FI66862C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66862C FI66862C FI800971A FI800971A FI66862C FI 66862 C FI66862 C FI 66862C FI 800971 A FI800971 A FI 800971A FI 800971 A FI800971 A FI 800971A FI 66862 C FI66862 C FI 66862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- tetrahydrothiophene
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I, ra! m\ KUULUTUSJULICAISU , - jäS^A ^ UTLÄGGN I NGSSKMFT 66 8 62 2¾¾ C i45) t v 13 12 1994 ^ ^ (51) KtJIlllkn.a? C 07 D 409/04 SUOMI—FINLAND (H) PwnWhil^-fltinwMBiIni 800971 (22) HtkemhpUvI—AnatMcnlngadaf 28.03*80 (23) AlkupUvi—GlkisMadat 28.03.80 (41) Tullut JulklMkxl — Uhrit offumNg 01 .10.80
Patentti- ja rekisterihallitut (44) NthtSvftkrffianon {· kifliL|<<<fc»laun pvm.— 01 Oo 04
Htent· och register Styrelsen Amftkan uÄ|d odi utLskrtfUA publlcarad J ‘ ' n (32)(33)(31) «uoH««»—teglrd prtortut 30.03.79 24.01.80, 24.01.80 Ranska-Frankrike(FR) 7908032, 8001499, 8001500 (71) Rhöne-Poulenc Industries, 22, Avenue Montaigne, 75360 Parts Cedex 08,
Ranska-Frank rike(FR) (72) Jean-Claude Aloup, Vi 1leneuve-le-Roi, Jean Bouchaudon, Morsang-sur-Orge, Daniel Farge, Thiais, Claude James, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(pyridyy1i-2)--tetrahydrotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, terapeutiskt användbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrot iofenderi vat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä ja on vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä, ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää.
Keksinnön mukaan valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen amiini: 2 66862 /1 HN (II) \
H
jossa R1 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen ditioesterin kanssa: -cssr3 ‘KG- jossa R on sama kuin edellä ja R^ tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia tai betsyyli- tai karboksimetyyli-radikaalia.
Tavallisesti työskennellään käyttäen ylimäärää yleisen kaavan II mukaista amiinia ilman liuotinta tai jossakin orgaanisessa liuot-timessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, eetterissä tai alkoholissa, jonka molekyylipaino on alhainen, tai näiden liuottimien seoksessa, lämpötilavälillä 20-130°C, mahdollisesti paineessa.
Yleisen kaavan III mukaisia ditioestereitä voidaan saada antamalla orgaanolitiumjohdannaisen reagoida 2-(pyridyyli-2)-tetrahydro-tiofeenin kanssa, jonka yleinen kaavan on
SsA/n --- R (IV) jossa R on sama kuin edellä on määritelty, mitä seuraa reaktio rikkihiilen kanssa, sen jälkeen yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R3-Y (V) jossa R^ on sama kuin on määritelty edellä ja Y tarkoittaa halogeeni-atomia tai reaktiokykyistä esterijäännöstä, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomia tai mesyylioksi- tai tosyylioksijäännöstä.
3 66862
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten heksametyylifosfori-triamidissa, johon on tavallisesti lisätty jotakin eetteriä kuten tetrahydrofuraania, lämpötilavälillä -80° - -40°C.
Erikoisen hyvin sopivia orgaano-litiumyhdisteitä ovat varsinkin alkyyli-litium-yhdisteet kuten butyylilitium ja isopropyyli-litium tai fenyylilitium, liuotettuna johonkin inerttiin liuotti-raeen kuten heksaaniin.
Yleisen kaavan IV mukaista 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotio-feenia voidaan saada jollakin seuraavista menetelmistä: 1) syklisoimalla jonkin orgaanisen emäksen avulla, kuten alkalimetallialkoholaatin avulla, yleisen kaavan VI mukaista pyri-diinijohdannaista:
N
^ ^- CH--S- (CH„) -j-X
R - IJ
(VI) jossa R on sama kuin edellä on määritelty ja X esittää halogeeni-atomia tai reaktiokykyistä esterijäännöstä, etupäässä kloori-tai bromiatomia tai mesyylioksi- tai tosyylioksijäännöstä, työskennellen jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai heksametyylifosforitriamidissa tai näiden liuottimien seoksessa, lämpötilassa suunnilleen 25°C. Orgaanisena emäksenä on erikoisen edullista käyttää tertiääristä kalium-butylaattia.
Yleisen kaavan VI mukaista pyridiinin johdannaista voidaan saada hydrolysoimalla alkalisesti, etupäässä alkalimetallihydrok-sidiliuoksen kuten natriumhydroksidiliuoksen avulla yleisen kaavan VII mukaista isotioureaa:
N .NH
^ \_ / __ il ch2-s-c R ^^2 (VII) 66862 jossa R on sama kuin edellä on määritelty, 50°C:n ja reaktioseok-sen kiehumislämpötilan välillä, jota seuraa yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuva reaktio: x-(ch2)3-x (VIII) jossa symbolit X, joko identtiset tai erilaiset, esittävät kumpikin halogeeniatomia tai reaktiokykyistä esterijäännöstä, etupäässä kloori- tai bromiatomia tai mesyylioksi- tai tosyylioksijäännöstä noin 20°C:n lämpötilassa ja, luoksessa on mukana jotakin alkali-metallihydroksidia kuten natriumhydroksidia.
On mahdollista eristää välituotteena yleisen kaavan IX mukainen pyridiinijohdannainen:
-CH?-SH
R -(IX) jossa R merkitsee samaa kuin edellä on määritelty, joka on peräisin yleisen kaavan VII mukaisen isotiourean alkalisesta hydro-lyysistä, ja panna sitten yleisen kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan siten, että mukana on jota alkalimetallihydroksidia kuten natriumhydroksidia.
Yleisen kaavan VII mukaista isotioureaa, suolan kuten di-kloorihydraatin muodossa, voidaan saada antamalla tiourean reagoida yleisen kaavan X mukaisen pyridiinin johdannaisen kanssa:
N
r ^1 — ch7xi
r~^U
jossa R on sama kuin edellä on määritelty ja X^ esittää halogeeni-atomia, etupäässä kloori- tai bromiatomia, mahdollisesti suolan
II
66862 kuten hydrohalogenidi-muodossa, työskennellen jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa (etanolissa), reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa.
Yleisen kaavan X mukaisia pyridiinin johdannaisia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet W. Mathes ja H. Schuly, Angew. Chem. Intern Ed. 2, 144 (1963).
2) Antamalla yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen vaikuttaa yleisen kaavan IX mukaiseen pyridiinin johdannaiseen.
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja mukana on riittävä määrä jotakin orgaano-litium-yhdistettä kuten alkyyli-litiumyhdistet-tä ja/tai litium-dialkyyliamidia lämpötilavälillä -80° - -40°C.
Keksinnön mukaan valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tarkoittaa metyyliradikaalia, myös siten, että annetaan orgaanolitiumyhdisteen reagoida yleisen kaavan (IV) mukaisen 2-(pyridyyli-2)tetrahydrotiofeenin kanssa, jossa R on sama kuin edellä, mitä seuraa reaktio yleisen kaavan (XI) mukaisen isotiosya-naatin kanssa R1 - N = C = S (XI) jossa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten heksametyylifosforitriamidissa, johon on tavallisesti lisätty jotakin eetteriä kuten tetrahydrofuraania, lämpötilavälillä -80°--40°C.
Orgaano-litiumjohdannaiset, jotka soveltuvat erikoisen hyvin, ovat etupäässä alkyyli-litiumyhdisteitä kuten esimerkiksi butyyli-litium ja isopropyylilitium, fenyylilitium, tai litiumdialkyyliami-dit kuten litium-dietyyliamidi ja litium-di-isopropyyliamidi.
