FI68831B - Foerfarande foer framstaellandet av farmakologiskt aktiva di- och trisubstituerade xantiner - Google Patents

Description

6 G 8 31

Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia di- ja tri-suhstituoituja ksantiineja - Förfarande för framställandet av farmakologiskt aktiva di- och trisubstituerade xantiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia di- ja trisubstituoituja ksantiineja, joilla on kaava (I ) 0

N Tl- NH

jί I <i>

O N

R3 ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa

Rl on C2-C4-alkyyli, C3-C4-isoalkyyli, CH2~(C2~C3~alkenyy1i) tai CH2~(C3-isoalkenyyli); R3 on C3~C5-alkyyli, C3-C5-isoalkyy1i, CH2-(C2“C4-alkenyyli) tai CH2-(C3-C4-isoalkenyyli);

Rg on H, metyyli tai etyyli; edellyttäen, että 1) kun Rg on H, R3 on allyyli tai 2) Ri ja R3 eivät samanaikaisesti tarkoita butyyliä, isobutyyliä tai allyyliä, ja 3) kun Rj on etyyli, R3 on muuta kuin 2-metyy1ibutyy1i.

Ksantiinei11a tiedetään olevan stimuloiva vaikutus keskus- 68831 hermostojärjestelmään. Ksantiineista esimerkkejä ovat kafeiini j a teofylii ini .

Eräitä ksantiineja on kuvattu spasmolyyttisen aktiivisuutensa suhteen, esimerkiksi saksalaisessa patenttihakemuksessa 27 13 389 tai eurooppalaisessa patenttihakemusju1 kaisussa 7735.

Nyttemmin on havaittu, että vastoin terapeuttisesti käytettyjä psykostimuloivia ksantiineja eräillä uusilla 1,3- ja 1,3,8-substituoidui11 a ksant i ine i 1 la on merkittävä sedatiivinen tai ankseolyyttinen aktiivisuus ilman, että neuroleptisen aktiivisuuden kannalta tehokkailla annoksilla (ED50) havaitaan mitään sivuvaikutuksia.

Eräillä uusista ksantiineista on lisäksi diureettinen, anti-allergeeni nen, bronkodilatoorinen tai anti-histamiini-aktii-visuus minimaalisina tehokkaina annoksina, so. ne aiheuttavat perusseulonnossa merkittävän vasteen, joka on selvästi suurempi kuin neuroleptiseen vaikutukseen tarvittavat annokset (ED5Q). Ts. tämä 1isäaktiivisuus ei millään tavoin vähennä neuroleptisen aktiivisuuden arvoa.

Yleiskaavaa (I) vastaavien yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina ymmärretään keksinnön yhteydessä suoloja, joita nämä yhdisteet muodostavat farmakologisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Kyseessä olevat suolat ovat suoloja, joiden kationit ovat vaarattomia eläinoryanismeille ja jotka eivät aiheuta mitään sivuvaikutuksia terapeut.tisina annoksina. Tällaisia suoloja ovat ammattimiesten tuntemat alkalimetallien, kuten natriumin ja kaliumin suolat, ja ammoniumin ja amiinien farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Nämä suolat voidaan valmistaa kuumentamalla yleiskaavan (I) 11 3 63831 mukaista yhdistettä kyseeseen tulevan emäksen läsnäollessa, kun mukana on tai ei ole liuotinta, minkä jälkeen parhaiten kiteytetään uudelleen.

Keksinnön mukaan uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: a) Kaavan (II) mukainen urasiili

O

Hxn\-NH\c/Rs i II n un 0 I 2 R3 saatetaan reagoimaan kaavan Rj-X mukaisen aikylointiaineen kanssa, jossa , R3 ja Rs tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I) paitsi, että kumpikaan ryhmistä R^ ja R3 ei voi olla isopropyyli, ja X on halogeeniatomi, parhaiten bromi, tai monosulfaatti tai disulfaatti tai p-tolueeni-sulfonaatti, ja saatu yhdiste syk1isoidaan. Reaktio suoritetaan parhaiten kaikille reaktiokomponenteilie sopivassa .1 iuottimessa , kuten esimerkiksi dimetyy 1 iformamidissa (DMF), dimetyy1isu1 foksidissa (DMSO) tai heksametyyli-fosforitriamidissa (HMPT) lämpötilassa välillä 20 - 40°C ja aikai imetä 11ihydroksidin, esimerkiksi kiinteän natriumhydroksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan 4 68831 parhaiten dimetyyliformamidissa 20°C:ssa seuraahan kaavion mukaisesti

"'AV

0 N NH2 Nh2 ° (Π) R3 R3

Yleiskaavan (III) mukainen tuote syklisoidaan tämän jälkeen alkalimetallihydroksidin kiehuvassa liuoksessa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: “’\Yr " OH/liuotin j^.

I I 8 R3 R3

Vaikkakin on mahdollista eristää yleiskaavan (III) mukainen välituote, syklisointi suoritetaan parhaiten suoraan eristämättä tai puhdistamatta kyseistä välituotetta.

Tätä varten reaktiomediumi neutraloidaan ja liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös liuotetaan alkalihyd-roksidiliuokseen ja saatu liuos kuumennetaan refluksointi-lämpötilaan.

Lähtöaineina käytetty yleiskaavan (II) mukainen urasiili

II

5 68831 voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi

Traube'n menetelmällä (Chem. Ber, 33^, 1371 ja 3035,

1900), jossa urea Q

Rj-NH-C-NH2 saatetaan reagoimaan syanoetikkahapon kanssa etikkahappo-anhydridissä, etikkahappoanhydridi haihdutetaan ja jäännös käsitellään natriumhydroksidilla, jolloin päästään 1-alkyyli--6-aminourasiiliin, joka sen jälkeen muunnetaan yleiskaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti H n iinqno2/ch3cooh hn 2) Na2s70,/NH, 8 ΛΑ» Μ,,ι I 2 -► I im

Rj R3 b) Edellä kuvatun menetelmän muunnoksessa hydrataan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa vähintään toinen substituenteista ja R^ on alkenyyli tai isoalkenyyli, vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi, jossa nämä kaksi mainittua ryhmää ovat alkyylejä tai isoalkyylejä. Tämän synteesitien on havaittu olevan paremman tapauksissa, joissa halutaan saada yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rj on propyyli, butyyli tai isobutyyli ja R^ on ryhmään R^ nähden erilainen alkyyliryhmä, erityisesti, koska yleiskaavan (III) mukaiseen yhdisteeseen johtava alkylointivaihe antaa parempia saantoja kaavan 2:c=c-ch2-x 6 68831 mukaisella alkylointiaineella, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Alkenyyli- tai isoalkenyyliryhmän tai kahden alkenyyli-tai isoalkenyyliryhmän katalyyttinen hydraus suoritetaan ksantiinien hyvässä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai etyyliasetaatissa, kun mukana on hydraus-katalyyttiä, kuten Raney-nikkeliä, palladium/aktiivihiiltä (Pd/C) tai platinaoksidia. Yleensä on suositeltavaa käyttää etanolia ja Pd/C-katalyyttiä. Vaikkakin reaktio voidaan suorittaa ylipaineessa ja lämmittäen, parhaana pidetään normaaleja olosuhteita, so. ympäröivää lämpötilaa ja ympäröivää painetta.

