saannoilla, jos rikkihapon sijasta käytetään tionyylikloridia, ja että syntyvän välituotteen paremman saippuoituvuuden takia N-asetyy-li-d,1-norefedriini sopii lähtöaineeksi d,1-pseudoefedriinille vielä paremmin. Lähtien N-asetyylijohdannaisesta eristetään myös vastaavan oksatsoliinin pysymätön esituote, 2-kloori-2,4-dimetyyli-5-fenyy-li-oksatsolidiini-hydrokloridi, ja sen lisäksi kovetetaan oksatsolii-nirakenne valmistamalla isomeeristä d,l-treo-1-fenyyli-1-kloori-2-asetamido-propaani-hydrokloridia, jolla on selvästi erilaiset ominaisuudet, saattamalla reagoimaan d,1-norefedriini tionyylikloridin kanssa ja suorittamalla tämän jälkeen N-asetylointi.

Tästä tekniikan tasosta on tuloksena, että käytettävissä on edullinen menetelmä primäärisen aminoryhmän sisältävien a-aminoalko-holien konfiguraation muuttamiseksi ennen kaikkea N-asyloinnilla, erityisesti N-asetyloinnilla, muuttamalla N-asyylijohdannaiset vastaaviksi oksatsoliineiksi tionyylikloridin avulla ja, alkalisella hydrolyysillä ja, että muutkin menetelmät tulevat samoin kyseeseen.

Sitävastoin sekundäärisen aminoryhmän sisältävien a-aminoalko-holien konfiguraationmuutos on toistaiseksi toteutettu vain N-asyloinnilla, keittämällä N-asyylijohdannaista väkevän rikkihapon kanssa asetanhydridissä ja hydrolysoimalla rakenteeltaan tuntematon reaktio- 69051 tuote laimealla rikkihapolla. Käytettäessä tätä menetelmää d-pseudo-efedriinille saatiin inversiotuotteen saannoksi vain 65 %, mikä vastasi monostereomeerisen yhdisteen kohdanna vain noin 30 %:n inversiotuotteen saantoa samalla kun ohessa erottuu uudelleen noin 70 % rase-maattia. Lisäksi, ja ensisijassa, N-asyyliyhdisteen muuttaminen ok-satsoliiniksi vaatii varsin energisiä reaktio-olosuhteita. Toisaalta on tunnettua esim. julkaisusta Chemical Reviews 5_4, 614-685, erikoisesti sivuilta 632 ja 633, (1954) ja tässä sitatoidussa kirjallisuudessa, että monet aryylialkyylieetterit lohkeavat jo rikkihapon kanssa keitettäessä jääetikassa. Edelleen havaittiin, että jo aikaisemmin mainitun, Nagai'n ja Kanao'n kuvaaman menetelmän analoginen käyttö johtaa ekhä S(-)-1-(4-bentsyylioksi-fenoksi)-3-isopropyyliami-no-2-propanolin konfiguraation muutokseen, vastaavan R(+)-yhdisteen valmistumisen takia kuitenkin vain yhteen, pääasiallisesti eetterin lohkaisun takia voimakkaasti epäpuhtaaseen tuotteeseen. Tällainen tulos vahvisti käsitystä, että tunnettu menetelmä 3-alkyyliamino-2-propanolin eetterijohdannaisilla johtaa vain epätyydyttäviin tuloksiin .

Tähän katsoen ei voitu odottaa, että optisesti aktiivisissa 1-aryylioksi-3-sekundääriamino-2-propanolien tyyppisissä yhdisteissä voitaisiin suorittaa vastaavankaltainen konfiguraation muutos. a-primääriamino-alkoholien kohdalla lievemmissä reaktio-olosuhteissa hyvällä menestyksellä suoritettavat N-asyylijohdannaisen reaktiovai-heet, oksatsoliiniyhdiste keskimmäisenä menetelmävaiheena ei tuntunut etukäteen tulevan kyseeseen 1-aryylioksi-3-sekundääriamino-2-propa-nolien kohdalla, koska oksatsoliinin muodostuminen vetyatomin puuttumisen takia ei näyttänyt emää mahdolliselta N-asyloidun lähtöaineen typpiatomissa.