2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä, jonka yleinen kaava on IV, voidaan saada jollakin edellä esitetyllä tavalla.
Yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan mahdollisesti puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, kro-matograafisesti tai uuttamalla peräkkäin useita kertoja happamessa, sitten emäksisessä väliaineessa.
66862 6
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on erikoisen edullisia farmakologisia ominaisuuksia yhdistyneenä heikKOon toksisuuteen, j Niillä on voimakas mahahaavaa estävä ja eritystä ehkäisevä vai- ! kutus, joka on osoitettu rotilla annoksilla 1-100 mg/kg oraali sesti, erikoisesti tekniikan mukaan, jonka ovat selostaneet ROSSI ja muut, C.R.Soc.Biol. 150, 2124 (1956) tai SHAY ja muut, Gastroenterology, 5, 43 (1945) .
Niiden toksinen annos (LDj-q) hiirillä on tavallisesti yli 300 mg/kg oraalisesti.
Terapeuttisesti käytettäessä voidaan yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä käyttää sellaisinaan tai tarvittaessa sopivan farmaseuttisen suolan muodossa, joka siis on myrkytön käytettyinä annoksina.
Sopivista farmaseuttisista suoloista voidaan mainita esimerkkeinä suolat, jotka on muodostettu alkalimetallien kanssa (kuten kalium-, natrium- tai litiumsuola) tai maa-alkalimetallien kanssa, ammoniumsuola, typpeä sisältävien emästen suolat (etanoli-amiini, lysiini) ja additiosuolat mineraalihappojen kanssa (kuten kloorihydraatit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen kanssa (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaa-tit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, iso-tionaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolitalinaatit, metyleeni-bis-/S -oksinaftoaatit) tai näiden yhdisteiden substi-tuoidut johdannaiset.
Erikoisen edullisia ovat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliradikaalia, ja R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliradikaalia, varsinkin N-metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karbotioamidi-2.
Il 7 66862
FARMAKOLOGISET VERTAILUKOKEET
A. Toksisuus Määritettiin tutkittavan yhdisteen annos (DL^q), joka oraalisesti hiirille annettuna aiheuttaa kuoleman 50%:lie koe-eläimistä.
B. Haavauman vastainen vaikutus (Shay'n 17 tunnin koe)
Naaraspuolisia rottia, joiden paino oli noin 170 g, pidettiin eristettyinä ilman ruokaa 24 tuntia, mutta eläimet saivat mielimää-rin vettä juodakseen. Sitten koe-eläimille annettiin oraalisesti tutkittavaa ainetta annoksena 30 mg/kg. Yhden tunnin jälkeen lääkkeen antamisesta koe-elämille suoritettiin mahanportin sidonta eetterinukutuksessa. 17 tuntia mahanportin sidonnan jälkeen koe- eläimet tapettiin ja niiltä poistettiin mahalaukku. Havaittiin mahahaavan esiintyminen tutkittavalla aineella käsitellyillä eläimillä ja kontrollieläimillä.
Käytettiin 8 rottaa, tutkittavaa ainetta ja annosta kohden. Tutkittavan aineen katsottiin olevan tehokkaan, jos käsitellyssä ryhmässä ainakin yhdellä koe-eläimellä ei havaittu minkäänlaista mahahaavaa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
8 TAULUKKO I 66862
Yhdiste Toksisuus (hiiri) Haavauman vastainen esimerkistä (mg/k9 P.o., joiden mahahaava pystyttiin ehkäisemään annoksella 30 mg/kg p.o. * 1 myrkytön 900 5/8 3, 13, 14 870 5/8 15 750 1/8 17 myrkytön 900 3/8 18 myrkytön 900 1/8 19 > 900 2/8
Tunnettu FR-patentista 2 100 970 myrkytön 900 0/8 (esim. 11)
Tunnettu FR-patentista 2 258 178 myrkytön 900 0/8 (esim. 4) * Kontrollieläinten lukumäärä oli 48. Kaikki nämä saivat mahahaavan.
Tutkitut yhdisteet
Esim. 1 2-(pyridyyli-2)tetrahydrotiofeenikarbotioamidi-2.
3,13,14 N-metyyli-2-(pyridyyli-2)tetrahydrotiofeenikarbo- tioamidi-2.
" 15 N-metyyli-2-(6-metyylipyridyyli-2)tetrahydrotio- feenikarbotioamidi-2.
I "17 N-n-butyyli-2-(pyridyyli-2)tetrahydrotiofeeni- i karbotioamidi-2.
; "18 N-metyyli-2-(4-metyylipyridyyli-2)tetrahydrotio- i feenikarbotioamidi-2.
; "19 N-metyyli-2(5-metyylipyridyyli-2)tetrahydrotio- i feenikarbotioamidi-2.
i ί FR-2100970 i~(pyridyyli-2)syklopentaani-1-karbotioamidi.
! FR-2258178 li 9 66862
Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan panna käytäntöön.
Seuraavissa esimerkeissä on kromatograafiset kokeet tehty piidioksidilla, jonka raekoko on 0,063-0,20 mm tai alumiinioksidilla, jonka raekoko on 0,125-0,15 mm.
Esimerkki 1
Kuivaa ammoniakkikaasua johdetaan liuokseen, jossa on 25,5 g metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2:ta 3 360 cm :ssä seosta, jossa on etyylieetteriä ja etanolia, molemmat vedettömiä tilavuussuhteessa 83-17), 5h 45 min ajan lämpötilassa 25°C. Sen jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 15 h samassa lämpötilassa, ja sen jälkeen ammoniakkikaasua johdetaan liuokseen uudelleen 7 h ajan. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään 25 cm :llä etyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C lämpötilassa. Näin saadaan ensimmäinen fraktio yhdistettä, 12 g. Sekoitetaan suodosta ja kyllästetään se vielä ammoniakkikaasulla 1,5 h ajan noin 24°C lämpötilassa. Seoksen annetaan olla 15 h ajan noin 20°C lämpötilassa, jonka jälkeen uudestaan sekoitetaan johtaen ammoniakki-kaasua 6 h ajan noin lämpötilassa 24°C. Ilmestyneet kiteet ero- 3 tetaan suodattamalla, pestään 25 cm :llä etyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C lämpötilassa. Saatu yhdiste (5 g), johon lisätään ensimmäinen fraktio 12 g, liuotetaan 400 emaliin kiehuvaa asetonitriiliä ja liuos, johon lisätään 0,3 g väriä poistavaa hiiltä, suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h:n ajan lämpötilassa noin 0°C. Ilmestyneet kiteet eroitetaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin lämpötilassa 20°C. Saa- 3 tu yhdiste (14,5 g) liuotetaan 350 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä ja liuos suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h:n ajan suunnilleen 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet eroitetaan suodatta- 3 maila, pestään 25 cm :llä asetonitriiliä ja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) 60°C:ssa. Näin saadaan 12,8 g 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 192°C:ssa.
Metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2: ta voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Γ~ ____— 10 66862 432 cm^riin liuosta, jossa on 1,6M n-butyyli-litiumia hek-saanissa, argonkaasuatmosfäärissä ja jäähdytettynä -65°C:seen, lisätään pisaroittain 10 min aikana 320 cin seosta, jossa on vedetöntä heksametyyli-fosforitriamidia ja vedetöntä tetrahydrofuraania (tilavuudet 47:53).
Sen jälkeen lisätään 18 min kuluessa liuos, jossa on 66 g 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä 320 cm :ssä vedettömän heksa-metyyli-fosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53).