c) Kaavan

O

I I

0<ϋΝ.Ν-^ΝΗ2 r3 mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan kaavan Rg-COOH mukaisen hapon kanssa (jossa R^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että R^ ja R^ tarkoittavat jotain muuta kuin isopropyyliä) ja saatu yhdiste sykli-soidaan. Tässä muunnoksessa, jota parhaiten käytetään sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa R^ ja R^ ovat identtisiä, mutta eivät tarkoita isopropyyliä, käytetään lähtöaineena ureaa, joka on identtisesti substituoitu 1- ja 3-asemassa.

Tämä lähtöaine käsitellään syanoetikkahapolla etikkahap-poanhydridin läsnäollessa ja sen jälkeen natriumhydroksi-dilla Traube'n klassisen synteesin mukaisesti niin, että muodostuu 1,3-dialkyyli-6-aminourasiilia, joka 68831 7 sen jälkeen muunnetaan yleiskaavan (III) mukaisiksi yhdisteiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jolloin voidaan välttää alkylointivaihe: o 1) NaN02 /ch3 cooh R1\nJL 2) /NHj 0 » I | 3) RgCOOH / Δ Λ _,. „ A» "3 % Näin saatu yleiskaavan (III) mukainen yhdiste syklisoidaan sen jälkeen edellä mainitun menetelmän mukaisesti yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

d) Viimeisessä menetelmässä saatetaan yhdiste, jonka kaava on "Ά o^NH^a reagoimaan kaavan R^-X mukaisen alkylointiaineen kanssa, saatu yhdiste käsitellään kaavan R0-CH0-NH_ mukaisen

o l L

amiinin kanssa, jossa R^, Rj, χ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on r — 8 63831 -Λ 0<^N^NH_CHfR8 R3 joka muunnetaan kaavan 0 Κ1\Ν^γ·Ν° 0Alj|ANH.CH2.Rs r3 mukaiseksi 5-nitrosojohdokseksi , joka syklisoituu spontaanisesti tai joka syklisoidaan kuumentamalla.

Tätä viimeistä menetelmää voidaan erityisesti soveltaa sellaisiin yleiskaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa ainakin toinen ryhmistä R^ ja R^ on isopropyyli. Menetelmä on samanlainen kuin Goldner'in, Dietz'in ja Carstens'in kuvaama menetelmä, esimerkiksi julkaisussa Jutus Liebigs Ann. chem. 691, 142, 1966.

Lähtöaineena käytetään kaavan g ri_nh-c-nh2 mukaista monosubstituoitua ureaa, joka saatetaan reagoimaan dietyylimalonaatin kanssa etanolissa natriumetylaatin läsnäollessa. Tällöin muodostuu 1-substituoitua barbituuri- 9 68831 happoa, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan klooraus-aineen, esimerkiksi fosforioksikloridin kanssa 6-kloori-urasiiliksi, jolloin substituentti R^ sijaitsee 3-asemassa.

6-klooriurasiili käsitellään tämän jälkeen alkylointiaineel-la R^-X, jolloin muodostuu 1-R^, 3-R^-dialkyyli-substituoitu urasiili. Kaavan mukaisen amiinin läsnäollessa.

Tästä urasiilista saadaan 6-aminojohdos, johon liitetään nitrosoryhmä, esimerkiksi käyttämällä isopentyylinitriittiä 3-asemassa, jolloin muodostuu seuraavaa yleiskaavaa (IV) vastaava urasiili. Tämä urasiili (IV) syklisoituu joko spontaanisti tai syklisoidaan kuumentamalla, jolloin saadaan yleiskaavan (I) vastaava ksanteeni, kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa

P0C'3 *'^Ä5 " R3_X

n ^ -► n y 2, R8_CH2-NH2

q^N-T^O 31 '-Pent-ONO

H H1 _^

Vrfm ---*»» m o^n^NH-ch2-r8 ΑνΛνΛ

r3 0 I

R3

Oheinen keksintö koskee myös farmaseuttista yhdistettä, joka sisältää yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä neuro-leptiseen aktiivisuuteen riittävän määrän yhdistelmänä inertin farmaseuttisesti hyväksyttävän tukiaineen kanssa.

10 68831

Keksnnön mukainen lääkeaine voi olla tehty erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi, jotka sisältävät tavanomaisia apuaineita tai väliteaineita, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi, suspensioiksi. Nämä voidaan antaa oraalisesti, kielen alla rektaalisesti, subkutaanisti, lihaksensisäisesti, intravenöösisti tai inhaloimalla annoksina 0,0004 - 0,4 g per päivä.

Keksintöä on havainnollistettu seuraavilla esimerkeillä, joissa mainitut määrät tarkoittavat painomääriä ellei toisin ole mainittu: ESIMERKKI 1 l-allyyli-3-butyyli-8-metyyliksanteenisyntesi 1) l-butyyli-6-aminourasiili 115 g (1 mooli) butyyliureaa ja 94 g (1,1 moolia) syano-etikkahappoa kuumennetaan 2 tuntia 75 - 80°C:ssa 200 ml:ssa etikkahappoanhydridiä. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään 500 ml eetteriä. Sakka otetaan talteen, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin saatu tuote suspendoidaan seokseen, joka sisältää 300 ml vettä ja 150 ml etanolia. Saatu suspensio kuumennetaan 85°C:een ja sen jälkeen siihen lisätään hitaasti 75 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Kiinteä aines liukenee ja lyhyen ajan kuluttua urasiili alkaa saostua. Lisäyksen jälkeen seoksen annetaan reagoida vielä 30 minuuttia. Reaktiotuote tehdään happameksi pH-arvoon 5 suolahapolla, annetaan jäähtyä ja sakka suodatetaan. Jäävesi-pesun jälkeen saadaan 100 g värittömiä jauhemaisia kiteitä.