Yllättäen keksittiin nyt, että konfiguraation muutos optisesti aktiivissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä voidaan aikaansaada muuttamalla kaavan II mukainen optisesti aktiivinen yhdiste

OH CO

Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - N - R1 II

jolla on R(+)- tai S(-)-konfiguraatio, jossa R2 tarkoittaa alempi-alkyyliä, käsittelemällä vahvalla, happipitoisella epäorgaanisella 69051 14 tai orgaanisella hapolla tai niiden halogenideilla kaavan III mukaiseksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi

R

0-- C Χθ

Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - N®- R1 III

Θ jossa X tarkoittaa vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai jonkin halogeeniatomin anionia, Ar1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 tarkoittaa alempiälkyyliä, ja hydrolysoimalla näin saatu kaavan III mukainen yhdiste mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on konfiguraatio, joka on päinvastainen käytetyn lähtöaineen konfiguraation kanssa, ja haluttaessa muuttamalla vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

Vahvoina happipitoisina happoina tulevat kyseeseen esim. väkevä rikkihappo, tai sen halogenidit, ensisijassa kloridit, kuten tionyy-likloridi.

0

Niinmuodoin tarkoittaa X kaavassa III erityisesti kloorin tai rikkihapon anionia.

Syklisoiva kondensaatio suoritetaan, mikäli käytetään jotain mainituista hapoista kondensaatioaineina, tavallisesti lämpötila-alueella noin +50 - 200°C, käytettäessä halogenidia -10 - +70°C, mieluimmin +10 - 50°C.

Hydrolyysi suoritetaan happamassa tai emäksisessä väliaineessa. Sopivia happomia aineita ovat esim. vesipitoiset hapot, esim. vesipitoiset mineraalihapot, esim. vesipitoinen suolahappo, rikkihappo tai fosforihappo. Hapan hydrolyysi suoritetaan lämpötila-alueella 0 - +120°C, tarkoituksenmukaisesti +10 - +50°C. Emäksisiksi väliaineiksi sopivat esim. vesipitoiset lipeät, kuten alkalien tai maa-alkalien lipeät, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai kalsiumin tai magnesiumin hydroksidit, jolloin mainittuja reagensse-ja käytetään mieluimmin kohotetussa lämpötilassa, noin +50 - 150°C.

Hydrolyysi voidaan suorittaa myös vaiheittain, hydrolysoimalla kaavan III mukainen yhdiste mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena vesipitoisessa väliaineessa vastaavaksi, kaavan III mukai- 69051 seksi N-asyyliyhdisteeksi, jolla on päinvastainen eteerinen konfiguraatio kulloinkin käytettyyn kaavan II mukaiseen lähtöaineeseen verrattuna, ja tämän jälkeen hydrolysoimalla tämä yhdiste joksikin kaavan I mukaiseksi vastaavaksi yhdisteeksi.

Keksintö koskee erityisesti esimerkeissä kuvattuja kaavan III mukaisia yhdisteitä.

Kulloinkin menetelmäolosuhteiden ja lähtöaineiden mukaan saadaan optisesti aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä vapaassa muodossa tai samoin keksinnön käsittämien suolojen muodossa, jolloin uudet yhdisteet tai niiden suolat voivat olla myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteina. Uusien yhdisteiden happoadditisuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä emäksisillä aineilla, kuten alkalimetallihydroksideilla, -karbonaateilla tai -vetykarbonaateilla tai ioninvaihtajilla vapaiksi yhdisteiksi. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esim. mainittujen happojen kanssa happoadditiosuoloja, jolloin niiden valmistukseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostukseen.

Uusien yhdisteiden nämä ja muut suolat, erityisesti happoadditio-suolat, kuten esim. pikraatit tai perkloraatit, voivat toimia myös saatujen vapaiden emästen puhdistuksessa siten, että muutetaan vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla ja puhdistamalla nämä, ja vapauttamalla saaduista suoloista uudelleen emäkset.

Kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden suolat tarkoittavat happoadditiosuoloja, ja erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia happoadditiosuoloja sopivien epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fos-forihapon kanssa, tai sopivien orgaanisten, kuten alifaattisten, sykloalifaattisten, aromaattisten, aralifaatisten tai heterosyklis-ten karboni- tai sulfonihappojen suoloja, kuten muurahanshapon, etikkahapon, propionihapon, meripihkahapon, glykolihapon, maitohapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihaponm maleiini-hapon, fumaarihapon, palorypälehapon, bentosehapon, antraniilihapon, 4-hydroksibentsoehapon, salisyylihapon, fenyylietikkahapon, emboni- 69051 16 hapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, hydroksietaanisul-fonihapon, etyleenisulfonihapon, 4-klooribentseenisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, naftaliinisulfonihapon, sulfaniilihapon tai sykloheksyyliamiinisulfonihapon, sekä askorbiinihapon happoaddi-tiosuoloja. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossaan ja suolojen-sa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti ymmärrettävä myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.

Keksintö koskee myös niitä menetelmän suoritusmuotoja, joissa jokin reaktiokomponentti on mahdollisesti jonkin suolansa muodossa.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. analogisesti kuten esimerkeissä on kuvattu. Niinpä voidaan kaavan I mukainen yhdiste saattaa reagoimaan kaavan R2~COOH (Ha) mukaisen kar-bonihapon kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kuten jonkin sopivan reaktio-kykyisen esterin, esim. alempialkyyli-, kuten metyyliesterin tai jonkin aromaattisen esterin, kuten fenyylin, 4-nitrofenyyli- tai 2,4-dinitrofenyyliesterin kanssa, tai jonkin halogenidin, kuten kloridin tai bromidin kanssa, tai jonkin anhydridin, kuten jonkin symmetrisen tai seka-anhydridin kanssa, sinänsä tunnetulla tavalla vastaavasti asyloiduksi, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.

1 7 69051

Keksintö koskee myös menetelmän mukaisesti saatavia, kaavan III mukaisia välituotteita.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat annetaan Celsius-asteina.

Esimerkki 1: 26,2 g R(+)—1—(4—bentsyylioksi—fenoksi)—3—isopropyyliamino—2-propanolia 78 ml:ssa dimetyyliformamidia sisältävään liuokseen tiputetaan 10°;ssa 18 g asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°;ssa, tämän jälkeen se kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan 160 ml:lla tolueenia. Tolueeniliuos pestään natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen saadaan raakaa R(+)-1-(4-bentsoyylioksifenoksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia.

Tämä liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia ja liuos tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 6,2 ml tionyylikloridia 18 mlrssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, tämän jälkeen 1 tunti 35°:ssa ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Saadaan 32 g (93 %) raakaa S(-)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-oksatsolinium-kloridia paksuna, pian kiteytyvänä öljynä. Hygroskooppiset kiteet sisältävät yhden moolin kide-kloorivetyä; uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta sulaa yhdiste 78-82°:ssa.

32 g:aan raakaa S(-)-2-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-oksatsoliniumkloridia lisätään 25 ml vettä, 100 ml etanolia ja 16 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään 1 tunti palautus jäähdyttäen, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä ja jäähdytetään 0°:seen. Laskeutuneet kiteet imusuodatetaan ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 23,6 g (90 % teor.) S(-)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.

lähtötuote:^ +25° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a)^ lopputuote:^ -22° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) .

Optinen saanto: 87 %.

R(+)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia 1 8 69051 voidaan saada esimerkiksi seuraavasti: a) 4,5 g (±)-1 -(4-hydroksifenoksi)-2-hydroksi-3-(isopropyyli-amino)-propaania liuotetaan 30 mitään metanolia ja seokseen lisätään 8,1 g (-)di-0,0'-p-toluoyyli-L-viinihappoa 25 ml:ssa metanolia sisältävä liuos ja 25 ml vettä. Tämän jälkeen liuos väkevöidään huoneen lämpötilassa vesisuihkutyhjössä, kunnes muodostuu kevyt samentuma ja tämän jälkeen annetaan seistä 0°:ssa 15 tuntia kiteytymiseen asti. Saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tämän jälkeen kahdesti metanoli-vedestä 1:1. Saadaan R(+)-1-(4-hydroksifenoksi) -2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani-(-)-di-0,0’-p-toluoyyli-L-hydrogeentitartaattia; sul.p. 134-137°.

Vapaan enantiomeerisen emäksen eristämiseksi liuotetaan suola 2-n suolahappoon ja ravistellaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Tästä uutteesta voidaan regeneroida (-)-di-0,0'-p-toluoyyli-D-viini-happo. Suolahappohapn liuos säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, kyllästetään natriumkloridilla ja ravistellaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi pestään soolilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään etikkahappoetyyliesteristä, jonka jälkeen saadaan puhdasta R(+)-1-(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka sul.p. on 129-130°.

(a^°: + 0,9 ± 0,5° (1 %:nen liuos metanolissa).

(af: .20 ,5 ± 0,5° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa).

b) 52 g R(+)-1-(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propa-noli-hydrokloridia dimetyyliformamidissa sisältävään liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 42 g 50 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Tähän seokseen tiputetaan 30°:ssa 15 minuutissa 33 g bentsyyli-bromidia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos siirretään 600 ml:aan 0°:seen jäähdytettyä vettä, sekoitetaan seosta 1 tunti 0°:ssa, saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan R(+)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka sul.p. on 91-93°.

Esimerkki 2: 25 ml:aan asetanhydridiä lisätään samalla sekoittaen annoksittain 6,5 g S(-)-1 -(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propano-lia, jonka jälkeen lämmönkehityksen aikana liuos kirkastuu. Kirkkaaseen liuokseen lisätään 3 g rikkihappoa (96 %) 10 ml:ssa asetanhydridiä sisältävä liuos ja kuumennetaan seosta 2 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen väkevöidään saatu liuos tyhjössä. Jään- I! 19 69051 nös sisältää raakaa R(+)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-hydroksifenok-simetyyli)-oksatsolinium-sulfaattia, joka liuotetaan 50 ml:aan 1-n rikkihappoa ja jota kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään 100 g jäätä ja säädetään pH ammoniakilla arvoon 9. Liuos uutetaan neljästi, kulloinkin 100 ml:11a etikkahappoetyylies-teriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5,5 g, 85 % teor. R(+)—1 —(4-hydroksi-fenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.

(a) lähtöaine: -20,5° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a) ^ lopputuote:+17,3° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa).

Optinen saanto: 85 %.

Esimerkki 3: 25 ml:aan asetanhydridiä lisätään samalla sekoittaen annoksittain 6,5 g S(-)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka jälkeen lämmönkehityksen aikana syntyy kirkas liuos. Tähän lisätään 3 g rikkihappoa (96 %) 10 ml:ssa asetanhydridiä sisältävä liuos ja seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen väkevöidään saatu liuos tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 1-n rikkihappoa ja sitä kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään 100 g jäätä ja säädetään pH ammoniakilla arvoon 9. Liuos uutetaan neljästi, kulloinkin 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin. Saadaan 3,5 g jäännöstä, joka sisältää erittäin epäpuhdasta R(+)-1-(4-hydroksife-noksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.

Esimerkki 4: 0,9 g D(+)—1-(o—allyylioksifenoksi)-3—isopropyyliamino-2-pro-panolia liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän tiputetaan 10°:ssa 0,34 ml asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°: ssa, se kaadetaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti, kulloinkin 30 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jonka jälkeen saadaan raakaa D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia. Tämä liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 0,6 ml tionyyliklaridia 5 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen, tämän jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, tämän jälkeen tunnin 35°:ssa ja tämän jäi- 69051 20 keen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös sisältää raakaa L(—)—1— isopropyyli-2-metyyli-5-(o-allyylioksi-fenoksimetyyli)-osatsolinium-kloridia. Tätä yhdistettä sisältävään liuokseen, jossa on 1 ml vettä ja 10 ml etanolia, lisätään 1,0 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen, tämän jälkeen kaadetaan 25 mlraan vettä, liuos uutetaan kahdesti, kulloinkin 25 ml:lla tolueenia ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin tyhjössä kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Jäännös liuotetaan 2,5 mitään sykloheksanolia ja liuos jäähdytetään; tällöin saostuneet kiteet imu-suodatetaan, jonka jälkeen saadaan 0,7 g (78 % teor.) L(-)-1-(o-allyylioksif enok s i)-3-i sopropyy1iamino-2-propano1ia.

(a)D lähtötuote: +13,5° ± 0,5 (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a)p lopputuote: -12,7° ± 0,5 (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) Optinen saanto: 94 %.

Lähtöaineena käytetty D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopro-pyyliamino-2-propanoli voidaan valmistaa seuraavasti: 265 g (1 mooli) raseemista 1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopro-pyyliamino-2-propanolia ja 140 g (0,95 moolia) L(+)-glutamiinihappoa ((a)^6 = + 36 ± 2°, 5 %:nen liuos 5-n suolahapon vesiliuoksessa) sekoitetaan perusteellisesti huhmareessa ja seos liuotetaan 470 ml: aan 70°:seen lämmitettyä vettä. Lämmin liuos suodatetaan kirkkaaksi, värittömään suodokseen lisätään 2300 ml 96 %:sta etanolia ja liuoksen annetaan seistä 24 tuntia 50°:ssa. Laskeutunut kiteinen saostuma imusuodatetaan, pestään 200 ml :11a etanolia ja kuivataan ilmassa. Saadaan 220 g raakaa D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-iso-propyyliamino-2-propanoli. L ( + )-glutaminaattia, jonka sul.p. on 172— 173° liuotetaaan 100 ml:aan vettä 70° ja liuokseen lisätään 800 ml metanolia. Seisotetaan 15 tuntia 5°:ssa ja tämän jälkeen imusuodatetaan laskeutunut saostuma, jonka jälkeen saadaan 210 g enantiomeeris-ta suolaa, sul.p. 176-178°. Toinen uudelleenkiteytys samoissa olosuhteissa tuottaa 125 g puhdasta D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-paonoli-L(+)-glutaminaattia, jolla on kuivauksen jälkeen 60°:ssa/0,03 mmHg 8 tunnin ajan seuraavat ominaisuudet: sul.p. 179-181°; (ot) 313: +34 ± 1° (1 %:nen liuos vedessä) (a)D :+7,2 (1 %:nen liuos vedessä).

Alkuaineanalyysi laskettu yhdisteelle c-| 5H23N03 *C5H9N04 C (laskettu %): 58,2 H (laskettu) : 7,8 (todettu) : 58,2 (todettu) : 7,9

II

21 N (laskettu) : 6,8 690 5”! (todettu) : 6,7.

Lisäämällä D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-L(+)-glutaminaatin vesiliuokseen ammoniakin vesiliuosta al-kalisen reaktion aikaansaamiseksi, uuttamalla metyleenikloridilla, haihduttamalla tämä kuiviin ja uudelleenkiteyttämällä jäännös eetteristä ja heksaanista saadaan vapaata emästä, jonka sul.p. on 55-56°. Hydrokloridilla on seuraavat ominaisuudet: sul.p. 72-74°;(a)^: +19 ± 1° (1 %:nen liuos etanolissa).

Yhdistetyistä emälipeistä saadaan lisättäessä ammoniakin vesi-liuosta alkaliseen reaktioon asti, uuttamalla metyleenikloridilla ja haihduttamalla tuote, jossa L(-)-antipodi on rikastetussa muodossa. Käyttämällä kuvattua menetelmää analogisesti voidaan tästä tuotteesta D(-)-glutamiinihapolla saada vastaavaa L(-)-1-(o-allyylioksifenoksi) -3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka hydrokloridilla on seuraavat ominaisuudet: sul.p. 73-75°; -19° ± 1° (1 %:nen liuos eta nolissa) .

Esimerkki 5; 0,9 g (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:aan vettä, lisätään 4 ml 1-n natron-lipeää ja seos uutetaan kolmesti, kulloinkin 25 ml:11a etikkahappo-etyyliesteriä. Orgaaninen liuos haihdutetaan tyhjössä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jäännöksenä saatu vapaa emäs liuotetaan 5 ml:nn dimetyyliformamidia ja tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 10°:ssa 0,34 ml asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, se kaadetaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti, kulloinkin 30 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuos haihdutetaan kuiviin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jonka jälkeen saadaan raakaa (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia. Tämä liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 0,6 ml tionyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen, tämän jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, sitten tunti 35°:ssa ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. öljymäinen jäännös sisältää raakaa (+)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(1-naftyylioksimetyyli)-oksatsoliniumkloridia. Tämän yhdisteen liuokseen 1 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa etanolia lisätään 1 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 25 ml:aan vettä, uutetaan kahdesti, kulloinkin 25 ml:11a tolueenia ja tolueenikerrokset 22 69051 haihdutetaan kuiviin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen.

Jäännös liuotetaan 5 ml:aan isopropanolia ja neutraloidaan suo-lahappokaasun isopropanoliliuoksella metyylipunaa vastaan. Tällöin laskeutuneet kiteet imusuodatetaan, jonka jälkeen saadaan 0,7 g (78 % teor.) ( + )-1-(1 -naftyylioksi) -3-isopiropyyliamino-2-propanoli-hydro- kloridia.

(a)D lähtötuote: -13,2° ± 0,5 (1 %:nen liuos vedessä, 20°) (a)D lopputuote: +13,7° ± 0,5 (1 %:nen liuos vedessä, 20°)

Optinen saanto: 100 %.

Lähtöaineena käytetty (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliami-no-2-propanoli-1-hydrokloridi voidaan saada analogisesti esimerkissä 4 kuvatulla rasemaattierotusmenetelmällä. Näillä lähtöaineilla on seuraavat ominaisuudet: (+)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridi: sul.p. 192-193°; (a)^: +25 ± 1° (1 %:nen liuos etanolissa); (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridi: sul.p. 1 92-1 93°; (a)^: -25 ± 1^ (1 %:nen liuos etanolissa).

n

Claims (7)

23 Patenttivaatimukset: 69051

1. Menetelmä konfiguraation muuttamiseksi kaavan I mukaisissa optisesti aktiivissa yhdisteissä: OH Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - NH - R (I) jossa Ar^ tarkoittaa mahdollisesti substituoitua naftyyliä tai fe-nyyliä, ja R1 tarkoittaa alempialkyyliä, tai niiden suoloissa, tunnettu siitä, että muutetaan optisesti aktiivinen, kaavan Il mukainen yhdiste R9 ih ArL - 0 - CK2 - CH - CH2 - N - R (II) jolla on R(+)- tai S(-)-konfiguraatio, jossa R2 tarkoittaa alempialkyyliä, käsittelemällä vahvalla, happipitoisella epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla tai niiden halogenideilla optisesti aktiiviseksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi r- R9 0 -i xP (m) 1 n® ArL - 0 - CH2 - CH - CH2 - nF - R 0 jossa X tarkoittaa jonkin vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai halogeeniatomin anionia, Ar1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on alempialkyyli, ja hydrolysoimalla näin saatu kaavan III mukainen yhdiste, mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on päinvastainen konfiguraatio kuin lähtöaineella, ja haluttaessa muuttamalla kaavan I mukainen vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvana, happipitoisena happona käytetään väkevää rikkihappoa . 24 69051

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvan, happipitoisen hapon halogenidina käytetään tio-nyylikloridia.

4. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että työskennellään käyttäen vahvaa, happipitoista epäorgaanista tai orgaanista happoa lämpötila-alueella +50 - +200°C.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että työskennellään käyttäen vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon halogenidia lämpötila-alueella -10 -+70°C.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan happamassa tai emäksisessä väliaineessa.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten, kaavan I mukaisten OH Ar1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (I) optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi soveltuvat, kaavan III mukaiset

0. C x® (III), Ar^ - 0 - CH2 - CH - CH2 - N® - Rl «M optisesti aktiiviset välituotteet, joissa symboleilla Ar^, R1, R2 ja Χθ on patenttivaatimuksessa 1 annetut merkitykset, tai tällaiset yhdisteet vapaina emäksinä. 69051 25