Sen jälkeen lisätään 18 min aikana liuos, jossa on 66 g 3 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä 320 cm :ssä vedettömän heksa-metyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteissa 47:53). Sekoitetaan 15 min -65°C:ssa ja lisä- 3 tään sitten 15 min kuluessa 53 g rikkihiiltä liuotettuna 300 cm : iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53). Sekoitetaan 5 min-60°C:ssa ja lisätään sitten 98,6 g metyylijodidia liuotettuna 3 300 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteissa 47:53) 30 min kuluessa, suunnilleen lämpötilassa -60°C. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 1 h tässä samassa lämpötilassa, sitten 55 min antaen lämpötilan nousta progressiivisesti +15°C:seen. Lisätään 2000 cm^ tislattua vettä ja uutetaan reaktioseos kaksi kertaa yhteensä 1800 3 cm :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3 3 kertaa yhteensä 6000 cm :llä tislattua vettä. Kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin ja saadaan 145 g ruskeata öljyä. 135 g tästä öljystä kroma-tografoidaan 1100 g:n avulla neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 6,5 cm:n läpimittaisessa pylväässä. Eluoidaan käyttäen 3500 3 3 cm metyleenikloridia ja ottaen talteen 50Q cm :n fraktioita.
Fraktiot 6 ja 7 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin; saatu jään- 3 nös (38 g) liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa isopropyylioksidia ja liuos, johon on lisätty 0,5 g väriä poistavaa hiiltä, suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja säilytetään sitten 1 h ajan suunnilleen lämpötilassa 0°C. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 12 cm :n avulla isopropyylioksidia, sitten kaksi kertaa 3 kaikkiaan 24 cm :n avulla petrolieetterlä ja kuivataan alennetussa 11 66862 paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) suunnilleen lämpötilassa 20°C. Näin 3 saadaan 30 g yhdistettä. Siitä liuotetaan 15 g 80 cm :iin kiehuvaa isopropyylioksidia ja liuos, johon on lisätty 0,3 g väriä poistavaa hiiltä, suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään 1 h ajan noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään 10 cm :llä isopropyylioksidia, sitten kaksi kertaa kaik- 3 kiaan 20 cm :llä petrolieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) noin 20°C:ssa. Näin saadaan 12,4 g metyyli- 2- (pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2:ta, joka sulaa 64°C:ssa.
2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä voidaan valmistaa seu-raavien menetelmien avulla: a) 330 g pyridyyli-2-metyyli-sulfidia ja 3-klooripropyyli- 3 sulfidia liuotettuna 400 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään pisaroittaan 20 min kuluessa noin 25°C:ssa liuokseen, jossa on 283 g tertiääristä kaliumbutylaattia vedettömän heksa- 3 metyylifosforitriamidin, 428 cm , ja vedettömän tetrahydrofuraa- nin, 2300 cm^, seoksessa. Sekoitetaan 1 h ja reaktioseos lisätään 3 3 seokseen, jossa on 4200 cm tislattua vettä ja 2500 cm eetteriä.
3
Dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan uudestaan 1700 cm :llä eetteriä. Yhdistetyt eetteritaasit pestään 3 kertaa yhteensä 12 600 cm^: 11a tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 189 g (pyridyyli-2)-2-tet-rahydrotiofeeniä ruskean öljyn muodossa (Rf = 0,56; ohutlevy kro-matograafinen tutkimus piidioksidigeelillä; liuotinretyyliasetaatti-sykloheksaani (tilavuussuhteessa 50:50).
3 b) Liuos, jossa on 152 g di-isopropyyliamiinia 500 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään pisaroittain 15 min aikana 3 940 cm :iin liuosta, jossa on 1,6 M n-butyyli-litiumia heksaanissa jäähdytettynä lämpötilaan -50°C. Sekoitetaan 10 min ja jäähdytetään sitten -70°C:seen, ja lisätään pisaroittain 25 min kuluessa seos, jossa on 62,5 g pyridyyli-2-metaanitiolia ja 84 g 1-bromi- 3 3- klooripropaania liuotettuna 1000 cm :iin vedetöntä tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 1 1/2 h ajan -70°C:ssa, sitten 30 min ajan antaen lämpötilan nousta -70°C:sta lämpötilaan +5°C:sta lämpötilaan +5°C. Lisätään 2500 cm^ tislattua vettä ja uutetaan seos kaksi kertaa yhteensä 2500 cm3:llä eetteriä. Yhdis- 12 66862 3 tetyt eetteriuutteet pestään 3 kertaa yhteensä 7500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan. Näin saadaan 75,5 g ruskeata öljyä. 68 g tätä öljyä kromatografoidaan 350 g:n avulla neutraalia piidioksidigeeliä joka on pylväässä, jonka läpimitta on 4,6 cm. Eluoidaan peräkkäin 3 3 käyttäen 10 000 cm metyleenikloridia, 2000 cm seosta metyleeni- 3 kloridi-etyyliasetaatti (tilavuussuhteessa 95:5) ja 1000 cm seosta metyleenikloridi-etyyliasetaatti (tilavuussuhteessa 90:10), ja 3 ottaen talteen peräkkäin seuraavat eluaattifraktiot: 1000 cm (1), 330 cm^ (2), 670 cm^ (3) ja 11 fraktiota älQOO cm^ (4-14). Fraktiot 3-14 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 38 g 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä öljyn muodossa.
Pyridyyli-2-metaanitiolia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu amerikkalaisessa patentissa 2 951 848.
Pyridyyli-2-metyyli-sulfidia ja 3-kloori-propyyli-sulfidia voidaan valmistaa jollakin seuraavalla tavalla: a) Liuokseen, jossa on 2 g potaskaa tablettien muodossa 3 (85-prosenttista) 10 cm :ssä tislattua vettä, jota pidetään noin 20°C:ssa, lisätään 2 min aikana 3,1 g pyridyyli-2-metaanitiolia. Sekoitetaan 10 min ja lisätään sitten 10 min aikana 3,95 g 1-bromi- 3-klooripropaania. Reaktioseosta sekoitetaan 16 h samassa lämpö- 3 tilassa, ja lisätään sitten 50 cm metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään sitten 2 kertaa yhteensä 3 100 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 4,3 g punaisen ruskeata nestettä, joka kromatografoidaan 11 g:n kanssa neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 1,4 cm:n läpimittaisessa pyl- 3 väässä. Eluoidaan peräkkäin käyttäen 300 cm sykloheksaania, 3 100 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhtees- 3 sa 98-2) ja otetaan talteen 1Q0 cm :n fraktioita. Fraktiot 3-5 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 40°C:ssa. Näin saadaan 2,7 g keltaista nestettä, joka sisältää liukenematonta ainetta. Lisätään 25 cm"* eetteriä ja erotetaan liukenematon osa suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg), noin 20°C:ssa. Näin saadaan 2,3 g pyridyyli-2-metyyli-sulfidia ja kloori-3-propyylisulfidia I! 13 66862 läpinäkyvän keltaisen nesteen muodossa (Rf = 0,51; ohutlevy kroma-tograafinen tutkimus käyttäen piidioksidigeeliä; liuotinretyyli-asetaatti-sykloheksaani (tilavuussuhteessa 50:50).
b) 5°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 453 g (pyri- 3 dyyli-2-metyyli)-2-isotiourean dikloorihydraattia 840 cm :ssä tislattua vettä, lisätään 5 min kuluessa lämpötilassa, joka ei ylitä 10°C, liuos, jossa on 151 g natriumhydroksidia tablettien muodossa 3 liuotettuna 342 cm :iin tislattua vettä. Reaktioseosta kuumennetaan 20 min ajan noin 70°C:ssa, sen jälkeen se jäähdytetään 3°C: seen ja lisätään pisaroittain 3 min kuluessa liuos, jossa on liuo- 3 tettuna 92,5 g soodaa tablettien muodossa 210 cm :iin tislattua vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 5 min 10°C:ssa ja lisätään sitten 303 g bromi-l-kloori-3-propaania. Sekoittamista jatketaan 20 h ajan noin 2Q°C:ssa. Sitten reaktioseos uutetaan 4 kertaa yh- 3 teensä 1100 cm :llä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteensä 600 cm^rllä tislattua vettä ja kuivataan sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla. Suodatetaan ja saatu liuos kaadetaan 380 g:n päälle neutraalia piidioksidia, joka on 6 cm:n läpimittaisessa pylväässä, ja pylväs pestään sit- 3 3 ten 2700 cm :n kanssa metyleenikloridia. Ensimmäinen 600 cm :n suuruinen fraktio poistetaan, ja sitten otetaan talteen toinen 3 3200 cm :n suuruinen fraktio, joka konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 20°C:ssa. Näin saadaan 330 g pyridyyli- 2-metyylisulfidia ja 3-klooripropyylisulfidia keltaisen nesteen muodossa.