2) l-butyyli-5-nitroso-6-aminourasiili 11 68831 91,5 g (0,5 moolia) l-butyyli-6-aminourasiilia suapendoidaan 1 litraan vettä reaktorissa, joka on varustettu magneettisella sekoittimella. Suspensioon lisätään liuos, joka sisältää 38 g natriumnitriittiä 250 ml:ssa vettä. Sen jälkeen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 65 ml etikkahappoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 18 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan 90 g violetinvärisiä kiteitä.

3 ) l-butyyli-5,6-diaminourasiili 84,8 g (0,4 moolia) 1-butyyli-5-nitroso-6-aminourasiilia suspendoidaan 440 ml:aan ammoniumhydroksidin 50-prosenttista vesiliuosta. Saatu suspensio kuumennetaan 80°Cseen.

30 minuutin aikana lisätään annoksittain ja samalla sekoittaen 88 g (0,48 moolia) natriumditioniittia. Sen jälkeen sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 80°C:ssa ja tämän jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa. Tuote jäähdytetään jäillä, sakka erotetaan suodattamalla ja pestään sen jälkeen pienellä määrällä vettä, jolloin saadaan 62 g kiteistä ainetta erittäin hienojakoisena jauheena.

4 ) 1-butyyli-5-asetyyliamino-6-aminourasiili 59,4 g (0,3 moolia) l-butyyli-5,6-diaminourasii1 ia refluk-soidaan lauhduttimella varustetussa reaktorissa 2 tunnin ajan 240 mlrssa etikkahappoa samalla sekoittaen. Etikkahappo haihdutetaan ja jäännös otetaan pieneen määrään etanolia, joka sen jälkeen haihdutetaan. Tämä toimenpide toistetaan, kunnes saadaan puolittain kiteinen jäännös. Näin saatua puolittain kiteistä jäännöstä hierretään sen jälkeen, kunnes se jähmettyy kokonaan. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 72 g hienojakoisia, hieman kellertäviä kiteitä.

12 6 8 8 31 5) l-allyyli-3-butyyli-8-metyyliksantiini 13,2 g (0,05 moolia) 1-butyyli-5-amino-6-asetyyliamino-urasiilia liuotetaan 110 ml:aan dimetyyliformamidia.

Saatuun liuokseen lisätään sekoittaen 2,4 g (0,06 moolia) natriumhydroksidia ja 7,3 g (0,06 moolia) allyylibromidia. Reaktio tapahtuu ympäröivässä lämpötilassa 30 - 60 minuutin aikana.

Reaktioseos neutraloidaan suolahapon väkevällä liuoksella pH-arvoon 5 ja sen jälkeen haihdutetaan dimetyyliformamidi. Öljymäinen jäännös liuotetaan 40 ml:aan 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja saatua liuosta refluksoidaan 2 tuntia. Sen jälkeen tuote jäähdytetään ympäröivään lämpötilaan, pestään dikloorimetaanilla (2 x 10 ml) ja säädetään pH-arvoon 5 väkevällä HC1-1iuoksella. Sakka uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 20 ml), minkä jälkeen liuos kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 6,5 g värillisiä kiteitä. Kiteistä poistetaan väri käsittelemällä aktiivihiilellä 1 tunnin ajan kiehuvassa etanolissa. Kiteyttämällä etanolin ja veden 1:1 seoksesta saadaan värittömiä untuvaisia kiteitä. Sulamispiste: 170 - 171°C. Hiilen NMR-spektri (C-NMR) on esitetty seuraavassa taulukossa 2.

ESIMERKIT 2-10

Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menettelyä valmistetaan seuraavassa taulukossa 1 esitetyt yhdisteet käyttämällä sopivia reaktiokomponentteja, jotka sisältävät ryhmät R1, Rj ja Rg, so. vastaavasti: monosbustituöitu urea vaiheessa 1, karboksyy1ihappo vaiheessa 4 ja alkylointiaine vaiheessa 5. Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty uudelleen-kiteyttämisen liuotin, sulamispisteet ja hiilen NMR-arvot.

I! 13 68831 •Η Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ 4-1

·Η -Η Ή Ρ Ή Ρ CQ CO CCJ

C Τ3 t ΤΟ Ό Ό Ό COCO ICO

•Η Ρ ·Η Ή Ρ ρ Ρ U— ti— O Ο CO E E E E E £ *—1'—14-40 •η οσ οοοσ ο ο ι<*- -ρ ^ ρρ ρ ρ ρρ co co ο,ρ C tA -O _Q _Q JO JOJO Ρ Ρ ΙΟ Ρ ·Η ·Η ·Η Ρ ·Η Ρ r—I Ρ Ρ (0 O CL) ·—I ι—I <—I —I ι—I ι—I 5α 5α r—I ·Η

Η Γ >> >> 5α 5Α 5α >. >4 X >, C

CAP 5Α 5α 5α 5Α >, 5α 4-14-1 >, Ο

Oi CO Ρ Ρ ι—I Ρ .—I '—I 03(0 -Ρ ο ι—I 55 ρ Ρ r-Η Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ο Ο

<v^c< < C <=£ CO Ο CO I—I

S Ν <ί Ο Ο ο. ο. ο ο CD CL CL ο. ο.

_c ro ra ο 0.00 00.0 ρ jo jz o. ra ο. o. QlO ο.

rococo Q..C cl o. ο. .c q.

> ρ p ro -h roro ra -h ro '-'roro .e c jr jr .c e j= jtjz roorora raoro ororo oi -h oi oi oi p oc αρρ -X a .* oi oi o. oi

CL O O -H p -H -P P O P

rooo -p o-p-p -p ρ -Ρ x s: s lpo-ujuj ljq-u ra ^ ro ra ra *—ι ora ρ ρ p ra o o ra o o ro op rora ro x ω ρ ρ ω ρ '—ι ora ra

Ρ Ρ ι—I ip P o 5a PP P

ro o ca sa o p >» oo o

55 Ρ 5A 5a Ρ ι—I 4-1 *P *P *P

'—' ι—I -P 4-1 P 5A C —I Ρ P

5a O O 5a 5A 0) 5a

CO 5A JO -O >>Q-CL 5a 5A 5A

(O-PO 04-1 OO 4-1 4-> Oi

POCO CO o PCO OOP

ZDCDP t-4 CD Q-P CO CQ <C

•H

•P P I P

C 5A P Cl ρ 5a ι *—ι ι ρ p

P p 4-1 Ρ 5A P p ι—I

C 4J O P>N P 4-1 5A

PCE >,4-1 I 5A C 5a p ro ι 5a ω ao ;a ro -p pcooo p E ι -ρ coa> c oi ι ω ip o oi e ro ρ ρ ι co p E ρ ι co ρ ρ ao ι >- ι p co oi 5a 5a ι p >- ao :a ι