(Pyridyyli-2-metyyli)-2-isotiourean dikloorihydraattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 17,6 g:aan tioureaa suspendoituneena 100 cm :iin kiehuvaa etanolia lisätään pisaroittain 15 min kuluessa 30 g kloorimetyyli- 3 2-pyridiinin kloorihydraattia liuotettuna 100 cm :iin 60-asteista etanolia. Kiehumista pidetään yllä 90 min, jäähdytetään ja erotetaan ilmestyneet kiteet suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteen- 3 sä 100 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 2Q°C:ssa, ja liuoksessa on mukana potaskaa tabletteina. Näin saadaan 41,7 g 2-(pyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dikloorihydraattia, joka sulaa 220°C:ssa.
66862
Kloorimetyyli-2-pyridiinin kloorihydraattia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu saksalaisessa patentissa 1 204 231.
Esimerkki 2
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtemällä 13,5 g:sta metyyli-2-(metyyli-6-pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2:ta, saadaan suodatuksen jälkeen ensimmäinen ja toinen fraktio, 5,8 g ja vastaavasti 1,8 g kiteistä ainetta sekä 5,1 g jäännöstä konsentroimalla suodos kuiviin. Molemmat fraktiot (yhteensä 7,6 g) yhdistetään ja liuotetaan 140 cm :iin kiehuvaa etanolia. Liuokseen lisätään väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään 1 h noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kahdesti yhteensä 3 10 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. Näin saadaan 5,9 g kiteistä ainetta. Jään-nös 5,1 g liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet 3 suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa yhteensä 10 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 pKa) noin 0°C:ssa. Näin saadaan 2, 8 g kiteistä yhdistettä, joka lisä- 3 tään edellä saatuun 5,9 g:n määrään. Seos liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana,jäähdytetään, pidetään sitten 1 h noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kaksi 3 kertaa yhteensä 20 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) lämpötilassa 50°C. Näin saadaan 7,4 g 2-(6-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 171°C:ssa.
Metyyli-2(6-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karbodi-tioaatti-2:ta voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1 valmistettaessa metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2:ta, mutta lähdetään 32,8 g:sta 2-(6-metyylipyridyyli-2)-tetrahydro-tiofeeniä ja 171 emistä liuosta, jossa on 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa, saadaan 73,4 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan 700 g:n kanssa neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 5,6 cm:n läpi-
II
15 66862 3 mittaisessa pylväässä. Eluoidaan käyttäen 3300 cm seosta sykloheksaani-etyyliasetaatti (95:5 tilavuussuhteessa), ja saa- 3 3 daan ensimmäinen fraktio 1500 cm ja 6 fraktiota a300 cm . Fraktiot 3-7 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 40°C:ssa ja jäännös (39,3 g) liuote- 3 taan 200 cm :iin isopropyylioksidia. Liuos jäähdytetään ja pidetään 1 h lämpötilassa suunnilleen 0°C:ssa; ilmestyneet kiteet 3 suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa yhteensä 50 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) 50°C:ssa. Näin saadaan 30,3 g metyyli-2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-karboditioaatti-2Lta, joka sulaa 80°C:ssa.
2-(6-metyyli-0-pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 663 cm :iin liuosta, jossa on 1,6 M n-butyyli-litiumia hek-saanissa, joka on jäähdytetty -60°C:seen, lisätään pisaroittain 20 min kuluessa liuos, jossa on 113 g di-isopropyyliamiinia 380 3 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 5 min ja lisätään pisaroittain 16 min kuluessa samassa lämpötilassa seos, jossa on 55,4 g metyyli-6-pyridyyli-2-metaanitiolia ja 58 g 1-bromi- 3 3-klooripropaania liuotettuna 760 cm :iin vedetöntä tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 1 1/2 h ajan -70°C:ssa ja sitten 1 1/2 h antaen lämpötilan nousta -70°C:sta noin 20°C:seen.
3
Sen jälkeen kun on lisätty 1300 cm tislattua vettä, väli- 3 aine uutetaan 3 kertaa yhteensä 2600 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteensä 1500 cm'*: llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös (66,3 g) kromatografoidaan 330 g:n avulla neutraalia piidioksidia, joka on 4,5 cm:n läpi- 3 mittaisessa pylväässä. Eluoidaan käyttäen 4500 cm sykloheksaania, 2000 cm* seosta sykloheksaanietyyliasetaatti (tilavuussuhteessa 3 98:2) ja 20Q0 cm seosta sykloheksaani-etyyliasetaatti (tilavuus- 3 suhteessa 90:10) ja otetaan 500 cm :n fraktioita. Fraktiot 5-17 yhdistetään, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 40°C:ssa. Näin saadaan 33,3 g 2-(6-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä keltaisen öljyn muodossa (Rf = 0,65; ohutlevy-kromatograafinen tutkimus piidioksidigeelin kanssa; liuotin:etyyli- 16 66862 asetaatti-sykloheksaani (50:50 tilavuussuhteessa).
6-metyyli-pyridyyli-2-metaanitiolia voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:
Liuos, johon pantu 37 g natriumhydroksidia tablettien muo- 3 dossa 140 cm :iin tislattua vettä, lisätään pisaroittain 15 min kuluessa liuokseen, jossa on jäähdytettynä 15°C:seen 114,7 g (me-tyyli-6-pyridyyli-2-metyyli)-2-isotiourean dikloorihydraattia 280 cm^:ssä tislattua vettä. Reaktioseosta kuumennetaan kiehuma-pisteeseen saakka ja sekoitetaan sitten 35 min ajan. Jäähdytetään 20°C:seen ja uutetaan reaktioseos 3 kertaa yhteensä 480 cm^:llä eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään 3 kertaa yhteensä 300 cm^:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa. Näin saadaan 55,4 g metyyli-6-pyridyyli-2-metaanitiolia keltaisen öljyn muodossa.
2-(6-metyyli-pyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dihydroklori-dia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 89 g 2-kloorimetyyli-6-metyyli-pyridiinihydrokloridia, liuotetaan 6Q°C:ssa 300 cm^:iin etanolia ja saatu liuos lisätään pisaroittain 5 min kuluessa 47,5 g tioureaa sisältävään suspensioon 3 3Q0 cm :ssä kiehuvaa etanolia. Kiehumista pidetään yllä 90 min, sen jälkeen jäähdytetään 5°C:seen ja ilmestyneet kiteet erotetaan 3 suodattamalla, pestään 2 kertaa yhteensä 100 cm :llä etanolia, 3 sitten 200 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa, jolloin mukana on soodaa tablettien muodossa, ja saadaan 111,7 g 2-(6-metyyli-pyridyyli-2-metyy-li)-isotioureadihydrokloridia, joka sulaa 222°C:ssa.
2-kloorimetyyli-6-metyyli-pyridiinihydrokloridia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu saksalaisessa patentissa 1 204 231.
Esimerkki 3 f
Liuokseen, jossa 10 g metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydro- “3 tiofeeni-karboditioaatti-2:ta 25 cm :ssä etanolia, joka pidetään noin 20°C:ssa, lisätään pisaroittain 7,5 cm 33-prosenttista (paino/volyymi)metyyliamiinin liuosta'etanolissa. Liuosta pidetään 30 min noin 20°C:ssa. Jäähdytetään 30 min aikana lämpötilaan noin 0°C, jolloin kiteet ilmestyvät. Ne suodatetaan erilleen, pesii 17 66862 3 tään kaksi kertaa yhteensä 20 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 pKa) lämpötilassa 20°C.
3 Näin saatu aine (8,7 g) liuotetaan 55 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,2 g väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten jäähdytettynä 30 min ajan noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, 3 pestään 2 kertaa yhteensä 20 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa).
Näin saadaan 7,4 g N-metyyli-2-(pyridyyli-2)tetrahydrotio-feeni-2-karbotioamidia joka sulaa 131°C:ssa.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 20 g metyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydro- 3 tiofeeni-karboditioaatti-2:ta 100 cm :ssä dimetyyliamiinia, kuumennetaan progressiivisesti 3h 40 min ajan autoklaavissa noin 125°C:seen asti. Jäähdytetään noin 20°C:seen ja autoklaavi tyhjennetään ja huuhdotaan 200 emeillä metyleenikloridia, joka lisätään reaktioseokseen. Liuos konsentroidaan kuiviin (20 mm Hg; 2,7 pKa) 40°C:ssa. Saatu jäännös (20,7 g) liuotetaan 50 cm^:iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h ajan noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 2 3 kertaa yhteensä 20 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. Saatu aine (14,1 g) 3 liuotetaan 45 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja säilytetään sitten 1 h ajan lämpötilassa 0°C. Ilmestyneet kiteet 3 suodatetaan erilleen, pestään 2 kertaa yhteensä 20 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) 45°C:ssa.
Näin saadaan 11,8 g N,N-dimetyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni- 2-karbotioamidia, joka sulaa 100°C;ssa.
Esimerkki 5 3
Liuos, jossa on 22,5 g di-isopropyyliamiinia 182 cm :ssä seosta vedetön heksametyylifosforitriamidi ja vedetön tetrahydro- furaani (47:53 tilavuussuhteet), lisätään pisaroittaan 14 min kulu-3 essa 142 cm :n päälle liuosta, jossa on 1,6 M n-butyylilitiumia 1 8 66862 heksaanissa jäähdytettynä -55°C:seen. Seosta sekoitetaan 5 min noin -60°C:ssa, sitten lisätään 30 g 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä 3 liuotettuna 182 cm :iin seosta, jossa on vedetöntä heksametyylifos-foritriamidia ja vedetöntä tetrahydrofuraania (tilavuussuhteessa 47:53) 13 min kuluessa. Sekoitetaan 7 min -65°C:ssa ja lisätään 3 sitten 16,8 g metyyli-isotiosyanaattia liuotettuna 90 cm :iin seosta, jossa on vedetöntä heksametyylifosforitriamidia ja vedetöntä tetra-hydrofuraania (yilavuussuhteessa 47:53) 13 min kuluessa lämpötilassa noin -60°C. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 1 h tässä samassa lämpötilassa, ja sitten 1 h ajan antaen lämpötilan nousta progressiivisesti +5°C:seen. Lisätään 900 cm^ tislattua vettä ja uutetaan 3 reaktioseos 2 kertaa yhteensä 900 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdis- 3 tetyt orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteensä 2700 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin kanssa ja haih- 3 dutetaan kuiviin. Jäännös (43 g) liuotetaan 180 cm :iin kiehuvaa etanolia. Suodatetaan kuumana ja pidetään liuosta 24 h ajan noin 4°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 10 cm: 3 llä etanolia, sitten 2 kertaa yhteensä 30 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa, jolloin mukana on potaskaa tablettien muodossa. Näin saatu aine (12,5 g), johon on lisätty 1,9 g samoissa olosuhteissa valmistettua ainetta, 3 liuotetaan 95 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 1 g väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h ajan lämpötilassa noin 5°C. Ilmestyneet kiteet suo- 3 datetaan erilleen, pestään 10 cm :11a etanolia ja 2 kertaa sitten 3 yhteensä 30 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg) 55°C:ssa ja saadaan 12,5 g N-metyyli-2-(pyridyyli- 2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 131°C:ssa.
Esimerkki 6 3 3
Seokseen, jossa on 62,5 cm vedetöntä tolueenia ja 50 cm vedetöntä heksametyylifosforitriamidia ja jota pidetään typpikaasussa, lisätään 1,75 litiumia ja sitten pisara pisaralta pitäen lämpötilaa 22°C:ssa, liuos, jossa on 18,2 g dietyyliamiinia 12,5 emissä vedetöntä heksametyylifosforitriamidia. Seosta sekoitetaan 16 h noin 20°C:ssa; näin saadaan 146 cm^ tuuman pinaista liuosta. Jäähdytetään li -55°C:seen 14,6 cm^ tästä liuoksesta. Siihen lisätään pisaroittain 10 min kuluessa liuos, jossa on 3,3 g 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotio- 3 19 66862 feeniä 20 cm :ssä vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa fosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53). Reaktioseosta sekoitetaan 10 min ajan, ja sitten siihen lisätään liuos, jossa on 3,3 g metyyli-isotiosyanaattia 10 cm :ssä samaa heksametyylifosforitriamidin ja tetrahydrofuraanin liuosta, pisaroittain 10 min kuluessa lämpötilassa -60°C. Sekoitetaan 1 h -60°C: ssa, sen jälkeen 1 h, jonka aikana annetaan lämpötilan nousta progressiivisesti +5°C:seen, sitten lisätään varoen reaktioseokseen 100 cm^ tislattua vettä, ja uutetaan se 2 kertaa yhteensä 100 cm^: llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään 3 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös (6 g) 3 liuotetaan 25 cm :iin kiehuvaa etanolia ja saatua liuosta pidetään ' 16 g ajan noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 3 pestään 2,5 cm :llä etanolia ja sitten kaksi kertaa yhteensä 10 cm : llä isopropyylioksidia. Kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa ja mukana on tällöin potaskaa tabletteina, ja saadaan 2,1 g 2-(N-metyyli)-(pyridyyli)-2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotio- amidia, joka sulaa 131°C:ssa.
Esimerkki 7 3
Liuos, jossa on 23,5 g di-isopropyyliamiinia 135 cm :ssä vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53), lisätään pisaroittain 15 min 3 kuluessa 145 cm :n päälle liuosta, jossa on 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa, joka on jäähdytetty -60°C:seen. Seosta sekoitetaan 5 min ajan noin -60°C:ssa, ja sitten lisätään 15 min kuluessa 33,3 g 3 2-(6-metyyli-pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä liuotettuna 135 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53). Sekoitetaan 15 min noin -65°C:ssa ja lisätään 20,2 g metyyli-isotiosyanaattia liuotettuna 3 135 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53) 30 min kuluessa samassa lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 45 min ajan 66862 20 -78°C:ssa, sitten 1 h ajan antaen lämpötilan nousta progressiivisesti 0°C:seen. Reaktioseos kaadetaan 650 cm^:n päälle tislattua 3 vettä, sitten sen uutetaan 2 kertaa yhteensä 650 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteensä 3 600 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös (42,5 g) kromatografoi- daan 425 g:n avulla neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 5 cm läpimitaltaan olevassa pylväässä. Eluoidaan peräkkäin käyttäen 3 3 1000 cm sykloheksaania, 1000 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 3 seosta (98:2 tilavuussuhteessa), 1000 cm sykloheksaanin ja etyyli- 3 asetaatin seosta (96:4 tilavuussuhteessa), 4000 cm sykloheksaanin 3 ja etyyliasetaatin seosta (94:6 tilavuussuhteessa) ja 6000 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (90:10 tilavuussuhteessa) ja otetaan talteen 1000 cm :n fraktioita.