P Ok 5a Ρ ι—I 4-1 I >n P

•—14-14-1 ι—I 5a C PP *—I

5a O 53 5a 5a CD P O 5a 5a jo jo 5a cl Ο.Ρ >> jo 5a poo p o o c ca ip

DCOCO O L4 CO p P rAP

jo ρ ρ jo ο. ρ ρ o ι ro

III I I I p JO P I

IA ΓΑ ΓΆ r^i fA IAC ι Ρ ΓΑ (Oili ι ι ι ro γα >,i

P P P P P P P P P P CO I P 5a P P

CO PPPCPCPCPOi PCPPC P 5A 5A 5A P >nP 5Ap 5aP P P (O CAP Ό 5a >s 5a P 5a P 5a P 5a Ρ 5a Ρ P 5a P X PPP4->P4->PPP5a 5a Ρ Ί0 P P

ι—l 5>- P P P C ι—I C —1C'—15a PC I OC

ro ro ro ra rora roro cop ra ro oo jo ro

0 t I I CO I CO I CO 10) I CO - I CO

01 PPPOiPOiPOiPE P Oi ι—I «—I Oi

Oi o

P E

O PO

ro CO ·· (M IA <f IA VO |A 00 0\ O

1— lp C P

W 68831 τ~ ESIMERKKI 11 l-propyyli-3-butyyli-B-metyyliksantiinin synteesi 5 g l-allyyli-3-butyyli-8-metyyliksantiinia (esimerkki 1) liuotetaan 100 mlraan etanolia hydrauslaitteessa, minkä jälkeen lisätään 500 mg Pd (10 ?o)/C-katalyyttiä« Hydraus suoritetaan ympäröivässä lämpötilassa, kunnes vedyn kulutus lakkaa (noin 1 tunti). Seos suodatetaan lämmittäen, sakka pestään etanolilla ja liuotin haihdutetaan pois suodoksesta, jolloin jäljelle jää 5 g värittömiä kiteitä, jotka kiteytetään uudelleen metanolista. Sp.: 174 - 175°C. C-NMR (taulukko 2).

E5IMERKIT 12 ja 13

Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla valmistetaan 1-propyyli- 3-isobutyyli-8-metyyliksantiinia l-allyyli-3-isobutyyli- 8-metyyliksantiinista (esimerkki 4) ja l-butyyli-3-propyy-li-8-metyyliksantiinia l-butyyli-3-allyyli-8-metyyliksan-tiinista (esimerkki 10).

Näiden yhdisteiden sulamispiste, uudelleenkiteyttämisen liuotin ja hiilen NMR-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa 2.

ESIMERKKI 14 l,3-dipropyyli-8-metyyliksantiinin valmistus 1) l,3-dipropyyli-6-aminourasiili 37,5 g (0,26 moolia) 1,3-dipropyyliureaa ja 22,5 g (0,26 moolia) syanoetikkahappoa kuumennetaan 2 tuntia 70°C:ssa 125 ml:ssa etikkahappoanhydridiä. Sen jälkeen etikkahap-poanhydridi haihdutetaan, jolloin jäljelle jää noin 90 g öljymäistä jäännöstä.

15 63831 Tähän jäännökseen lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen 290 ml natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta.

Seoksen lämpötila nousee spotaanisti ja öljy liukenee.

Pian tämän jälkeen muodostuu sakkaa. Seoksen annetaan jäähtyä ympäröivään lämpötilaan, seostetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 55 g hieman kellertävää kiteistä jauhetta.

2) l,3-dipropyyli-5-nitroso-6-aminourasiiii Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1, vaihe 2.

3) l,3-dipropyyli-5,6-diaminourasiili Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1.3.

4) lt3-dipropyyli-5-asetyyliamino-6-aminourasiili Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1.4.

5) l,3-dipropyyli-8-metyyliksantiini 15 g 1,3-d ip ropyy1i-5-asetyy1iamino-6-aminourasiilia (4) re fluksoidaan 1 tunti 150 ml:ssa natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta. Liuos jäähdytetään ja tehdään väkevällä suolahapolla happameksi pH-arvoon 2. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin jäljelle jää 13 g värittömiä kiteitä.

Näin saaduista kiteistä poistetaan väri käsittelemällä aktiivihiilellä 1 tunti etanolin ja veden 1:1 seoksessa. Kiteyttämällä uudelleen koostumukseltaan samanlaisesta seoksesta saadaan värittömiä untuvaisia kiteitä, joiden ie 68831 sulamispiste on 202 - 203°C. C-NMR (taulukko 2).

ESIMERKKI 15 l,3-di-isobutyyli-8-metyyliksantiini valmistetaan 1,3-di-isobutyyliureasta esimerkissä 14 kuvatulla menetelmällä. Sulamispiste, uudelleenkiteyttämisen liuotin ja C-NMR-arvot on esitetty taulukossa 2.

ESIMERKKI 16 l-isopropyyli-3-butyyli-8-metyyliksantiinin valmistus 1) 1-isopropyylibarbituurihappo 13,8 g (0,6 moolia) natirumia liuotetaan 250 ml:aan vedetöntä etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 61,2 g (0,46 moolia) dietyylimalonaattia ja 47,3 g isopropyyliureaa (0,46 moolia). Näin muodostunutta seosta kuumennetaan 7,5 tuntia 120°C:ssa (hauteen lämpötila). Jäähtymisen jälkeen lisätään hitaasti väkevän suolahapon ja veden liuosta (1:4), kunnes reaktion aikana muodostunut sakka on liuennut. Saatu liuos haihdutetaan, kunnes muodostuu sakkaa, minkä jälkeen seoksen annetaan seistä 0°C:ssa. Tämän jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 75 g värittömiä kiteitä.

2) 3-isopropyyli-6-klooriurasiili 350 ml fosforioksikloridia, joka sisältää 15 ml vettä, lisätään hitaasti 75 g:aan (0,44 moolia) 1-isopropyyli-barbituurihappoa. Voimakkaan eksotermisen reaktion laannuttua refluksoidaan reaktioseosta 1 tunti. Ylimääräinen fosforioksi-kloridi poistetaan haihduttamalla tyhjiössä ja öljymäinen jäännös kaadetaan jäille, jolloin saadaan sakkaa. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään jäävedellä ja kuivataan.

li i7 688 31 Näin saadaan 55 g kellertäviä kiteitä.

3) l-butyyli-3-isopropyyli-6-klooriurasiili 16,6 g (0,12 moolia) kaliumkarbonaattia ja 24 g (0,105 moolia) butyyli-p-tolueenisulfonaattia lisätään liuokseen, joka sisältää 19 g (0,10 moolia) 3-isopropyyli-6-kloori-urasiilia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 1 tunti 80°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan veteen, minkä jälkeen uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 24 g vaaleankeltaista öljymäistä tuotetta.

4) l-butyyli-3-isopropyyli-6-etyylian)inourasiili 100 ml etanolia ja 100 ml 70-prosenttista etyyliamiinin vesiliuosta lisätään edellä saatuun öljyyn (0,1 moolia).

Koko seosta refluksoidaan sen jälkeen 2 tuntia ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 25 g keltaista öljymäistä tuotetta, joka käytetään puhdistamatta.

5) l-isopropyyli-3-butyyli-8-metyyliksantiini

Edellä saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Sen jälkeen lisätään 30 tippaa etanolipitoista suolahappoliuosta ja tämän jälkeen lisätään sekoittaen 25 ml isopentyylinit-riittiä (lisätään hitaasti, 15 minuuttia). Seoksen annetaan sen jälkeen reagoida vielä tunti. Saatu liuos on tumman-violetti väriltään. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin ja saatu liuos tehdään väkevällä suolahapolla happameksi pH-arvoon 2.

Seosta seisotetaan 0°C:ssa ja muodostunut sakka suodatetaan, liuotetaan kloroformiin ja saatu liuos suodatetaan pylväällä, joka sisältää 50 g silikageeliä (eluointiaineena kloroformi). Näin saadaan 10 g hieman värillisiä kiteitä. Tuote kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etanolin ja veden 1:1 seok- 19 68831 ** ·«* ·* vo m ·* r* M1 · · ^ · ·» t 1¼ o o · rsi σι ro m cn tr tr cn - tr · ·

CO H H CO P' r—| f't ON

1 I *—I i—I i—| KT

' * I—I * * I—I r—| — (N (N tr ro · · CN — ...

• CN CN · n» CN CO

p- ro ro p~ · ro · ·

HHHHVOHCOVO

H Ι-H O O O

* ·' Ή · — I—I »—I

·- in tn — ro . · · tn — · — — • p~ p~ · ro r- γ- H CO H H CD *r-l · .

C OHHOCOHrOCO

co —i i—i tr tr tr

CO

-—i — o σι — — vo — — •h co · · oo — co — on co · r" vo · . tr co .co·

•h ro o o o ro · o CN*CO

ή tr i-ι i—i m tr r* h >r ui ro >· tn co ^ >. '· 1 “ ·· ·· ' r—1 t I.|-| — ε -p c» cn o ' r·' cm tr oo es Ω· Q) · — ♦ . . 11» . I. . · .¾ .

Cl e rocoro <—i ro co O m tn co tr O

co tr · tr tn tr · ro · tr ro · ro p m tn tn cn ‘o -p — m — < — tn — m — — tn — ·~ ω cm h r-' oo cn·—ir^i-tr» h h o m-t-> . · . . . » β φ ^ —' o — ro — ro — r~~ — cn — ro — co — o — C-J ro tr tr σι tr h cm ro cn co tr co cn co cn p~ ········ o s — cn — m .»co — cn — o — tn «»o — m w|— o tn cn tn tr m en tn om tr tn m tn r-m * · 1—I · i—I · i—1 · i—I · r—I · i—| · i—| · i—| ir" ο o Γ" σι o h "cn tr ° "2 <N — Γ0 — CN — -H — CN — CN — CN — H — PW ° ^ 00 f" Ή 00 o o r~t oh σι h co σι oo cn men co cn »m · tn .tn -tn »tr · tn -tr . tn =: ” tr γη oh oh σι h ooh tr h cn h ooh

1-1 04 CN H . H H CN H

' (S ·Ί" — o —tr —h —tn — r»- — tr — r~ . 00· 00· O· 00. CO· H· oo· ro· • σι · σι · σι · o »cn . o «cn · o ro tr ro tr o tr tr tn cn ro h tn tr ro ro tn

i—I*—I H*—I CN H HH H i—I i—I t—I H H H H

H H H H H

I ’* " " " ··

q H H H H H

COT O ffiOOOKKO ω-H CN O CN CN (N O O CN

(DEC33 ϋί K ® ® Φ K

>-η:ιό·η^> H \ \ 2 2 \

hhhS £ £ ΓΕ K

cu-poQ O o o O

-5 -3 -p -P .p -P +J

d o-h w ω ω ω w Z3 -P H _ HOinr^trr^cNin

r-ttncncNinoor^H

hhhcnhhhcn

t-t I I I I I I I I

• o ° ON tr co ro co H tr ο. o Γ" tr <n cn in oo p- h

CO w ^ h H CN H H H CN

CN _’ _ o

V

o · HcNrotrtncor^oo

—I E

O -HO

<t CD

h- LP C _________ _ 20 68831

VO

·' · ' — — m σι I—ι co Γ'- οο ·.*,_! • ro . . . eri οο .

CO rH to VO VO N- •f'·.

O O O O rH O O

^ iH r—I ι—I ΙΛ fH

CO

·' · — — ·- co Γ" oo co tt · to tt • <—i . . . vo · .

corHrooinooovo n· ττ n tt -h o< , - oo σι · ro n to tt tt

•H · CO

e co ororor-Hinr-'-m (ΟΓΟι-ΗτΤτΤτΓτΓΓΜττ ra Ή ·- — · - ·ν « .

•h co Γ- cm — ro γμ ro r\i — ro

M * * · · · . rH

Ή O ιΓ> O · Γ'' O Γ0 · O

^ ro tt ro (N ro tt (Nvoro m

C1 ^ ·' ' ·' ' ·' — — rH

e 4.) r-~ r- *m h· tt tt ro rH

O- <D ................

Q.E CN ι—I H CO H (Jl rH σι H OI rH OO o LT) CO CN · tt . CM · (N · CN · (N CN · (N · 40 ^ r- tn in in in (N vo -u ·~νη --10 --vn — tn --in ·» --m -»m

• r.<U O rH CN rH O H CTlrH ro rH »3- Π h r^rH

r\ 4-) ·····* ' * ^ , o -' o * - o — σι * - o - — rH * - o — ji —

^ N Γ' ΓΟΓΗ CN rH H o CSI ι—1 (NOO (N LO HO

C2 u> ·····.·.