Fraktiot 10-12 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin; näin saadaan 17,6 g raakaa tuotetta. Fraktiot 9 ja 13 yhdistetään myös 3 ja haihdutetaan ja saatu jäännös pestään 2 kertaa yhteensä 20 cm : llä eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa, ja saadaan näin vielä talteen 2,3 g ainetta, joka yhdiste- 3 tään edellä saatuun 17,6 g:aan. Seos liuotetaan 70 cm :iin metylee- 3 nikloridia. Lisätään 350 cm eetteriä ja pidetään sitten seosta 1 h noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 10 cm :llä eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa; näin saadaan 11,2 g puhdistettua ainetta. Suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 40°C:ssa ja jäännös liuotetaan 20 cm^:iin metyleenikloridia 40°C:ssa.
3
Lisätään 120 cm eetteriä tähän liuokseen ja jäähdytetään sitten 16 g noin 5°C:ssa ja erotetaan ilmestyneet kiteet suodattamalla, pestään 3 10 cm :llä eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg) noin 20°C:ssa; näin saadaan 3,7 g ainetta, joka lisätään edellä eris- 3 tettyyn 11,2 g:aan. Seos liuotetaan 70 cm :iin kiehuvaa seosta, jossa on dikloori-1,2-etaania ja eetteriä (12:88 tilavuussuhteessa) ja suodatettua liuosta säilytetään 1 h ajan noin 5°C:ssa. Ilmesty- 3 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 15 cm :llä dikloori-1,2-etanin ja eetterin seosta (12:88 tilavuussuhteessa) ja 2 kertaa 3 yhteensä 30 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg) 60°C:ssa ja saadaan 12 g N-metyyli-2-(6-metyyli-pyridyyli-2)tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 121°C:ssa.
Il
Esimerkki .8 21 66862 3 213 cm :iin liuosta, jossa on 1,6 M n-butyylilitiumia heksaa-nissa ja joka on argonkaasuatmosfäärissä ja jäädytetty -50°C:seen, lisätään pisaroittain 15 min kuluessa liuos, jossa on 33,7 g di-iso- 3 propyyliamiinia 270 cm :ssä vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53).
Sen jälkeen lisätään 24 min kuluessa lämpötilassa -50 - -55°C 45 g 3 (pyridyyli-2)-2-tetrahydrotiofeeniä liuotettuna 270 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53). Sekoitetaan 15 min samassa lämpötilassa ja lisätään sitten 25 min kuluessa -50°C:ssa 59,1 g etyyli- 3 isotiosyanaattia liuotettuna 270 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47:53). Reaktioseosta sekoitetaan sitten 1 h ajan -55°C:ssa sitten 1 h antaen lämpötilan nousta progressiivisesti noin 20°C:seen.
3
Reaktioseos kaadetaan sitten 1350 cm :n päälle tislattua vettä ja 3 uutetaan 2 kertaa yhteensä 1250 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdisteet 3 orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteensä 3000 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) 70°C:ssa. Jäännös 3 (99 g) liuotetaan 250 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään pidetään sitten 2 h ajan noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodate- 3 taan erilleen ja pestään 2 kertaa yhteensä 30 cm :llä etanolia. Kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ja 3 saadaan 22,1 g ainetta, joka liuotetaan 120 cm :iin kiehuvaa etanolia; liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 2,5 h ajan noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään 2 kertaa yhteensä 12 3 cm :llä etanolia. Kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ja saadaan 17,7 ainetta, joka liuotetaan 83 cm^:iin kiehuvaa etanolia; liuokseen lisätään väriä poistavaa hiiltä 0,5 g ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 2,5 h ajan noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään 2 ker- 3 taa yhteensä 10 cm :llä etanolia. Kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg, 0,13 kPa) 60°C:ssa ja saadaan 13,9 g N-etyyli-2-(pyridyyli- 2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 96°C:ssa.
22
Esimerkki 9 66862
Kun työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähdetään 45 g:sta 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä ja 78 g:sta n-butyyli-iso- 3 tiosyanaattia, saadaan 120 g raakatuotetta. Tämä liuotetaan 700 cm : iin 2 N kloorivetyhappoa ja uutetaan 2 kertaa yhteensä 400 cm :llä etyyliasetaattia. Vesiliuos tehdään neutraaliksi lisäämällä natrium- 3 bikarbonaattia ja uutetaan sitten 2 kertaa yhteensä 400 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 3 kertaa yhteen- 3 sä 480 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2.7 kPa) 70°C:ssa. Jäännös (56 g) kromatografoidaan 560 g:n kanssa neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 5,2 cm:n läpimittaisessa pyl- 3 väässä. Eluoidaan peräkkäin käyttäen 1000 cm sykloheksaania, 500 cm^ sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (98:2 tilavuussuhteessa), 3 500 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (96:4 tilavuussuh- 3 teessä), 1000 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuus- 3 suhteessa 90:10) ja 4000 cm sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta 3 (85:15 tilavuussuhteessa) ja otetaan talteen 3 fraktiota ä 1000 cm , 3 3 2 fraktiota ä 500 cm ja kolme fraktiota ä 1000 cm . Fraktiot 4-6 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2.7 kPa) 40°C:ssa. Jäännös (843,4 g) tislataan alennetussa paineessa (0,8-1,1 mm Hg; 0,11-0,14 kPa) ja fraktio, joka kiehuu välillä 180-191°C eristetään. Näin saadaan 37,7 g öljyä, joka kromatografoidaan 770 g:n kanssa neutraalia piidioksidigeeliä, joka on 5,7 cm läpimitaltaan olevassa pylväässä. Eluoidaan peräkkäin 16 l:n avulla sykloheksaania ja 7 l:n avulla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta 3 (tilavuussuhteessa 95:5) ja otetaan talteen 23 fraktiota ä 1000 cm . Fraktiot 21-23 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 70°C:ssa. Jäännös (11 g) tislataan alennetussa paineessa (0,6 mm Hg; 0,08 kPa). Näin saadaan 7,7 g N-n-butyyli-2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotioamidia, joka kiehuu välillä 178-183°C.
Λ*' h 3 23 66862
Esimerkki 10
Liuokseen, 170 cm , jossa on 1,6 M n-butyylilitiumia heksaa-nissa typpiatmosfäärissä ja jäähdytettynä -60°C:seen, lisätään pisa- 3 roittain 15 min kuluessa 145 cm vedettömän heksametyylifosforitri-amidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (tilavuussuhteessa 47: 53). Sitten lisätään 15 min kuluessa liuos, jossa on 45,5 g (metyy- 3 li-4-pyridyyli-2)-2-tetrahydrotiofeeniä 145 cm :ssä vedettömän hek-sametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (47:53 tilavuussuhteessa). Sekoitetaan 15 min -60°C:ssa ja lisätään 20 min kuluessa noin -60°C:ssa 20 g metyyli-isotiosyanaattia liuotet- 3 tuna 145 cm :iin vedettömän heksametyylifosforitriamidin ja vedettömän tetrahydrofuraanin seosta (47:53 tilavuussuhteessa). Reaktioseos-ta hämmenetään sitten 1 h ajan noin -65°C:ssa, sitten 45 min ajan antaen lämpötilan nousta progressiivisesti +5°C:seen. Sen jälkeen se kaadetaan 730 cm^:n päälle tislattua vettä ja uutetaan 3 kertaa yh- 3 teensä 1430 cm :llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 3 pestään 3 kertaa yhteensä 2250 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja kondensoidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 70°C:ssa. Jäännös (40,8 g) liu-3 otetaan 400 cm :iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja säilytetään sitten 1,5 h ajan noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodate- 3 taan erilleen, pestään 15 cm :llä etanolia ja sitten 2 kertaa yhteen-3 sä 60 cm :llä isopropyylioksidia.
Kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C: 3 ssa ja saadaan 14 g ainetta, joka liuotetaan uudelleen 480 cm :iin seosta, jossa on kiehuvaa etanolia ja asetonitriiliä (94:6 tilavuus-suhteessa). Liuokseen lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä ja se suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 2 h ajan noin 5°C:ssa . Ilmestyneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 15 crn : 3 llä etanolia ja sitten 2 kertaa yhteensä 30 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivataan allenetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) noin 60°C: ssa ja saadaan 12,3 g N-metyyli-2-(4-metyylipyridyyli-2)-tetrahydro-tiofeeni-2-karbotioamidia, joka sulaa 181°C:ssa.
24 66862 (Metyyli-4-pyridyyli-2)-2-tetrahydrotiofeeniä voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu esimerkissä 1 (pyridyyli-2)-2-tetrahydrotiofeenin valmistuksen suhteen. Kun lähdetään 293 g: sta (metyyli-4-pyridyyli-2)-metyylisulfidia ja 3-klooripropyylisul-fidia ja 234 g:sta tertiääristä kaliumbutylaattia, saadaan 177 g 2- (4-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä ruskean öljyn muodossa (Rf = 0,66); kromatograafinen tutkimus piidioksidigeelin avulla ohut-levyllä; liuotin: etyyliasetaattisykloheksaani (50:50 tilavuussuhteessa) .
(4-metyylipyridyyli-2)-metyylisulfidia ja kloori-3-propyyli-sulfidia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu esimerkissä 1 pyridyyli-2-metyyli-sulfidin ja 3-kloori-propyyli-sulfidin suhteen. Kun lähdetään 411 g:sta 2-(4-metyylipyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dihydrokloridin ja 271 g:sta 1-bromi-3-kloori-propaania, saadaan 293 g (4-metyylipyridyyli-2)-metyylisulfidia ja 3- klooripropyylisulfidia keltaisen öljyn muodossa (Rf " 0,60, kroma-tograafinen tutkimus ohutlevyllä piidioksidigeelin kanssa, liuotin: etyyliasetaatti-sykloheksaani (50:50 tilavuudessuhteessa)).
2-(4-metyylipyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dikloorihydraat-tia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu esimerkissä 1, 2-(pyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dikloorihydraatin valmistuksen suhteen. Kun lähdetään 376 g:sta 2-kloorimetyyli-4-metyyli-pyridiinihydrokloridia ja 185 g:sta tioureaa, saadaan 411 g 2—(4— metyylipyridyyli-2-metyyli)-isotioureadihydrokloridi, joka sulaa 220°C:ssa.
2-kloorimetyyli-4-metyylipyridiinihydrokloridia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet W. Mathes ja H. Schiily, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 1 44 (1 963).
Il
Esimerkki 11 25 66862
Kun työskennellään kuten esimerkissä 10, mutta lähdetään 26 g: sta 2-(5-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä ja 11,4 g:sta metyy-li-isotiosyanaattia, saadaan 33 g raakatuotetta, joka on osittain kiteistä ja joka pestään 2 kertaa yhteensä 300 emeillä isopropyyli-oksidia. Kuivataan tavallisessa paineessa ja noin 20°C:ssa ja saa- 3 daan 19 g ainetta, joka liuotetaan 120 cm :iin kiehuvaa etanolia. Suodatetaan kuumana ja pidetään liuos 15 h ajan noin 20°C:ssa ja sitten 1 h ajan noin 0°C:ssa. Ilmestyneet kiteet eristetään suodat- 3 tamalla, pestään 15 cm :llä etanolia ja sitten 2 kertaa yhteensä 3 60 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. Saatu aine (8,4 g) kromatografoi- daan 88 g:n avulla piidioksidia, joka on 3 cm läpimittaisessa pyl- . 3 vaassä. Eluoidaan peräkkäin 300 cm :llä sykloheksaanin ja etyyli- 3 asetaatin seosta (95:5 tilavuussuhteessa), 300 cm :llä sykloheksaa- 3 nin ja etyyliasetaatin seosta (90:10 tilavuussuhteessa), 300 cm :llä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (85:15 tilavuussuhteessa), 300 emillä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (80:20 tilavuus- 3 suhteessa) ja sitten 1500 cm :llä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 3 seosta (75:25 tilavuussuhteessa) ja otetaan talteen 300 cm :n fraktioita. Fraktiot 5-9 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 40°C:ssa. Saatu jäännös (7,8 g) liuotetaan 32 cm^:iin kiehuvaa etanolia ja liuokseen lisätään 0,1 g väriä poistavaa hiiltä, suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja pidetään sitten 1 h ajan noin 5°C:ssa. Ilmestyneet kiteet suodatetaan eril- 3 leen ja pestään kaksi kertaa yhteensä 4 cm :llä etanolia. Kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg; 0,13 kPa) 55°C:ssa, ja saadaan 6,2 g N-metyyli-2-(5-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeni-2-karbotio-amidia, joka sulaa 134°C:ssa.
2-(5-metyylipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on esitetty esimerkissä 1, 2-(pyridyyli-2)-tetrahydrotiofeenin valmistuksen suhteen. Kun lähdetään 110,3 g:sta (5-metyylipyridyyli-2)-metyylisulfidia ja 3-klooripropyylisulfidia ja 89 g:sta tertiääristä kaliumbutyylaattia, saadaan 74,7 g 2-(5-metyy-lipyridyyli-2)-tetrahydrotiofeeniä ruskean öljyn muodossa (Rf " 0,65, kromatograafinen tutkimus ohutlevyllä piidioksidigeelin avulla, liuotin: etyyliasetaatti-sykloheksaani (50:50 tilavuussuhteessa)).
26 66862 (Metyyli-(5-metyylipyridyyli-2)-sulfidia ja 3-klooripropyyli-sulfidia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu esimerkissä 1, pyridyyli-2-metyyli-sulfidin ja 3-klooripropyylisul-fidin valmistuksen suhteen. Kun lähdetään 160 g:sta 2-(5-metyyli-pyridyyli-2-metyyli)-isotioureadihydrokloridia ja 106 g:sta 1-bromi- 3-klooripropaania, saadaan 110,3 g (5-metyylipyridyyli-2)-metyyli-sulfidia ja 3-klooripropyyli-sulfidia keltaisen öljyn muodossa; Rf = 0,60; liuotin: etyyliasetaattisykloheksaani (50:50 tilavuussuhteessa)).
2-(5-metyylipyridyyli-2-metyyli)-isotiourean dikloorihydraat-tia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu esimerkissä 1, 2-(pyridyyli-2-metyyli)-isotioureahydrokloridin valmistuksen suhteen. Kun lähtetään 170 g:sta 2-kloorimetyyli-5-metyylipyridiini-hydrokloridia ja 86 g:sta tioureaa, saadaan 160 g 2-(5-metyylipyri-dyyli-2-metyyli)-isotioureahydrokloridia.
2-kloorimetyyli-5-metyylipyridiinihydrokloridia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet R. Nicoletti ja M.L. Forcellese, Gazz. Chim. Ital. 97, 148 (1967).