C_) ε --tn --(N --(N ·' CN ·» CN —in -- rH --CM

" 00 n ro tn ra- tn en tn ('-tn r^tn σι tn r~tn

· , . · I ·Η · rH · <H · rH «rH «rH «rH

H,. CO O O* <Ti -3· TT (Jl CTl ^ rH -- <N — rH — I-H — I—I — rH — rH — rH —

t m .. ^ ° ™ rH Oi O

00 ή r" rH oo o tn γη en en co o a- Γ. ,Lri · m -tn -tn «tn -tn . tt - in

TM ^ 1-1 Γ0 rH 'S’'-* ^ Ή Ή rH σ rH TT rH

^V^rH ι | rH rH rH rH rH rH

Λ jS ·' h- — (N — tn — σι - o — o -- r- — tt tn* CO· TT· TT· rH · rH· Γ- · 00· •σι · en · en · en · en · ,—ι · vo ·σι

(NTT ro TT ι—I TT H TT rH tt rHtn TTO ro TT

rH H rH H H H H H H H H H H H H H

r-1 rH rH rH rH

I ** · ·· ·* ··

• H C '“t Ή *"H rH

cm°5^K-.000

<U -H CNOOO (N CN (M fN

DEC ? ^ ® Ä ^ K K K

Ή :ra -H 2 2 \ \ \ \

rH 4J 4J * KKKE

<u-poP OOOO

X) >s 3 4JH-IHJ4J

O Φ H ^ CJUMW

Z3 -U rH__________

SN'r^inrHorocNro Lncnr^-rocnOTrrr r-IrHrHrHrHtNCNJrH

le — I · ι ι t I I t

•l—i . O^^^OOfMrHCM

"" 0.0 ίησιΓ^ΓΟοοοττη-

tn ^ ή rH (N rH (N (N rH

CN ,_._____

O

it: o

—J E en O ι—I (N ro TT LO CO

CO -HO rHrHrHrHrHi-HrH

< m -Ml_C_____________ 21 68831 ESIMERKKI 17

Edellisten esimerkkien mukaisesti saadut ksantiinit olivat kohteena tutkimuksissa, joissa seurattiin rottien käyttäytymistä uuden ympäristön aiheuttaman levottomuuden funktiona. Rottien levottomuus ilmenee eläimen nousemisena kahdelle takajalalleen, kun taas lokomotiivinen aktiivisuus ilmenee liikkumisena.

Menetelmä

Levottomuustila aiheutetaan asettamalla "naiivit" Sprague-Daw/ley (Iffa-Credo, Ranska) urosrotat, joiden paino on 260 - 300 g, uuteen ympäristöön. Tämä ympäristö tarkoittaa Macrolon-häkkejä (30 x 25 cm), jotka sijaitsevat äänieristetyssä, ilmastoidussa huoneessa (22°C/suhtee11inen kosteus 50Ä) .

Takajaloille nousujen ja liikkeiden määrä määritetään automaattisesti IR-fotosähkökennojen avulla, jotka toistet-tavuussyistä antavat sähköpulssit vain eläimen aktiivisista liikkeistä eikä sen staattisista liikkeistä, kuten sen pään ja hännän liikkeistä. Nämä valosähköiset kennot skannaavat häkit kahdella eri korkeudella, jotta voitaisiin erottaa pystyynnousemiset muista liikkeistä. Takajaloille nousujen ja liikkeiden määrä lasketaan kahden valosähköisten kennojen rivin avulla, otetaan muistiin ja luetaan käyttämällä printteriä tehdyn ohjelman mukaisesti.

Testattava yhdiste, joka on natriumsuolan liuoksena, annetaan oraalisesti oesofaagisondin avulla (referenssinä annetaan tislattua vettä 6 ml/kg) 30 minuuttia ennenkuin eläimet laitetaan häkkiin. Takajaloille nousujen ja liikkeiden määrä määritetään 15 minuutin aikana sen jälkeen, kun eläimet on laitettu häkkeihin, verrattuna referenssi-aineen aiheuttamaan vaikutukseen.

22 68831

Tulosten laskeminen ED 50-annos (joka annetaan mg/kg:na), so. yhdisteen määrä, joka tarvitaan muuttamaan liikunta-aktiivisuutta noin 50 % referenssiaineen suhteen, määritetään testattavien yhdisteiden liikkeiden ja takajaloille nousujen määrään kohdistuvista vaikutuksista annettujen progressiivisten annosten funktiona, kun vaikutus ilmoitetaan prosenttina siitä liikkeiden ja takajaloille nousujen määrästä, jotka on saatu referenssiaineella.

Liikkeiden ja takajaloille nousujen regressiokäyrät määritetään saaduista arvoista Saubrie'n kuvaamalla menetelmällä, P.J. Pharmacol, (Pariisi) 2 (1971) 457-472. Näiden regressio-käyrien lauseke vastaa keskiarvoa, joka on ilmoitettu prosentteina vertailuaineiden vaikutuksesta tuotteen funktiona annosten 10-logaritmin avulla (huomioonotetaan vain annokset, jotka eivät pienennä liikkumisaktiivisuutta enempää kuin 75 %).

Liikkeiden ja takajaloille nousujen määrää vastaavien regressiokäyrien gradientteja verrataan tallentamalla liikekäyrän gradientin arvo abskissalla (d) ja pystyyn-nousukäyrän gradientin arvo ordinaatalla (r) suorakulmaisessa koordinaatistossa. Nämä arvot merkitsevät teho-annos-suhdetta tietyllä yhdisteellä.

Tutkimuksessa määritetään myös liikkeiden gradienttiarvon suhde takajaloille nousujen gradientti-arvoon. Tämän avulla voidaan määrittää spesifisyys, joka tietyn aineen vaikutuksella on levottomuustila.

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3: 23 68831

Taulukko 3

Yhdiste ED 50 Liikkeiden Takajaloil- Gradienttien Vaiku-esimer- gradientti le nousujen suhde tus kistB (m9/k9> / 0 (d) gradientti n:o i 0 (r) d/r 1 0,14 pS0,001 p<0,01 n.s. S.N.

2 1,60 p<0,001 p<0,001 il; pS0,001 S.A.

3 0,98 p6 0,001 ρ^Ο,ΟΟΙ <1; ρ^Ο,ΟΟΙ S.A.

4 0,25 p<0,001 P<0,01 n.s. S.N.

5 6,24 P= Ί,01 ρ^Ο,ΟΟΙ il; p$0,001 S.A.

6 0,27 p<0,001 p<0,001 il; psO.Ol S.A.

7 1,03 p<0,001 Ρ^Ο,ΟΙ <1; ρ$0,01 S.A.

8 1,02 pS 0,05 PS0,01 <1; p^0,05 S.A.

9 2,38 p<0,001 ρ^Ο,ΟΟΙ il; p$0,001 S. A.

10 3,95 pS0,001 ρ^Ο,ΟΙ n.s. S.N.

11 0,35 pS0,001 pg 0,001 <1; p$0,001 S.A.

12 0,25 p^O,01 P$0,01 Sl; PSO.OOl S.A.

13 1,05 p6 0,01 P<0,01 il; ps0,05 S.A.

14 0,37 pSO, 01 ρ^Ο,ΟΟΙ il; ρ^Ο,ΟΙ S.A.

15 0,42 pS! 0,01 ρ^Ο,ΟΙ n.s. S.N.

16 1,76 p£ 0,05 Ρ^Ο,ΟΙ n.s. S.N.

Kloori- promat- siini 21 pS0,D5 p£0,05 n.s. S.N.

Haloperi- doli 1 pS0,01 p£0,01 n.s. 5.N.

Klooridi- atsepok- sidi 12 p SO, 01 p60,01 <1; P60,01 S.A.

T eofy1-

liini - pS0,001 n.s. £l ; ρ^Ο,ΟΟΙ P

Seiitykset: - Gradientit on verrattu "t"-testillä todennäköisyyksillä p60,05, p60,01 ja pSO,001.

24 68831 - n.s. tarkoittaa, että gradientti ei merkitsevästi eroa nollasta tai että liikkeiden ja takajaloille nousujen gradienttien välinen suhde ei merkitsevästi eroa yhestä.

- S.N. tarkoittaa, että yhdisteellä on epäspesifinen sedatiivinen vaikutus - S.A. osoittaa sedatiivisen vaikutuksen olevan luonteeltaan anksiolyyttinen - P tarkoitta psykostimuloivaa Johtopäätökset

Yhdisteen vaikutuksen määrää sen asema gradientin = 1 käyrän d = r suhteen. Tällä käyrällä sijaitsevilla yhdisteillä on samanlainen vaikutus takajaloille nousuihin ja liikkeisiin, koska ne ovat sedatiiveja, joilla on epäspesifinen vaikutus (S.N.). Näillä yhdisteillä vastaa mainittu ED 50 keskiarvoa, joka on saatu näistä kahdeta regressiokäyrästä.

Yhdisteillä, joilla takajaloille nousujen gradientin absoluuttinen arvo on merkittävästi suurempi kuin liikkeiden gradientin arvo, on spesifinen vaikutus levottomuustilaan. Nämä yhdisteet ovat luonteeltaan ankseolvyttisiä sedatiiveja (5.A.). Tässä tapauksessa ED 50-arvo lasketaan takajaloille nousujen regressiokäyrästä.

Taulukko 3 osoittaa - että esmerkkien 1, 4, 10, 15 ja 16 yhdisteillä on samanlainen vaikutusprofiili kuin klooripromatsiini-ja haloperidoli-neuroleptikoilla, - että esimerkkien 2, 3, 5 - 9 ja 11 - 14 yhdisteillä on samanlainen vaikutusprofiili kuin klooridiatsepoksidilla, - että teofylliini on psykostimuloiva ja että sillä 68831 25 ei ole mitään v/aikutusta lev/ottomuustilaan.

ESIMERKKI 18

Esimerkkien 1, 2, 4, 11 ja 12 mukaisilla yhdisteillä tehtiin toksisuuskokeet: a) Akuutti toksisuus LD 50 määritettiin naaras- ja uros-hiirillä DMSO-liuoksessa käyttämällä vertailuna pelkästään DMSO J. T.Litchfield'in ja F. Wilcoxon’in menetelmällä "Simplified method of evaluating dose-effect experiments", Journal of pharmacology and experiments", Journal of pharmacology and experimental therapy, Vol. 96, sivut 99 - 113, 1949.

b) Akuutti toksisuus LD 50 määritettiin uros- ja naaras-rotilla DMSO-liuoksessa (vertailuna pelkkä DMSO) C.S. Veil'in ja G.J. Wright'in menetelmällä "Intra- and inter laboratory comparative evaluation of single oral test", Toxicology and applied pharmacology, Voi. 11, sivut 378-388, 1967.

Esimerkkien 1, 2, 3, 4, 5, 9 ja 11 yhdisteillä oli perus-seulonnassa seuraavat aktiivisuudet: c) diureettinen vaikutus urosrotilla, määritysmenetelmä: W.L. Lipschitz, Z Hadidian ja A. Kerpcsar, JPET, Voi.

79, sivut 97-110, 1943.

d) antiallergeeninen vaikutus uros- ja naarasrotilla, määritysmentelmä: J. Goose ja A.M.J.N. Blair, Immunol,. Voi. 16, sivut 749-760, 1969 e) bronkodilatoorinen vaikutus in vitro, määritysmenetelmä F.P. Luduena et ai., Arch int. Pharmacodyn, Voi. 111, sivut 392-400, 1957 26 68831 f) antihistamiini vaikutus in vitro, määritysmenetelmä R. Magnus, Arch f.d., ges. physiolVoi. 102, sivut 123-151, 1904.

Näiden testien tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 4: 27 6 8 8 31 cc c

cn i -Y P

\ cu

cn ε c -Y

E (D -H

cn cc a) co CO O CO -1-) > ^ ·η +) m ο ο ο oaa i

¢4- O -4-) -i-) CO OOO-HOiAiA

£ CO O > *—f I—I N LI H

ω co ω -Ui-) .cc -4-) ·ι-( ICO ·

C C CO > -Y -Y

HQ) :C0 I a LA -Η -Η ιΛ ιΛ O I

ccoco-p locsicaco n h ω a) c .y 4-> [ ·—I >5·

•H O O -H I

Q- -Y Ό-Υ I -Η -H

I LU UJ

cn co co I

co c co [ ...

-Y ·· 4-> · _y .y .y m o co-p c I _y ·η ·η -h .c _y σ :co la -h cococoi 0) "M 0) > -ocoo>>> -p co .c :co n h o> la

E -H 4-) c -H -H -H

C CO 4-1 Q) -H 0)0)0) H cn Ή Ο Q) ΙΛ

O C O CO -Y -P LA CM

(DC-YPCnliAOiAO - «

•H C Ο 0) CO | «H CM CM LA O I

Cl. CO E > 4-> cn co co 4-) f4 o co <* o a- la σ\

(4 CO CM O I >-H I l ι-H rH

C CM

~ A

co ·

LA O CO

n · 4-) Q a 4-) _i u co σ _γ en la ο γλ la go e

\ O CA Ο l CM I I CM CM O

CO p CM 4-) E σ 4-)

CO

E

co co 4-> 4-> cn a) a) ρ en 4-> •h co

•H (4 CO

-C CO CM 0\ <—I CO

CO VO I I <* I I LA I CO

- C <-4 4-)

CO . -H

LA O O

CO · -Y

a a. p _j co CO 4-) _y cn

\ O CM Ov 1—l I

cn (4 I— i I r— ι ι σν t E σ <r -p a) o cn -Y 0) ι .y -Y -P p >.

3 cn co ico -p rH -H E -P ·Η

σ Ό H tl) O ι—I CM ΙΛ Ό LA Q\ '—t CM rH

CO -C CO *H ·· r—t rH 0) ι— cd -Y c tn 28 6 8 8 31

Esimerkkien 1, 4, 11 ja 12 yhdisteet tutkittiin käyttäy-tymiskokeissa. Menetelmänä oli "Predictability and specificity of behaviour screeninq tests for neuroleptics", P. Worms ja K.G. Lloyd, Pharmacology, Teratology, Voi.

5, sivut 445-450, 1979, jossa: - rotilla indusoitiin katalepsia haloperiodolilla: potentiaalisaatio annoksella 1 mg/kg p.o.

- hiirillä indusoitiin analgesia pentabarbitaalilla: potentialisaatio annoksella 0,5 mg/kg p.o.

- hiirillä indusoitiin kiipeämisreaktio apomorfiinilla: inhibiitio annoksella 1 mg/kg p.o.

- rotilla indusoitiin stereotyyppikäyttäytyminen apomorf iinilla : ei antagonismia annokseen 8 mg/kg p.o. asti - rektaalilämpötila hiirillä: hypotermiavaikutus annoksella 2 mg/kg p.o.

- rotilla indusoitiin hypomotilisuus amfetamiinilla: antagonismi annoksella 0,5 mg/kg p.o.

Nämä vaikutukset ovat tyypillisiä neuroleptikoilie paitsi, että edellä mainituilla yhdisteillä ei ole mitään vailkutusta apomorfiinilla rotille indusoitiin stereotyyppikäyttäy-tymiseen päinvastoin kuin haloperidolin tai klooripromat-siinin tapaisilla neuroleptikoi11a.

Il

Claims (2)

1. 29 6 8 8 31 Patentt ivaat imus Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia di- ja tri-substituoituja ksantiineja, joilla on kaava (I) Ri\ A N ]-NH lii m I 8 R3 ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa Rl on C2~C4-alkyyli, C3-C4-isoalkyy1i, CH2-(C2-C3~alkenyy1i) tai CH2~(C3—isoalkenyyli); R3 on C3~C5-alkyy.l i , C3~C5-isoalkyyl i , CH2- (C2"C4-alkenyy 1 i ) tai CH2~(C3-C4-isoalkenyy1i); RS on H, metyyli tai etyyli; edellyttäen, että 1) kun Rg on H, Rji on allyyli tai

   2. R} ja R3 eivät samanaikaisesti tarkoita butyyliä, isobutyyliä tai allyyliä, ja 3. kun Ri on etyyli, R3 on muuta kuin 2-metyy .1 i butyy l i , t u n n e t t u siitä, että a) yhdiste, jolla on seuraava kaava O HN A^-NH \ c / R8 III 0 0<^ N AnH- I 2 r3 saatetaan reagoimaan kaavan Ri~X mukaisen ai kylointiaineen kanssa, jossa Ri, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että Ri ja R3 tarkoittavat jotain muuta kuin 3° 688 31 isopro-pyyliä, ja X on halogeeni tai p-tolueenisulfonaatin monosulfaatti tai disulfaatti, ja että saatu yhdiste sykiisoidaan; tai b) hydrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ainakin toinen ryhmistä ja R3 on alkenyyli tai isoalkenyy1i, kuten edellä on määritelty; tai c) yhdiste, jonka kaava on 0 nh2 o ^ N ^ NH, I 2 R3 saatetaan reagoimaan kaavan Rg-COOH mukaisen hapon kanssa, jossa Rj, R3 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että R3 ja R3 tarkoittavat jotain muuta kuin isopropyyliä, ja että syklisoidaan saatu yhdiste; tai d) yhdiste, jonka kaava on 0 N ^1 JL 1 0<^NH^ cl saatetan reagoimaan kaavan R3-X mukaisen alkyloint.laineen kanssa, käsitellään saatu yhdiste kaavan Rg-CH2-NH2 mukaisella amiinilla, jossa Rj, R3, X ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava on "k X N > x I O ^ N ^\nH-CH2-R8 R3 11 31 68831 joka muunnetaan kaavan O x,L O | NH-CH2-Rg R3 mukaiseksi 5-nitrosojohdokseksi, joka syklisoituu spontaanisti tai joka syklisoidaan kuumentamalla; ja saatu yhdiste muunnetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 32 6 8 8 31 Patentk rav Förfarande för framställandet av farmakologiskt aktiva di- och trisubstituerade xantiner med formeln (I) Λ. λ A 0 \ " R8 R3 samt deras fysiologiskt godtagbara salter, i vilken formel Rl är C2-C4-alkyl, C3-C4-isoalky1, CH2-(^-Cg-alkenyl) eller CH2-(C3-isoalkenyl), R3 är C3~C5-alkyl, C3~C5-isoalkyl, CH2"(C2-C4-alkenyl) eller CH2-(C3-C4-isoalkenyl), Rg är H, metyl eller etyl , förutsat.t att 1. dS Rg är H är Ri allyl eller
2. 2. Ri och R3 kan inte samtidigt avse butyl, isobutyl eller allyl, och 3. dä Ri är etyl, är R3 nägot annat än 2-metylbutyl kännetecknat därav, att a) en förening med följande formel 0 HN c ^R8 R3 bringas att reagera med ett alkyleringsmedel med formeln Rl~X, där Rj, R3 och Rg betyder samma som ovan förutom att Rl och R3 avser nägot annat än isopropyl, och X är halogen eller monosulfat eller disulfat av p-toluensulfonatet, 33 6 3 8 31 och den erhällna föreningen cykliseras, eller b) en förening med formeln (I) där ätminstone den ena av grupperna Rj_ och R3 är alkenyl eller isoalkenyl säsom ovan definierats, hydreras, eller c) en förening med formeln 0 Εΐ\Ν^γΝΗ2 ] 1

   0. N -^ΝΗ2 R3 bringas att reagera med en syra med formeln Rg-COOH, där Rl, R3 och Rg avser det samma som ovan, förutom att R3 och R3 avser nägot annat än isopropyl, och den erhällna föreningen cykliseras, eller d) en förening med formeln JL ! I 0^NNH/^ Cl bringas att reagera med ett alkyleringsmedel med formeln R3-X, varefter den erhällna föreningen behandlas med amin med formeln Rg-CH2~NH2, där R3, R3, X och Rg avser det samma som ovan sä, att en förening erhälles med formeln λ Jl N -^NNH-CH_-R0 0 1 2 b R3