Il
Claims (1)
- 27 66862 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(pyri-dyyli-2)tetrahydrotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) I-1 jcs-ir (I> jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on (II) (II) H jossa ja R2 tarkoittavat samma kuin edellä, saatetaan reagoimaan ditioesterin kanssa, jonka yleinen kaava on (III) ΓI CSSR3 11111 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai karboksimetyyliryhmä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on metyyliryhmä, 2-(pyridyy11*2)tetrahydrotiofeenijohdannainen, jonka yleinen kaavan on (IV) 28 66862 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan organo-litiumjohdannaisen kanssa ja sitten isosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on (XI) R1 - N = C = S (XI) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään. Il 29 6 6 8 6 2 Förfarande för framställning av nya , terapeutiskt använd-bara 2-(pyridyl-2)tetrahydrotiofenderivat med den allmänna formeln (I) I-1 ^ cs-y m väri R är en väteatom eller en metylgrupp och är en väteatom eller en C^-C^-alkylgrupp och R£ betecknar en väteatom eller en metylgrupp kännetecknat därav, att en amin med den allmänna formeln (II) Ht<" (II) väri R1 har ovan angiven betydelse, omsätts med en ditio-ester med den allmänna formeln (III) f L^SSR3 (III) väri R har ovan angiven betydelse och R3 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en bensylgrupp eller en karboximetylgrupp, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras, eller för att erhälla en förening med formeln (I), väri R har ovan angiven betydelse, R^ är en väteatom och R^ är en metylgrupp, omsätts ett 2-(pyridyl-2)tetrahydrotiofenderivat med den allmänna formeln (IV)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7908032A FR2452488A1 (fr) | 1979-03-30 | 1979-03-30 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR7908032 | 1979-03-30 | ||
| FR8001500A FR2474500A1 (fr) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8001500 | 1980-01-24 | ||
| FR8001499A FR2474499A2 (fr) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8001499 | 1980-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800971A FI800971A (fi) | 1980-10-01 |
| FI66862B FI66862B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66862C true FI66862C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=27250910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800971A FI66862C (fi) | 1979-03-30 | 1980-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4272534A (fi) |
| AU (1) | AU532337B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134361A (fi) |
| CH (1) | CH644858A5 (fi) |
| DE (1) | DE3012142C2 (fi) |
| DK (1) | DK135480A (fi) |
| ES (1) | ES8101071A1 (fi) |
| FI (1) | FI66862C (fi) |
| GB (1) | GB2046265B (fi) |
| GR (1) | GR67614B (fi) |
| HU (1) | HU187273B (fi) |
| IE (1) | IE49570B1 (fi) |
| IL (1) | IL59719A (fi) |
| IT (1) | IT1193524B (fi) |
| LU (1) | LU82307A1 (fi) |
| NL (1) | NL8001687A (fi) |
| NO (1) | NO153055C (fi) |
| NZ (1) | NZ193268A (fi) |
| PH (1) | PH14804A (fi) |
| PT (1) | PT71026A (fi) |
| SE (1) | SE8002426L (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2511371A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2573428B1 (fr) * | 1984-11-20 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| FR2653770B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1992-01-03 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL136181A0 (en) | 1997-11-19 | 2001-05-20 | Natural Drug Sciences Llc | 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d'] DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL, AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY |
| EP3668839B1 (en) | 2017-08-17 | 2023-04-12 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2100970B1 (fi) * | 1970-07-30 | 1975-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US3873536A (en) * | 1972-01-24 | 1975-03-25 | Smithkline Corp | 2-(2-Pyridyl)-N-tertiary amino methylthioacetamides |
| US3740409A (en) * | 1972-03-21 | 1973-06-19 | Smith Kline French Lab | 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides |
| US3898228A (en) * | 1972-05-22 | 1975-08-05 | Smithkline Corp | N-alkenyl and N-alkynyl 2-pyridine thioacetamides |
| US3917593A (en) * | 1972-05-22 | 1975-11-04 | Smithkline Corp | N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides |
| DK627174A (fi) * | 1974-01-17 | 1975-09-08 | Ciba Geigy Ag |
-
1980
- 1980-03-20 IE IE620/80A patent/IE49570B1/en unknown
- 1980-03-21 NL NL8001687A patent/NL8001687A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-26 NZ NZ193268A patent/NZ193268A/xx unknown
- 1980-03-26 US US06/134,311 patent/US4272534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-26 GB GB8010133A patent/GB2046265B/en not_active Expired
- 1980-03-26 PH PH23816A patent/PH14804A/en unknown
- 1980-03-26 IL IL59719A patent/IL59719A/xx unknown
- 1980-03-26 AU AU56847/80A patent/AU532337B2/en not_active Ceased
- 1980-03-28 NO NO800910A patent/NO153055C/no unknown
- 1980-03-28 ES ES490061A patent/ES8101071A1/es not_active Expired
- 1980-03-28 DE DE3012142A patent/DE3012142C2/de not_active Expired
- 1980-03-28 FI FI800971A patent/FI66862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 SE SE8002426A patent/SE8002426L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-03-28 LU LU82307A patent/LU82307A1/fr unknown
- 1980-03-28 IT IT21029/80A patent/IT1193524B/it active
- 1980-03-28 HU HU80739A patent/HU187273B/hu unknown
- 1980-03-28 DK DK135480A patent/DK135480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-28 PT PT198071026A patent/PT71026A/pt unknown
- 1980-03-28 CA CA000348680A patent/CA1134361A/fr not_active Expired
- 1980-03-28 CH CH247380A patent/CH644858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 GR GR61565A patent/GR67614B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH644858A5 (fr) | 1984-08-31 |
| SE8002426L (sv) | 1980-10-01 |
| DE3012142C2 (de) | 1983-10-06 |
| CA1134361A (fr) | 1982-10-26 |
| FI66862B (fi) | 1984-08-31 |
| GB2046265A (en) | 1980-11-12 |
| IL59719A (en) | 1984-01-31 |
| HU187273B (en) | 1985-12-28 |
| ES490061A0 (es) | 1980-12-01 |
| IL59719A0 (en) | 1980-06-30 |
| IE49570B1 (en) | 1985-10-30 |
| LU82307A1 (fr) | 1980-10-08 |
| ES8101071A1 (es) | 1980-12-01 |
| DE3012142A1 (de) | 1980-10-09 |
| DK135480A (da) | 1980-10-01 |
| FI800971A (fi) | 1980-10-01 |
| PH14804A (en) | 1981-12-14 |
| IE800620L (en) | 1980-09-30 |
| AU5684780A (en) | 1980-07-10 |
| NZ193268A (en) | 1982-02-23 |
| IT8021029A0 (it) | 1980-03-28 |
| PT71026A (en) | 1980-03-31 |
| NO800910L (no) | 1980-10-01 |
| NL8001687A (nl) | 1980-10-02 |
| AU532337B2 (en) | 1983-09-29 |
| US4272534A (en) | 1981-06-09 |
| NO153055C (no) | 1986-01-08 |
| NO153055B (no) | 1985-09-30 |
| IT1193524B (it) | 1988-07-08 |
| GR67614B (fi) | 1981-08-31 |
| GB2046265B (en) | 1983-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5817807A (en) | Antiviral compounds | |
| DK167759B1 (da) | Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter | |
| DD201589A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen | |
| FI66862C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat | |
| LV11619B (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(£1a,5a,6a|-6-amino-3-azabicyclo£3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt | |
| SE446267B (sv) | Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| KR100372312B1 (ko) | 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법 | |
| CA2553345C (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| KR850001043B1 (ko) | 티오포름 아마이드 유도체의 제조방법 | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| EP0329126B1 (en) | Heterocyclic compounds and antiulcer agents | |
| NO832184L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid | |
| CA1318673C (en) | 5-methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes | |
| EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
| US5519037A (en) | N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents | |
| JPS62265287A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| DK144376B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bispenicillanoyloxy-alkaner eller salte deraf | |
| EP0081719B1 (de) | 2-Nitroimidazole | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| JPS6134433B2 (fi) | ||
| JPS63230670A (ja) | 置換ピリジル酢酸誘導体 | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| KR102591329B1 (ko) | 셀레탈리십의 결정형 | |
| KR840000058B1 (ko) | 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |