[go: up one dir, main page]

DK167759B1 - Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK167759B1
DK167759B1 DK012391A DK12391A DK167759B1 DK 167759 B1 DK167759 B1 DK 167759B1 DK 012391 A DK012391 A DK 012391A DK 12391 A DK12391 A DK 12391A DK 167759 B1 DK167759 B1 DK 167759B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethyl
methyl
dimethylaminomethyl
methylthio
thiazolyl
Prior art date
Application number
DK012391A
Other languages
English (en)
Other versions
DK12391D0 (da
DK12391A (da
Inventor
Richard Paul Pioch
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22712591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK167759(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK12391D0 publication Critical patent/DK12391D0/da
Publication of DK12391A publication Critical patent/DK12391A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167759B1 publication Critical patent/DK167759B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 167759 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiazol-derivater med den almene formel CH-N02 5 R3 _____ pCH0-Z-(CH0)n-NH-C-YR4
i" 1 IA
5 ^ N
I 5 /-Rl
, - (CHR^) -N
m \r2 10 R 1 2 hvori R og R hver for sig betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en mættet heterocyclisk ring med 5-7 15 ringatomer; 3 R er hydrogen eller C^-C^-alkyl; Z er 0, S eller CH2; n er 2 eller 3, når Z er 0 eller S, og 1, 2 eller 3, når Z er CH0; 5 Δ 20 R er hydrogen eller C^-C^-alkyl; m er 1, 2 eller 3, , 4 Y er 0 eller S og R er C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkenyl eller benzyl.
25 Thiazol-derivaterne ifølge opfindelsen er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af lignende thiazol-derivater, som er effektive histamin-!^-receptor-antagonister og derfor er virksomme til behandling af mavesår.
30 Den mest virksomme ^-antagonist, der hidtil har været udviklet er imidazol-derivatet cimetidin, hvis systematiske navn er N-cyano-N'-methyl-N"-[2-([(S-methyl-lH-imi-dazol^-ylJmethyl] thio)ethylJguanidin, som kan angives ved strukturformlen 35 2 "DK 167759 Bl M_ps* i] HN-r_CH2-S'-CzH--^H-U-NH-€rii HCv C-Oto 5 \ /
N
(se f.eks. Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975). Denne forbindelse har opnået stor succes ved behandlingen af mave-10 sår hos mennesker.
Det er også kendt at anvende visse 2-thiazol-derivater som H^-antagonist. Sådanne 2-thiazol-derivater kendes fra US patentskrift nr. 4 200 578.
15
Endvidere omtales i FR patentskrift nr. 2 128 505 en stor mængde af forbindelser som angives at være virksomme H^-antagonister, dog uden at en sådan virkning er dokumente ret. Den store mængde af specifikt omtalte forbindelser 20 omfatter blandt andet en række 4-thiazol-derivater.
Det har nu vist sig, at thiazol-derivater med-den ovenfor viste almene formel 1A er særligt nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af nye forbindelser, der kan anvendes 25 ved behandling af mavesår.
I formel IA refererer alkyl med 1-4 carbonatomer til methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og lignende grupper.
30
Alkyl med 1-5 carbonatomer omfatter alle de ovennævnte alkylgrupper med 1-4 carbonatomer såvel som n-amyl, iso-amyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butyl og lignende grupper.
Ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan dannes de hidtil ukendte thiazol-derivater med formlen I
35 DK 167759 B1 3 CH-N02 R3__—|—CH0-Z-(CH0 )^-NH-C-NRR^
I I
S , N
Ys (CHR ; -N o m N*2 1 2 10 hvori R og R hver for sig betegner hydrogen eller C^_^-alkyl eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet danner en mættet heterocyclisk ring indeholdende fra 5-7 ringatomer, 3 15 R er hydrogen eller C^_^-alkyl; z er O, S eller CI^; n er 2 eller 3, når Z er 0 eller S, og 1, 2 eller 3, når Z er CH„; R3 er hydrogen eller C^_^-alkyl; 20 m er 1, 2 eller 3; og 6 6 NRR , hvor R og R hver for sig er hydrogen, g-alkyl, Cg_g-cycloalkylmethyl, hydroxy-C2_g-alkyl, C^g-cycloal-kyl, alkoxyalkyl eller dialkylaminoalkyl, hvori det tota-25 le antal carbonatomer er mindre end 8, og hvori der er mindst 2 carbonatomer imellem heteroatomerne, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Som illustrative eksempler på alkoxyalkyl- eller dialkyl-30 aminoalkylgrupper, som indeholder mindre end i alt 8 carbonatomer, og hvori heteroatomet er adskilt fra nitrogenatomet, hvortil gruppen er knyttet, med mindst 2 carbonatomer, kan nævnes 2-methoxyethyl, isopropoxyethyl, 3-ethoxy-2-methylpropyl, 2-(2-pentyloxyethyl)-2-dimethyl-35 aminoethyl, diethylaminoethyl og 2-methylpropylamino-2-propyl.
DK 167759 Bl 4
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I omfatter salte afledt af uorganiske syrer såsom saltsyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, phosphorsyrling og lignende, såvel som 5 salte afledt af organiske syrer såsom alifatiske mono- og dicarboxylsyrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hy-droxyalkansyrer og alkandisyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Sådanne farmaceutisk salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, bisulfa-10 ter, sulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogenphospha-ter, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophospha-ter, chlorider, bromider, iodider, fluorider, acetater, propionater, decanater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxala-15 ter, malonater, succinater, suberater, sebacater, fumara-ter, maleater, mandelater, buty-l,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, dinitrobenzoater, hy-droxybenzoater, methoxybenzoater, phthslater, terephtha-later, benzensulfonater, toluensulfonater, chlorbenzen-20 sulfonater, xylensulfonater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxybutyrater, glycollater, malater, tar-trater, methansulfonater, propansulfonater, naphthalen-1-sulfonater, naphthalen-2-sulfonater og lignende salte.
25 Forbindelserne med formel I indeholder mindst ét basisk center, nemlig aminoalkylgruppen ved C-2 i thiazolringen, men kan tillige indeholde en anden eller tredje basisk saltdannende gruppe. F.eks. kan den substituerede terminale amidingruppe også indeholde nitrogengrupper, som i 30 afhængighed af substitutionsmønstret er tilstrækkeligt basiske til at kunne danne salte med ikke-toxiske syrer.
Forbindelserne med formlen I er virksomme som ^-antagonister og er derfor værdifulde anti-sårmidler.
Forbindelserne med formlen I er omtalt i stamansøgning DK nr. 4351/81, hvorfra denne ansøgning er afdelt.
35 5 DK 167759 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel IA, hvori Z betegner S eller 0, fremstilles bekvemt ud fra en 2-[(2-aminoalkyl-4-thiazolyl)methoxy eller methyl-thio]alkylamin. Fremstillingen af disse udgangsmaterialer 5 er illustreret på det efterfølgende reaktionsskema A under anvendelse af en forbindelse, hvori heteroatomet er svovl.
10 15 20 25 30 35 6
UK lb//Ο» b I
Reaktionsskema A
\-(CHRS) -1-NHs‘HX i" 3r-CHR3-C0-C02a I k / m R2
II
\ / R5—»-—9-C0ga I k \ / 111
LiSEt H
3 \ /
R3_f=-CH sCH
f . R' IV (CHS") -N.
m \_2 ft H3r HS-(CHa) -NHa n \ / R“—?===»-Ch'2—5—(CHs) -MH2 I n \ / „ (Lr5) ->ζ
Va m DK 167759 B1 7 I det ovenfor viste reaktionsskema kan alk bekvemt beteg- 12 3 5 ne methyl eller ethyl, og R , R , R , R , m og n har de samme betydning som anført i det foregående.
5 I overensstemmelse med det ovenfor viste reaktionsskema omsætter man et syreadditionssalt af et aminoalkylthio-acetamid med en Ø-brom-a-ketoester (II) såsom ethylbrom- 3 pyruvat (R = H) til dannelse af et alkyl-2-(aminoalkyl)- 4-thiazolcarboxylat (III), hvor alkyl er methyl eller 10 ethyl. Ved at reducere denne ester med et egnet hydrid såsom lithiumtriethylbrohydrid, lithiumaliuminiumhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid.eller lignende opnår den tilsvarende hydroxymethylforbindelse (IV).
En omsætning af 4-hydroxymethylthiazolen med cysteamin 15 eller dennes højere homologe, ω-thiopropylamin, i nærværelse af en syre fører direkte til en 2-[(2-aminoalkyl-4-thiazolyl)methylthio]alkylamin (Va), der eventuelt kan være substitueret med en alkylgruppe i 5-stillingen i thiazolringen.
20 I den på reaktionsskema A viste proces kan hydroxymethyl-gruppen i reaktionstrinnet fra IV-V eksempelvis omsættes med thionylchlorid til dannelse af en 4-chlormethylthia-zol, og denne forbindelse kan omsættes med natriumsaltet 25 af den bestemte mercaptoalkylamin. I praksis kan man anvende en hvilken som helst kendt leaving-gruppe (en gruppe, der er ustabil med hensyn til nucleophil udskiftning) i stedet for chlor i chlormethyl-sidekæden, idet en sådan gruppe eksempelvis kan være p-tosyloxy, mesyloxy (methan-30 sulfonyloxy), brom, iod eller lignende.
Alternativt kan man kombinere et 4-chlormethylthiazolhy-drochlorid (eller et andet egnet syreadditionssalt) med et mercaptoalkylaminsalt såsom et hydrochloridsalt til 35 dannelse af den ønskede primære amin Va (Z = S).
8 υκ b i
Hvis man ønsker at fremstille en forbindelse med forbindelsen Va, hvori sidekæden indeholder oxygen (Z = 0), kan man anvende en proces, der gør brug af 2-chlorethylamin eller 3-chlorpropylamin, som reagerer med 4-thiazolmetha-5 nolen under basiske betingelser, ligesom man kan anvende den analoge Williamson-etherproces, hvor man anvender natriumsaltet af hydroxyalkylaminen med et 4-thiazolylme-thylhalogenid.
10 De substituerede aminothioacetamid-hydrohalogenider med strukturformlen R\ * \ l!
yN-CHs—o-XHa*HX
15 Ra/ 1 2 vist på reaktionsskema A, hvori R og R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, er kendte forbindelser, f.eks. di-20 methylaminothioacetamid, og diethylaminothioacetamid, og de kan fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i J. Org. Chem., (Russia), 6, 884 (1970) i engelsk udgave.
Der findes flere synteseveje, som kan anvendes til frem-25 stilling af forbindelserne med formlen I ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen IA. Disse synteseveje er beskrevet i reaktionsskemaerne C og F. Til syntese af forbindelserne ifølge opfindelsen går man ud fra en amin med den almene formel 30 — . . N . .. .
_/»j i ®i t %* I O
R -->==»—- .
V * Q 1 Λ^ρ5;Ρ_\/ 35 η"
hvori Ζ betegner S, 0 eller CH
9 DK 167759 B1
Et eksempel på en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er illustreret på det efterfølgende reaktionsskema C. Ved denne fremgangsmåde omsættes det samme påkrævede thiazol-mellemprodukt (V) med 5 en 1,l-bis-methylthio-2-nitro-ethylen til dannelse af N-2-[(2-aminoalkyl-5- (eventuelt substitueret) 4-thiazo-lyl)methylthio]ethyl-1-amino-1-methylthio-2-nitro.
10 15 20 25 30 35 L/ιν ιυ / i Ov/ u 10
Reaktionsskema C R3—?==j»-CH2-Z—(Cn2) Λ/ V f O1 (CHR5) \ π \2 \ (CH3S) -CCH—NCs
Villa \i ΟζΜ-γΗ R3-j==pCH2-Z-( CH£) ^H-i-5-CHa X/ 'U,“ NH2R6 \ / ,-v : .—·· * j,.- R3—o===9—CH2—v.C"2.1 ’.'ί·-; -- ϊ~.λ i 1
X -N
\/ t R1
^HRS)m<S „IT
11 DK 167759 B1 1 6 I det ovenfor viste reaktionsskema C har Z, R -R , m og n de samme betydninger som tidligere anført.
Ifølge reaktionsskema C fører en omsætning imellem me-5 thylmercapto-forbindelsen IXa, som er en forbindelse g ifølge opfindelsen og en primær amin NH2R til det ønskede produkt.
Når man går fra V til IXa kan man anvende en 1-methylsul-10 finyl-l-methylmercapto-2-nitroethylen i stedet for 1,1-bis-methylmercapto-2-nitroethylen til opnåelse af det samme mellemprodukt ifølge opfindelsen IXa,' eftersom me-thylsulfinylgruppe med fordel kan erstatte en methylmer-captogruppe.
15 I den ovenfor beskrevne proces kan man i visse tilfælde anvende en reaktant såsom Villa, hvori en OCH^-gruppe erstatter SCHQ-gruppen. Denne methoxygruppe kan erstattes 3 fi af aminen NI^R , og det samme gælder SCH^-gruppen, som 20 illustreret ovenfor. På lignende måde kan andre mellem- 4 produkter med formel IA med R Y-grupper, der er forskellige fra methylthio, fremstilles ved anvendelse af pas- 4 sende reaktanter af typen (R Y)2-H-N02.
25 Det er indlysende for en fagmand på området at de på reaktionsskema C viste procedurer kan modificeres, således at man opnår forbindelser svarende til forbindelserne I og IA vist ovenfor, hvori Z betegner 0, idet man anvender et passende udgangsmateriale, som indeholder oxygen i 30 sidekæden. 1 35 det generelle tilfælde kan man således omsætte en forbindelse med formlen LMV ΙΟ / /ΌΌ Dl 12 ch-no2 r3__-p-CH0-Z-(CH9)n-NH-C-YR4
Γ 1 IA
ύ;
(CHfr ) -N
m ^2 0 med en amin med formlen HNRR til opnåelse af forbindel-10 ser med formel I.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en .temperatur på mellem 20 og 100 °C i polært opløsningsmiddel såsom vand eller en alkanol med 1-4 carbonatomer.
15
En anden metode til fremstilling af forbindelser med formlen I ud fra forbindelserne med formlen IA vises i skema F.
20 25 1 35 DK 167759 B1 15
Reaktionsskema F
ch-no2 XXa R3-J=—pCH=-Z-(CH.)n-N^-SCfc \/ ' - ,R'
(0hrM
Γ.Ί
K
Λ —S IΛ A'—· i 'i U
\i/ 3 R3-?=== 9-CH 2-Z-( CM2 ) —;\!=C=CH—NO - il" 2 X \/- ,1..-=.. ./ \ WI »r\ / . w
" V
R~NH2 \ / CH-NO„ j] z R1“ VII \ /’ I _ ,-0\ 'Λππ / -λ *r> \ *> SD~ 1
UlV ΙΟ//Ο» B l 14 X 6 I det ovenfor viste reaktionsskema har R -R, Z, n og m samme betydninger som tidligere angivet.
Ifølge reaktionsskema F omsætter et isothiourinstof IXa 5 (fremstillet ved fremgangsmåde ifølge reaktionsskema C eller en lignende procedure) med sølvnitrat til dannelse af et carbodiimid (X), som ved reaktion med en primær g amin R NH2 danner forbindelser med formlen I.
10 I det almene tilfælde kan man fremstille forbindelser med formel I, ved at omsætte en forbindelse med formlen CHs—Z—(CHa) -ri=C=CH-N09 \ _/ \·. £ u ? R1 (iHR5) -< 2 m \02 t \ g 20 med en amin med formel R NH2.
Forbindelser med formel I, hvori Z betegner CH2, og hvori n er 1, 2 eller 3, kan fremstilles ved den på det efterfølgende reaktionsskema G viste procedure.
25 2 35 2 15 DK 167759 B1
Reaktionsskema G
/\ /\ J || u—(0:2) —CHa-CHs—CO -€HPP3r \ /So-7 o
XVI
+ p1 \ N-(CHRd) -CS-NHa -HCI / m oz/ i \ lavere a I kano!; varme \ / _/\ R"-y=pCHi-CJte-KCHa) I || \ / Ά/ f P1 xvii (fcHR5) -/ , m v,s
lavere 2 I kano I NHzN'Ha -H2O
\ / R3-f==f-CH2-Criz—(CHa) -NKa I n i Ji f _ R1 (6hr°) m \-2 r< |
Vc 16
Ulv I0//03 D I
12 3 5 I det ovenfor viste reaktionsskema G har R , R , R , R , n og m de samme betydninger som angivet i det foregående.
Ifølge reaktionsskema G omsætter man en omega-(phthalimi-5 do)-alkyl-halogenmethylketon (XVI) med dimethylaminothio-acetamid-hydrochlorid til dannelse af en 2-aminoalkyl-5-(eventuelt substitueret)-4-omega-(phthalimido)alkylthia-zol (XVII). Phthalimidogruppen fjernes ved hydrolyse med hydrazinhydrat til dannelse af 4-(omega-aminoalkyl)-thia-10 zolen (V ). Man kan også benytte en basisk hydrolyse med et alkalimetalhydroxid efterfulgt af en behandling med fortyndet saltsyre. Den dannede primære amin (V ) svarer til udgangsmaterialet (V ), som opnås ifølge reaktionsskema A, og den kan undergå en hvilken som helst af de i 15 reaktionsskemaerne C-F angivne reaktioner til dannelse af forbindelser med formlen I eller IA hvori Z betegner C^.
Som det fremgår af de ovenfor viste reaktionsskemaer, kan aminoalkylgruppen, som er til stede i 2-stillingen i 20 thiazolringen, i det væsentlige passere igennem samtlige reaktionstrin uden at ændre sig både i reaktionsskema A og i reaktionsskema G. Undertiden er det ønskeligt at anvende visse alternative processer i de tilfælde, hvor en-1 2 ten R eller R eller begge disse grupper betegner hydro- 25 gen. F.eks. er det muligt, når R1 betegner hydrogen, mens 2 R betegner alkyl, at anvende en benzyl-beskyttende gruppe under gennemførelsen af en given reaktionssekvens til fremstilling af hydroxymethyl-derivatet (IV), på hvilket trin benzylgruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogen- 30 ring, hvilket fører til dannelse af en sekundær amingrup-2 pe NHR . På lignende måde kan en acyl-beskyttende gruppe såsom en benzoylgruppe anvendes, og denne beskyttende gruppe fjernes derefter ved reduktion til en alkohol ved hjælp af lithiumtriethylborhydrid, idet man anvender et 35 overskud af borhydridet. På lignende måde kan man, hvis man ønsker at have en primær alkylaminogruppe i 2-stillingen i thiazolringen, anvende en beskyttende gruppe så- DK 167759 Bl 17 som en phthalimidogruppe. I dette tilfælde anvendes et 1 2 udgangsmateriale (I), hvori R og R sammen med nitrogenet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimidogruppe.
Denne gruppedannelse kan medføres under hele syntesen ved 5 hydrolyse under anvendelse af eksempelvis hydrazin (efter omsætning af ethylaminen til dannelse af sidekæden). En sådan beskyttelsesgruppe kan være specielt værdifuld i de tilfælde, hvor man ønsker at anvende en 4-chlormethyl-thiazol som mellemprodukt.
10
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Præparation 1 15
Morpholinothioacetamid
Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra lige dele (203 ml) triethylamin og pyridin, hvortil man satte 63 g 20 morpholinoacetonitril. Man blæste hydrogensulfid igennem den opvarmede og omrørte reaktionsblanding i omkring 2,5 timer. Omrøringen blev fortsat natten over ved omgivelsestemperatur. Dagen efter ledte man I^S igennem den opvarmede og omrørte reaktionsblanding i yderligere 1,5 25 timer. På dette tidspunkt blev opløsningsmidlerne bortdampe t i vakuum, og inddampningsresten blev tritureret med ether. Etherfasen blev bortkastet, og inddampningsresten blev opløst i ethanol. Herved skete en udfældning af krystallinsk morpholinothioacetamid, og dette bundfald 30 blev skilt fra ved filtrering. En behandling af filtratet med alkoholisk hydrogenchlorid gav morpholinothioacet-amid-hydrochlorid, der havde et smeltepunkt på mellem 64 og 80 °C. Se også J.A.C.S., 72, 2804 (1950). 1
Man fulgte den ovenfor beskrevne procedure, idet man i stedet for morpholinoacetonitril anvendte piperidinoace-tonitril, og herved fremstillede man piperidinoacetamid- 18 "UK Tb/759 d1 hydrochlorid, der smeltede ved 166-168 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat. Se også Helv. Chim. Act., 43, 659 (1960).
5 Udbyttet var 35 g ud fra 62 g piperidinoacetonitril.
Ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 100 g pyrrolidinoacetonitril opnåede man 68,4 g pyrrolidinothioacetamid-hydrochlorid (hidtil 10 ukendt produkt) med et smeltepunkt på 195-197 “C.
Analyse beregnet: C 39,88, H 7,25, N 15,50, S 17,74 Fundet: C 39,66, H 6,99, N 15,76, S 17,84 15 Man fulgte den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 49 g methylethylaminoacetonitril, 200 ml trie-thylamin og 200 ml benzen. Herved opnåede man det hidtil ukendte produkt N-methyl-N-ethylaminothioacetamid-hydro-chlorid med et smeltepunkt 115-117 °C.
20 EKSEMPEL 1
Fremstilling af ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazol-carboxylat 25
Man fremstillede en reaktionsblanding, der indeholdt 15,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochlorid, 20,5 g ethyl-brompyruvat og 100 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet med tilbagesvalingstemperatur i omkring 4 timer, 30 hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum i en rotationsinddamper. Inddampningsresten, som indeholdt ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, blev opløst i en blanding af ether og vand. Den vandige fase blev skilt fra.
35 Etherfasen blev ekstraheret med et tilsvarende volumen vand, hvorefter den blev bortkastet. De to vandige faser blev kombineret og vasket med ether. Etherfasen blev påny DK 167759 B1 19 bortkastet, og den vandige fase blev afkølet til en temperatur på mellem 0 og 5 °C. Man tilsatte fast kalium-carbonat, indtil den vandige fase gav basisk reaktion over for lakmus. Herved udskiltes en olie, som bestod af 5 den fri base ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcar-boxylat. Den olieagtige fase blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev skilt fra og tørret. Etheren blev fjernet ved inddampning i vakuum. Den resulterende ind-dampningsrest blev renset ved gradient-højtryksvæskekro-10 matografi over siliciumoxid under anvendelse af toluen-ethylacetat som eluent. Det herved opnåede ethyl-2-(dime-thylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat udvisté de følgende fysiske data: 15 Analyse beregnet: C 50,45, H 6,59, N 13,07, S 14,96 Fundet: C 50,13, H 6,39, N 12,89, S 15,04 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (a): 1,43 (triplet, 3H), 2,40 (singlet, 6H), 20 3,87 (singlet, 2H), 4,47 (kvartet, 2H), 8,20 singlet, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opvarmede man en opløsning indeholdende 20,4 g ethylbrompyruvat 25 og 20,8 g N-methyl-n-benzoyl-thioacetamid i 100 ml ethanol, idet man opretholdt tilbagesvalingstemperaturen i omkring 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og den resulterende inddampningsrest blev opløst i 65 ml 4,5 N vandig saltsyre. Den vandige 30 syre fase blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev borthældt. Man satte 11,5 g natriumcarbonat til den vandige fase. Det i den ovenfor beskrevne reaktion dannede ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcar-boxylat, som var uopløseligt i opløsningen, skilte fra og 35 blev ekstraheret over i ether. Etherekstrakten blev skilt fra og tørret. Ved inddampning af etheren opnåedes 20,2 g ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat 20 UK 1b//bS b l med et smeltepunkt på omkring 151,5-153,5 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Analyse beregnet: C 59,19, H 5,30, N 9,10 5 Fundet: C 58,98, H 5,25, N 8,90 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 1,42 (triplet, 3H), 3,07 (singlet, 3H), 4,41 (kvartet, 2H), 4,98 singlet, 2H), 7,40 (tilsynela-10 dende singlet, 5H), 8,16 (singlet IH).
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol 15
En opløsning af 12,5 g ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat opløst i omkring 35 ml vandfri tetrahy-drofuran blev afkølet til omkring 0 °C under en nitrogen-atmosfære. Man tilsatte dråbevis omkring 130 ml af en 1 20 molær opløsning af lithiumtriethylborhydrid i tetrahydro-furan, mens man opretholdt temperaturen på mellem 0 og 5 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 2 timer, hvorefter man tilsatte 36 ml 6 N saltsyre, mens man holdt temperaturen på mellem -3 og 0 0C. De flygtige bestandde-25 le blev fjernet i vakuum på en rotationsinddamper. Man satte vand til den resulterende inddampningsrest, hvorefter man på ny fjernede de flygtige bestanddele. Man satte endnu engang vand til inddampningsresten, og den vandige blanding blev ekstraheret flere gange med ether. Ether-30 ekstrakterne blev skilt fra og borthældt. Den vandige opløsning blev derefter afkølet og gjort basisk ved tilsætning af fast kaliumcarbonat. Den resulterende basiske vandige blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Herved udskiltes 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol, som 35 var uopløseligt i den basiske opløsning, og dette bundfald blev ekstraheret flere gange med ethylacetat. Ethyl-acetatekstrakterne blev kombineret, og de kombinerede 21 "DK 167759 B1 ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumchlo-ridopløsning og derefter tørret. Ethylacetatet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsresten, som var en brun olie, der vejede omkring 7,7 g, bestod af 2-(dimethylami-5 nomethyl)-4-thiazolmethanol, som var dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, og som udviste følgende fysiske og kemiske karakteristika:
Analyse beregnet: C 48,81, H 7,02, N 15,26 10 Fundet: C 48,71, H 6,77, N 15,85 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard), gav følgende signaler (6): 2,33 (singlet, 6H), 3,74 (singlet, 2H), 4,32 (singlet, IH), 4,72 (singlet, 2H), 7,15 (singlet, 15 IH).
Kogepunkt = 102 °C ved 0,5 torr.
Ved at følge den i det foregående beskrevne procedure opløste man 22,5 g ethyl-N-methyl-N-benzoyl-2-aminomethyl-20 4-thiazol-carboxylat i 125 ml tør tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Hertil sattes 320 ml 1 M lithium-triethylborhydrid i tetrahydrofuran. Der krævedes en overskydende mængde borhydrid på grund af nødvendigheden af at reducere ethylestergruppen til en hydroxymethyl-25 gruppe, og på grund af nødvendigheden af at fjerne ben-zoylgruppen i form af benzylalkohol, hvilket efterlod en sekundær amin. Reaktionsblandingen blev oparbejdet i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne procedure ved dekomponering ved hjælp af 6 N saltsyre og vand. Inddamp-30 ningsresten, som blev tilbage, efter at de flygtige bestanddele var blevet fjernet, var en tyk olie, som blev optaget i en lille mængde vand og 60 ml ether. Der tilsattes 1 ml 12 N saltsyre, hvilket gjorde den vandige fase stærkt sur. Etherfasen blev skilt fra, og den vandige 35 fase blev ekstraheret 5 gange yderligere med lige store dele ether. Etherekstrakterne blev borthældt. Den vandige fase blev skilt fra, og vandet blev fjernet ved inddamp- 22 UK10//0»bl ning i vakuum. Den sure rest blev gjort stærkt basisk (under samtidig afkøling) med 50% vandig natriumhydroxid (6 g NaOH i 6 ml vand). Den dannede 2-methylaminomethyl- 4-thiazolmethanol var uopløselig i den basiske fase og 5 blev derfor skilt fra. Den ønskede forbindelse blev optaget i ethylacetat under anvendelse af en kontinuerligt virkende ekstraktionsenhed. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes en gullig olieagtig rest, der vejede 10,7 g, og som indeholdt 2-methylaminomethyl-4-thiazolmetha-10 nol. Forbindelsen blev omdannet til dihydrochlorid-saltet ved standardprocedure.
Alternativt opvarmede man en blanding af 2,14 g ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolcarboxylat og 0,38 g na-15 triumborhydrid i 20 ml isopropanol. Opvarmningen gennemførtes under omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 14 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og man tilsatte forsigtigt 2 ml vand efterfulgt af 4 ml 5 N saltsyre. De flygtige bestanddele blev fjernet ved ind-20 dampning. Der tilsattes 10 ml methanol, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 1 time, methanolen blev fjernet ved inddampning, og de resterende faste bestanddele blev opløst i 10 ml isopropanol på et dampbad. Isopropanol-opløsningen blev skilt fra 25 ved dekantering, og de faste bestanddele blev genekstrak-teret med 10 ml isopropanol. Isopropanol-opløsningerne og ekstrakterne blev kombineret, og den kombinerede opløsning blev filtreret i varm tilstand til fjernelse af uopløseligt materiale. Filtratet blev afkølet, hvorved der 30 dannedes et krystallinsk fast stof, som blev udvundet ved filtrering. En omkrystallisation af filterkagen fra isopropanol gav 1,73 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolme-thanol-hydrochlorid med et smeltepunkt på 153-154 °C. 1
Analyse beregnet: C 40,28, H 6,28, Cl 16,99, N 13,42 Fundet: C 40,38, H 5,04, Cl 17,24, N 13,12 DK 167759 Bl 23
De dannede methanol-forbindelser kan let omdannes til de tilsvarende thiazolmethylchlorider ved følgende fremgangsmåde: Man fremstiller en suspension åf 1,05 g 2-(di-methylaminomethyl)-4-thiazol-methanol-hydrochlorid og 15 5 ml chloroform. Der tilsættes 2,50 g thionylchlorid, og den resulterende blanding omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 2,75 timer. Eventuelle flygtige bestanddele, herunder overskydende thionylchlorid, fjernes ved inddampning. Inddampningsresten suspenderes i chloro-10 form, og chloroformen fjernes ved inddampning. Resten omkrystalliseres fra en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol og ethylacetat, hvilket giver 2-(dimethylami-nomethyl)-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 136-138 °C.
15
Analyse beregnet: C 37,01, H 5,32, Cl 31,21, N 12,33 Fundet: C 37,13, H 5,06, Cl 31,41, N 12,36 EKSEMPEL 3 20
Fremstilling af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]-methylthio)ethylamin
Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra 18,8 g 2-di-25 methylaminomethyl-4-thiazolmethanol, 12,8 g 2-aminoethan-thiol-hydrochlorid (cysteamin-hydrochlorid) og 160 ml 48% vandig hydrogenbromidsyre. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omkring 100 °C i ca. 11 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum i en rotationsinddamper.
30 Der tilsattes vand, og de flygtige bestanddele blev påny fjernet ved inddampning. Den resulterende inddampnings-rest, som bestod af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethylamin-trihydrobromid, blev opløst i ethanol. Derefter blev ethanolen bortdampet, og inddamp-35 ningsresten blev opløst i ethanol. Ved inddampning af ethanolen opnåedes en hygroskopisk rest, som blev omkrystalliseret fra en opløsningsmiddelblanding bestående af DK 167759 B1 24 methanol og ethylacetat. Det således fremstillede 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin-trihydrobromid udviste følgende fysiske og kemiske karakteristika: 5
Analyse beregnet: C 22,80, H 4,25, Br 50,56, N 8,86, S 13,53
Fundet: C 23,02, H 4,31, Br 50,64, N 8,80, S 13,60 10 NMR-spektret i DMSOdg (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 2,55-3,2 (multiplet, 4H), 2,84 (singlet, 6H), 3,92 (singlet, 2H), 4,74 (singlet, 2H), 7,2-7,7 (bred, IH), 7,94 (singlet, IH), 7,92 (bred, 3H), 10,22 15 (bred, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omrørte man 10,1 mmol 2-(methylaminomethyl)-4-thiazolmethanoldi-hydrochlorid, 1,15 g cysteamin-hydrochlorid og 15 ml 48% 20 vandig hydrogenbromidsyre ved omkring 100 °C i omkring 7,5 timer. Vand og hydrogenbromidsyre blev fjernet på en rotationsinddamper, og den resulterende inddampningsrest bestående af 2-([2-methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)ethylamin-trihydrobromid blev opløst i vand, hvoref-25 ter vandet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsres- ten blev påny optaget i vand, og vandet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsresten blev derefter opløst i et lille volumen vand, hvorefter man tilsatte en opløsning af 5,5 g kaliumcarbonat i 15 ml vand. Den resulterende 30 basiske opløsning blev inddampet til tørhed. Den resulterende inddampningsrest, som bestod af den frie base af 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin, blev udrørt med methanol, og ethanolen blev skilt fra og fjernet ved inddampning. Derpå blev inddampningsresten 35 udrørt 2 gange med isopropanol. Inddampningsresten blev derefter ekstraheret flere gange med kogende isopropanol, og de kombinerede isopropanol-ekstrakter blev filtreret.
DK 167759 B1 25
Ved fjernelse af isopropanolen opnåedes en gul olie. Denne gule olie blev opløst i chloroform, og chloroformopløsningen blev filtreret. Man fjernede chloroformen fra filtratet, hvilket gav 1,59 g af en gul olie bestående af 5 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl- amin. Forbindelsen havde følgende fysiske karakteristika: NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,53 (overlappende singletter, 3H), 2,53 10 (singlet, 3H), 2,62 (triplet, 2H), 2,86 (triplet, 2H), 3,81 (singlet, 2H), 4,04 (singlet, 2H), 7,04 (singlet, 1H).
Den ovennævnte primære amin kan fremstilles ved en alter-15 nativ fremgangsmåde, som omfatter en reaktion imellem et 2-dialkylaminoalkyl~4-isothiazolylmethylchlorid-syreaddi-tionssalt og et syreadditionssalt af cysteamin (eller ho-mo-cysteamin). Denne alternative fremgangsmåde illustreres nærmere i det følgende.
20
Man blandede intimt 1,92 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid med 0,96 g cysteamin-hydrochlorid, og blandingen opvarmedes langsomt under vandfri betingelser til en temperatur på omkring 100 “C i 25 løbet af 1 time. Derefter blev reaktionsblandingen opvarmet til en temperatur på 104-110 °C i en periode på 6 timer, hvorefter reaktionen i de tvæsentlige var fuldstændig, således som det blev påvist ved tyndtlagskromatogra-fi [95:5 ethanol-NH^OH (0,88 sp. gr.)]. Reaktionsblandin-30 gen blev afkølet, og den afkølede smelte blev opløst i en minimal mængde vand. Opløsningen blev overført til en rotationsinddamper, hvor vandet blev fjernet. Den resulterende inddampningsrest størknede, og det faste stof blev omkrystalliseret fra en opløsningsmiddelblanding be-35 stående af methanol og ethylacetat. De således opnåede hygroskopiske krystaller af 2-([2-(dimethylaminomethyl)- 4-thiazolyl]methylthio)ethylamintrihydrochlorid smeltede DK 167759 Bl 26 ved omkring 165-172 °C under udvikling af HC1.
Analyse beregnet: C 31,72, H 5,91, Cl 31,21, N 12,33, S 18,82 5 Fundet: C 31,63, H 6,15, Cl 31,24, N 12,62, S 18,63 EKSEMPEL 4 10 Fremstilling af N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethyl-N *-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin
En mængde af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl)]methyl thio) ethylamin-trihydrobromid fremstillet ud fra 50 g 15 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethanol ved frem gangsmåden ifølge eksempel 3 blev opløst i 150 ml vand. Hertil satte man forsigtigt en opløsning af 125 g kalium-carbonat og 150 ml vand. Vandet blev fjernet ved inddamp-ning i vakuum. Den resulterende basiske rest blev tritu-20 reret med ethanol og isopropanol, og alkanolen blev fjernet ved inddampning. Den resulterende inddampningsrest blev ekstraheret flere gange med varm isopropanol, og isopropanol-ekstrakterne blev filtreret til fjernelse af uorganiske salte. Ved afdampning af opløsningsmidlet fra 25 filtratet opnåedes en rest, som blev opløst i chloroform og derefter filtreret. Chloroformen blev fjernet fra filtratet på en rotationsinddamper. Inddampningsresten, som bestod af den frie base, 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthioJethylamin, blev opløst i 250 ml 30 vand. Denne opløsning blev sat til en omrørt suspension af 40,7 g N-methyl-l-methylthio-2-2nitroethylenamin (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge belgisk patentskrift nr. 859 388) ved 50 °C. Opløsningen blev omrørt ved den samme temperatur i omkring 4 timer, efter at til-35 sætningen var fuldstændig. Derefter fjernede man vandet ved inddampning i vakuum på en rotationsinddamper. Den resulterende inddampningsrest blev opløst i ethanol, og DK 167759 B1 27 opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Resten blev udkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ace-tonitril og derefter omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ethylacetat, hvilket gav 49,5 g N-methyl-N'-2-5 ([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)-ethyl- 2-nitro-l,1-ethendiamin med et smeltepunkt på ca. 130-132 °C.
Analyse beregnet: C 43,48, H 6,39, N 21,13, O 9,65 10 Fundet: C 43,66, H 6,40, N 21,14, O 9,46 NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard). gav følgende signaler (6): 2,24 (singlet, 6H), 2,68 (triplet, 2H), 2,74 (singlet, 3H), 3,34 (multiplet, 2H), 3,70 (singlet, 15 2H), 4,84 (singlet, 2H), 6,46 (singlet, IH), 7,16 (bred, IH), 7,40 (singlet, IH), 9,96 (bred, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure omsatte man 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-20 amin og N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin i en vandig opløsning. Reaktionsblandingen blev oparbejdet, og produktet blev isoleret ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af N-methyl-N'-2-([2-(methylaminomethyl )-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendi-25 amin, der smeltede ved 105-107 °C efter omkrystallisation fra acetonitril efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol.
Analyse beregnet: C 41,62, H 6,03, N 22,06, 0 10,08 30 Fundet: C 41,79, H 6,10, N 21,80, 0 10,28
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omsatte man 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl)methylthio)-ethylamin med N-ethyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin, 35 hvilket gav N-ethyl-N'-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4- thiazolyl]methylhio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin med et smeltepunkt på ca. 89-90 °C.
Analyse beregnet for H23N5°2S2i C 45,19, H65715, N 20,27, 0 9,26
Fundet: C 45,32, H 6,70, N 20,44, 0 9,49 28 UK Ί67759 bl 5 EKSEMPEL 5
Fremstilling af N-methyl-N*-2-([2-(dimethylaminomethyl)- 5-methyl-4-thiazolyl]methylhio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendi-amin 10
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure omrørte man en reaktionsblanding indeholdende 33,88 g ethyl-2-oxo-3-brombutyrat [fremstillet som beskrevet af Siefert et al., Helv. Chim. Acta, 33, 725 (1950)], 21,52 g dime-15 thyl-aminothioacetamid-hydrochlorid og 100 ml vandfri ethanol, og denne blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 2,5 timer. Reaktionsblandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over, hvorefter den blev koncentreret ved inddampning i vakuum. Til 20 den resulterende rest sattes 100 ml af en blanding af is og vand, og den vandige fase blev ekstraheret med ethyl-acetat. Derefter blev ethylacetatfasen borthældt. Den vandige fase blev afkølet, hvorefter den blev gjort basisk (pH = 11) med 2 N vandigt natriumhydroxid. Den re- 25 suiterende basiske fase blev ekstraheret flere gange med et tilsvarende volumen ethylacetat, og de opnåede ethyl-acetatfaser blev kombineret. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og med mættet vandig natriumchlorid, hvorefter de blev tørret. En koncentration i vakuum gav 30 en rødlig olie bestående af ethyl-2-( dimethylaminomethyl )-5-methyl-4-thiazolcarboxylat. Udbytte: 21,2 g (57%).
Man afkølede 200 ml af en 1-molær opløsning af lithium-35 triethylborhydrid i tetrahydrofuran i et isbad under en nitrogenatmosfære. Hertil satte man dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 21,2 g ethyl-2-(dimethylamino- 29 DK 167759 B1 methyl)-5-methyl-4-thiazolcarboxylat i 60 ml tetrahydro-furan. Reaktionsblandingen blev holdt i yderligere 1 time ved 0 °C, hvorefter den blev dekomponeret ved tilsætning af 4 ml vand, plus 6 ml tetrahydrofuran efterfulgt af 50 5 ml 6 N saltsyre. Den resulterende blanding blev koncentreret i vakuum, hvorefter inddampningsresten blev behandlet med vand. Man satte fast kaliumcarbonat til den vandige blanding, indtil der opnåedes en pH-værdi på 11.
Den resulterende vandige basiske blanding blev ekstrahe-10 ret flere gange med lige store volumener ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne blev adskilt, hvorefter de blev kombineret, og de kombinerede ekstrakter blev tørret. Ethylacetatet blev fjernet derfra i vakuum, hvilket efterlod 2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolmetha- 15 nol; Udbytte. 6,44 g (44%).
Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde holdt man en reaktionsblanding bestående af 6,4 g ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolmethanol, 4,2 g 20 cysteamin-hydrochlorid og 30 ml 48% vandig hydrogenbro-midsyre ved en temperatur på omkring 100 °C under nitrogenatmosfære i omkring 4 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum. Den resulterende mørke inddampningsrest blev tritu-25 reret 2 gange med ethanol, og ethanolen blev fjernet ved inddampning, hvilket fjernede overskydende hydrogenbro-midsyre. Inddampningsresten blev derefter behandlet med 50 ml 5 N vandig natriumhydroxid. Den basiske fase blev kontinuerligt ekstraheret med ether i løbet af 18 timer.
30 Ether-ekstrakten blev tørret, hvorefter etheren blev fjernet i vakuum, hvilket gav 2-([2-(dimethylaminomethyl )-5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin i et udbytte på 1,38 g. Forbindelsen var en brun olie med de følgende fysiske karakteristika: NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,48 (singlet, 2H), 2,35 (singlet, 6H), 35 DK Ί 67759 ΒΊ 30 2,42 (singlet, 3Η), 2,80 (multipletter, 4H), 3,72 (singlet, 2H), 3,80 (singlet, 2H).
Ved at følge den i eksempel 4 beskrevne procedure behand-5 lede man en omrørt opløsning af 1,38 g 2-( [2-(dimethyl-aminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin i 10 ml methanol med N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylen-amin. Reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur natten over, hvorefter hele mængden af faste stoffer var 10 gået i opløsning. Tyndtlagskromatografi over silicagel ved anvendelse af et opløsningsmiddelsystem bestående af 10:10:1 ethylacetat-methanol-ammoniumhydroxid viste, at der i det væsentlige kun var tale om et enkelt produkt. Reaktionsblandingen blev koncentreret ved inddampning af 15 methanolen, og den resulterende gummiagtige rest blev tritureret med flere portioner af kold ether, hvorved man opnåede et næsten hvidt gummiagtigt produkt. Gentagne tritureringer med kold 1,2-dimethoxyethan gav N-2-([2-(dimethylaminoethyl)-5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)-20 ethyl-Ν'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin med et smelte punkt på omkring 104-106 °C.
Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Fundet: C 45,54, H 6,47, N 19,60 25
Forbindelsen havde følgende fysiske karakteristika: NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 2,33 (singlet, 6H), 2,40 (singlet, 3H), 30 2,85 (multiplet, 2H), 2,97 (dublet, 3H), 3,48 (multiplet, 2H), 3,68 (singlet, 2H), 3,82 (singlet, 2H), 6,67 (singlet, IH), 10,3 (bred, mindre bred 2H).
35 DK 167759 B1 31 EKSEMPEL 6
Fremstilling af N-4-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]butyl-N1-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin 5
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure opvarmede man en omrørt opløsning indeholdende 3,2 g dimethyl-aminothioacetamid-hydrochlorid og 6,48 g brommethyl-4-phthalimidobutylketon [fremstillet som beskrevet i Chem.
10 Listy., 49, 1385 (1955); C.A. 50, 5573c (1956)] i 50 ml ethanol ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 5 timer, hvorefter blandingen blev afkølet. De flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum, hvilket efterlod 2-(dimethylaminomethyl)-4-(phthalimido-1-butyl)-thia-15 zol som en halvfast inddampningsrest. Forbindelsen blev anvendt uden yderligere rensning.
Man fremstillede en opløsning indeholdende det ovennævnte produkt i 50 ml methanol. Under omrøring af opløsningen 20 tilsatte man 2 ml 85% hydrazin, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 2 timer. På dette tidspunkt tilsatte man yderligere 2 ml 85% hydrazinhydrat, og man fortsatte opvarmningen i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev derefter 25 fortyndet med 4 volumener vand, og den vandige blanding blev gjort stærkt basisk med koncentreret vandig natriumhydroxid. Den resulterende basiske fase blev ekstraheret kontinuerligt med ether i 24 timer. Etherekstrakten blev tørret, og etheren blev fjernet derfra i vakuum, hvilket 30 gav 4-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]butylamin i form af en brun olie med vægt 1,81 g, (42% udbytte fra bromketon). Massespektrum: m/e 152, 138, 128, 112, 96, 79, 71, 58, 42, 30 og 15. 1
Man omrørte en opløsning af 1,1 g af den primære amin fremstillet i det foregående trin i 15 ml methanol, mens man tilsatte en opløsning af 3,20 g N-methyl-1-methyl- υκ ib//by tn 32 thio-2-nitroethylenamin i methanol. Reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur i omkring 24 timer, hvorunder man konstaterede en udvikling af methylmercaptan. Reaktionens fremskriden blev fulgt ved TLC. Efter at 5 reaktionen var forløbet til ende, hvilket eftervistes ved TLC-analyse, blev de flygtige bestanddele fjernet i vakuum, og den resulterende inddampningsrest blev opløst i en blanding af 9:1 ethylacetat og methanol. Denne opløsning blev bragt i kontakt med 15 g Woelm-silicagel og 10 kromatogrammet blev udviklet med den samme opløsningsmiddel-blanding. De fraktioner, som ved TLC viste sig at indeholde N-4-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]butyl- N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev bortdampet fra de kombinerede frak-15 tioner i vakuum, hvilket efterlod en gummiagtig forbin delse. En gentagen triturering af denne gummiagtige forbindelse med små volumener toluen efterfulgt af en gentagen omkrystallisation af det triturerede stof fra benzen gav næsten hvide krystaller med et smeltepunkt på 97-99 20 °C.
Analyse beregnet: C 49,82, H 7,40, N 22,35, S 10,23 Fundet: C 49,56, H 7,25, N 22,12, S 9,95 25 Forbindelsen udviste følgende signaler ved massespektro- skopi: m/e 236, 212, 194, 178, 153, 126, 122, 97, 85, 71, 58, 42, 32 og 15.
EKSEMPEL 7 30
Fremstilling af N-methyl-N,-2-([2-(morpholinomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure konden-35 serede man morpholinothioacetamid-hydrochlorid med ethyl- brompyruvat, hvilket gav ethyl-2-(4-morpholinomethyl)-4-thiazolcarboxylat, som smeltede ved 129-130 °C. Efter om- 33 DK 167759 B1 krystallisation fra en blanding af raethylenchlorid og ethylacetat.
Analyse beregnet: C 51,54, H 6,29, N 10,93 5 Fundet: C 51,36, H 6,05, N 10,88
Ved at følge den i eksempel 2 beskrevne procedure blev den ovennævnte ester reduceret til den tilsvarende thia-zol-methanol, nærmere bestemt 2-(4-morpholinomethyl)-4-10 thiazolmethanol, som udviste et NMR-spektrum i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 2,55 (multiplet, 4H), 3,35-3,90 (singlet plus multiplet, 6H), 4,70 (3H), 7,13 (singlet, IH).
15 Ved at omsætte thiazolmethanolen med cysteamin-hydrochlo-rid som beskrevet i eksempel 4, opnåede man 2-([2-(4-mor-pholinomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin med følgende fysiske karakteristika: 20 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,83 (singlet, 2H), 2,3-3,1 (multiplet, 8H), 3,4-3,9 (multiplet plus singletter, . 8H), 7,03 (singlet, IH).
25 Ifølge den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde blev 2-[(4-thiazolyl)methylthio)ethylamin omsat med N-methyl-1-methylthio-2-nitroethylenamin, hvilket gav N-methyl-N'-2-([2-(4-morpholinomethyl)-4-thiazolyl]methylthio )ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med et smeltepunkt på 151-153 °C.
30 Efter omkrystallisation fra en methanolethylacetat-opløs-ningsmiddelblanding.
Analyse beregnet: C 45,02, H 6,21, N 18,75 Fundet: C 45,23, H 6,24, N 18,56 35 ulv ib//b» bl 34 EKSEMPEL 8
Fremstilling af N-methyl-N’-2-([2-(2-pyrrolidinomethyl)- 4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin 5
Man gennemførte den samme sekvens af reaktioner som i eksempel 7, idet man startede med pyrrolidinomethylthio-acetamid-hydrochlorid, hvilket gav de følgende mellemprodukter.
10
Ethyl-2-(1-pyrrolidino)-4-thiazolcarboxylat. Smeltepunkt = 81-81,5 °C efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og ethylacetat.
15 Et NMR-spektrum i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 1,40 (triplet 3H), 1,82 (multiplet, 4H), 2,70 (multiplet, 4h), 4,02 (singlet, 2H), 4,45 (kvartet, 2H), 8,17 (singlet, IH).
20 2-(1-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolmethanol.
Et NMR-spektrum i CDCl^ (TMS intern standard).gav følgende signaler (6): 1,77 (multiplet, 4H), 2,65 (multiplet, 4H), 3,92 (singlet, 2H), 4,73 (singlet, 3H), 7,15 25 (singlet, IH).
2-([2-(1-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-amin-trihydrobromid krystalliserede fra isopropanol.
30 Ethylaminen opnået fra det ovennævnte hydrobromid blev omsat med N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin, hvilket gav N-methyl-N'-2-([2-(pyrrolidinomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, der smeltede ved 119-120 °C, efter omkrystallisation fra en metha-35 nol-ethylacetat-blanding.
Analyse beregnet: C 47,04, H 6,49, N 19,59
Fundet: C 46,81, H 6,55, N 19,04 35 DK 167759 B1 EKSEMPEL 9 5
Fremstilling af N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethyl-N'-(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin 10 Man fremstillede en reaktionsblanding indeholdende 2,31 g 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-amin og 1,65 g l-nitro-2,2-bis-( methyl thio.) ethylen i 30 ml acetonitril. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 4 timer, hvorefter 15 opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Den resulterende rest blev kromatograferet over silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluent. De fraktioner, der ved tyndtlagskromatografi viste sig at indeholde det ønskede produkt, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev 20 bortdampet derfra, hvilket gav 1-2-([2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolylmethylthio]ethylamino)-l-methylthio-2-nitroethylen (2,39 g) med et smeltpunkt på ca. 68,5-70,0 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
25 Analyse beregnet: C 41,36, H 5,78, N 16,08, S 27,60 Fundet: C 41,54, H 5,61, N 16,14, S 27,54
En reaktionsblanding fremstillet ud fra 1,25 g l-[2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamino]-30 l-methylthio-2-nitroethylen, 0,27 g 2-methoxyethylamin og 20 ml ethanol blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 3 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved inddampning, og den resulterende rest blev chromato-graferet over silicagel ved anvendelse af en gradient-35 elueringsteknik. Den ønskede forbindelse blev elueret med en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol og ethylacetat (5:95). Ved fjernelse af opløsningsmidlet op- υκ ib//oa bi 36 nåede man N-2-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl thio )ethyl-N'-(2-methoxyethy1)-2-nitro-1,1-ethendi-amin i form af en olie.
5 Analyse beregnet: C 44,78, H 6,71, N 18,65, 0 12,78 Fundet: C 44,65, H 6,59, N 18,32, 0 13,03 NMR (CDC13) 6 2,36 (s, 6H), 2,76 (trip, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,1-3,65 (multipletter, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 10 2H), 6,54 (s, IH), 6,75 (bred, IH), 7,08 (s, IH), 10,35 (bred, IH).
Ved at følge den oven for beskrevne procedure blev l-(2-[2- (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylami-15 no]-l-methylthio-2-nitroethylen omsat med en række aminer: 3-Dimethylaminopropylamin, cyclopropylamin, 2-hy- droxyethylamin, dimethylamin og ammiak, hvilet gav de følgende produkter: 20 N-2-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)- ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin (en glas).
Analyse beregnet: C 47,74, H 7,51, N 20,88 25 Fundet: C 47,82, H 7,24, N 21,16 NMR (CDClg) 6 1,77 (kvintet, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,23-2,28 (underliggende 2H), 2,72 (trip, 2H), 3,0-3,5 (multipletter, 4H), 3,75 (s, 2H), 30 3,84 (s, 2H), 6,50 og 6,53 (s, total IH), 7,11 (s, IH), 8,6 (bred, IH), 10,1 (bred, IH).
N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio) -ethyl-N'-cyclopropyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin med et smel-35 tepunkt på 128,5 - 131,5 °C efter omkrystallisation fra en methanol-ethylacetat-blanding.
Analyse beregnet: C 47,04, H 6,49, N 19,59
Fundet: C 47,31, H 6,12, N 19,35 37 DK 167759 B1 N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)-5 ethyl-N'-2-(hydroxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin opnået i form af en glas blev elueret fra en chromatografisk si-licagel-kolonne med en 95:5:1 ethylacetat: methanol:ammoniumhydroxid: blanding (0,88 specifik massefylde) som eluent. Rf = 0,43 på silicagel ved brug af 95:5 etha-10 nol:ammoniumhydroxid som opløsningsmiddel.
(CDC13) 6 ved 2,37 (s, 6H), 2,80 (trip, . 2H), 3,1-3,6 (multipletter, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,85 (s, IH), ca. 3,8 (multiplet uresolveret, 2H), 6,58 (s, IH), 7,11 (s, IH), 15 7,80 (bred, IH), 10,36 (bred IH).
N-2-([2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl] methyl-thio)-ethyl-N',N'-dimethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin. Forbindelsen blev renset ved chromatografi over silicagel med 95:5 20 ethylacetat: methanol som eluent. Forbindelsen var en olie.
Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Fundet: C 45,32, H 6,71, N 20,54 25 (CDC13) δ ved 2,36 (s, 6H), 2,79 (trip, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,44 (db. af trip, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 6,48 (s, IH), 7,12 (s, IH), 9,46 (bred, IH).
30 N- ([2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin med et smeltepunkt på 125-127 °C efter rensning ved chromatografi over silicagel med 94:5:1 ethylacetat-methanol-NH^OH (0,88 specifik masse-35 fylde) som eluent.
Analyse beregnet: C 41,62, Η 6,03, Ν 22,06
Fundet: C 41,38, Η 6,21, Ν 21,87 38 UK 16//59 ΒΊ EKSEMPEL 10 5
Fremstilling af N-3-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)propyl-N1-methyl-2-nitro-l, l-ethendiamin
Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne procedure opvar-10 mede man 10 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmetha-nol, 9,2 g homocysteamin (3-aminopropanthiol)-hydrobromid og 100 ml 48% vandig HBr til tilbagesvalingstemperatur i omkring 6 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning, og den krystallinske rest blev tritureret 15 med isopropanol. Derefter blev isopropanolen dekanteret fra. Denne procedure blev gentaget flere gange. Det krystallinske produkt blev endelig filtreret til opnåelse af 7,0 g 3-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)propylamin-trihydrobromid med et smeltepunkt på 179-20 181 °C (hygroskopisk).
Analyse beregnet: C 24,61, H 4,54, Br 49,11, N 8,61 Fundet: C 24,46, H 4,34, Br 49,31, N 8,38 25 Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra 0,8 g af den ovennævnte propylamin og 0,53 g 1-methylamino-l-methylthio- 2-nitroethylen i 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 20 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved ind-30 dampning, og den resulterende rest blev tri tureret med ether. Den herved fremstillede N-3-([2-(dimethylaminome-thyl)-4-thiazolyl]methylthio)propyl-N’-methyl-2-nitro-1,l-ethendiamin havde følgende fysiske karakteristiska: 1
Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Fundet: C 45,25, H 6,51, N 19,99 DK 167759 B1 39 NMR (CDClg) 61,93 (kvintet, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,65 (trip, 2H), 2,92 (bred, 3H), 3,34 (multiplet, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,58 (s, IH), 7,10 (s, IH).
5 Forbindelserne med formel I, er stærke H2-receptor-antagonister og virker således som anti-sårmidler. Relationen af ^-receptorerne til den gastriske sekretion hos pattedyr er beskrevet i en artikel af Black et al., Nature, 236, 385 (1972).
10
Der anvendtes den følgende prøve for den ^-receptor-blokerende virkning: Albino-hunrotter blev behandlet med estron 24 timer før eksperimentets begyndelse. Rotterne blev aflivet og uterushornene blev fjernet derfra og sus-15 penderet ved omgivelsestemperatur i isolerede organbade indeholdende De Jalon's opløsning. Efter ækvilibrering blev uterusstrimlerne udsat for en behandling med 50 mmol vandig kaliumchlorid, hvilket bevirkede en vedvarende kontraktion. Når uterus kontrakteres på denne måde, vil 20 histamin fremkalde en dosis afhængig ^-receptor-formidlet afslapning. For hver vævsprøve konstrueres en dosis responskurve for histamin. Efter en grundig udvaskning af histaminen, når en kontroldosis-responskurve er opnået tilsættes antagonisten (en forbindelse med formlen I 25 eller en forbindelse kendt fra FR patentskrift nr.
_5 2 128 505) i 30 minutter ved en koncentration på 10 M. Uterusstrimlerne sammentrækkes derefter ved hjælp af vandig kaliumchlorid i nærværelse af antagonisten, hvorved der opnås en anden dosis-responskurve for histamin. I 30 nærværelse af en konkurrerende antagonist forskydes do-sis-responskurven for histamin parallelt til højre uden nogen nedsættelse af maksimum i forhold til kontrolkurven. Dosisforholdet (DF) beregnes for hver antagonistkoncentration ved at dividere ED^Q-værdien for histamin i 35 nærværelse af den konkurrerende antagonist med kontrol-EDgg-værdien for histamin. Dissociationskonstanten (Kg) for antagonisten beregnes ud fra dosisforholdene af lig- DK 167759 Bl 40 ningen Κβ = [antagonist]/(DF-l).
5 Cimetidin er inkluderet som intern standard.
Resultaterne af den oven for beskrevne prøve udført på N-methyl-N'-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]-me-thylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin viste, at forbin-10 delsen havde en omkring 11 gange højere affinitet for H^-receptoren end cimetidin. N-methyl-N'-2-([2-(dimethylami-nomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin (en forbindelse der er omfattet af FR patentskrift nr.
2 128 505) havde en affinitet, der var omkring 1,5 gange 15 større end cimetidin men væsentligt lavere end den affinitet forbindelsen med formlen I havde. Κβ-værdien af den førstnævnte forbindelse i nanomolær koncentration viste sig at være 67 sammenlignet med en Κβ-værdi for cimetidin på 871, hvilket viste en relativ affinitet på omkring 10 20 til 1 ved anvendelse af en Schild-plot.
En anden prøve for den E^-receptor-blokerende aktivitet gør brug af den isolerede maveslimhinde fra oksefrøer, Warrick and Lin, Communications in Chem. Pathalogy and 25 Pharmacology, 13, 149 (1976). Prøven gennemføres på følgende måde: Maveslimhinden fra oksefrøer (Rana catesbeiana) skilles fra mavemuskulaturen og anbringes imellem et par Ussing-kamre fremstillet af lucit. Kamrene fyldes med Ringer-opløsning fra frøer, og syreudskillel- 30 sen stimuleres ved tilsætning af histamin til serosal-si- -5 den af slimhinden ved en slutkoncentration på 10 M/l.
Syrestrømmen titreres automatisk til pH 4,5. Efter at der -5 er opnået en stabil respons til 10 M/l histamin, sættes antagonisten (en forbindelse med formlen I) til serosal-35 kammeret, og den maksimale inhibering ved hver koncentration af ^-antagonisten optegnes. Fra dosis-responskurven beregnes ED^Q-værdien for medikamentet. Den relative DK 167759 B1 41 styrke af hver af antagonisterne beregnes ved at dividere ED,-q for cimetidin med EDj-q for det pågældende medikament . N-methyl-N'-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo- lyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l/1-ethendiamin havde en re-5 lativ styrke på 17,78 sammenlignet med 1,0 for cimetidin.
En prøve in vivo for den anti-udskillende virkning af forbindelserne på syreudskillelsen gør brug af hunde med vagalt innerverede gastriske fistler og vagalt denervere-10 de Heidenthain-poser. Ved denne metode frembringes en stabil gastrisk sekretin ved intravenøs indsprøjtning af histamin. De anti-udskillende forbindelser,, der skal afprøves, indgives enten intravenøst ved indsprøjtning over en periode på 30 minutter eller oralt 75 minutter inden 15 opsamlingen af den gastriske sekretion fra fistlerne.
Forbindelsen N-methyl-N*-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin var omkring 6,5 gange så aktiv som cimetidin ved intravenøs indgivelse og omkring 11,0 gange så aktiv ved oral ind-20 givelse.
Disse sidste resultater viser, at N-methyl-N-2-([2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og andre forbindelser med formlen I ab-25 sorberes bedre oralt end cimetidin eller andre for nyligt udviklede histamin-I^-antagonister. Denne større orale absorption ses også af en relativt højere oral toxicitet (sammenlignet med den intravenøse toxicitet) for forbindelserne med formlen I. Man har bestemt LD^ - værd i erne 30 for den ovennævnte ethendiamin og for cimetidin som følger: N-methyl-N' -2-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazoly] -methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin opnåede følgende LDj-q-værdier: Mus iv: 265 mg/kg, mus oral: 1685 mg/kg, rotte iv over 300 mg/kg, rotte oral 1680 mg/kg. De fra 35 litteraturen kendte LD^Q-værdier for cimetidin er henholdsvis 150, 2600, 106 og 5000 mg/kg. Den relative mangel på toxicitet (i forhold til cimetidin) ved intravenøs 42 UK lb//by bi indgivelse af forbindelserne med formlen I er overraskende og dette gælder også den større orale absorption.
De ovenfor angivne tal for styrke og toxicitet antyder et 5 favorabelt terapeutisk forhold for forbindelserne med formlen I. Foreløbige undersøgelser tyder også på, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en længere virkningsvarighed end cimetidin.
10 Når man anvender forbindelserne med formlen I som anti-udskillende midler, kan man enten anvende parenteral eller oral indgivelse.
Oralt acceptable formuleringer såsom kapsler eller tab-15 letter er en foretrukken indgivelsesform.
Til oral dosering blander man en passende mængde af en fri base med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en eller flere konventionelle excipienser 20 såsom stivelse, og blandingen anbringes i teleskopgelati-nekapsler eller presses til tabletter, der hver typisk indeholder fra 100-400 mg aktive bestanddele. -Tabletterne kan opdeles, hvis mindre eller delte doser skal anvendes.
Til parenteral indgivelse via en intravenøs indsprøjtning 25 anvender man fortrinsvis en isotonisk opløsning af et salt, selv om en opløselig fri base også er anvendelig i isotoniske præparationer.
På grund af den højere orale absorption og den længere 30 virkningsgrad af forbindelserne med formlen I i særdeleshed N-methyl-N'-2-([2-dimethylaminomethyl)-4-thiazoly]methyl thio)ethyl-2-ni tro-1, 1-ethendiamin, må det formodes, at en oral indgivelse på omkring 50-80 mg 3-4 gange daglig vil være tilstrækkeligt til at kontrollere syreud-35 skillelsen hos mavesårspatienter og således lette mave-sårssymptomerne. Forbindelserne med formlen I indgives imidlertid generelt oralt til mennesker i et dagligt do- 43 ΌΚ 167759 B1 sisomrade på mellem 140-800 mg. Mindre doser i hyppigere intervaller kan også anvendes. Den foretrukne orale dosering er omkring 2-5 mg pr. dag kg legemsvægt, idet man dog kan benytte doser på mellem 1 og 10 mg pr. dag pr. kg 5 legemsvægt.
10 15 20 25 30 35

Claims (2)

1. Thiazol-derivat kendetegnet ved, at det har 5 den almene formel CH-N02 R3 __---1—CH0-Z-(CH0 ) -NH-C-YR4 -γ=ρ2 2 ’r; (CHR3) -N „ m N?2 1 2 15 hvori R og R hver for sig betegner hydrogen eller C^_^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en mættet heterocyclisk ring med 5-7 ringatomer, 3 20. er hydrogen eller C1_^-alkyl; Z er 0, S eller CH2; n er 2 eller 3, når Z er 0 eller S, og 1, 2 eller 3, når Z er CHL·; 5 Δ R er hydrogen eller C^^-alkyl,; 25. er 1, 2 eller 3; og 4 hvor Y er oxygen eller svovl og R er C^-Cg-alkyl, C2-C^~ alkenyl eller benzyl. 30
2. Thiazol-derivat ifølge krav 1, kendete g- 1 2 net ved, at R og R hver for sig betegner hydrogen 1 2 eller C^-C^-alkyl, eller at R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en piperidino-, pyrrolidino- eller morpholino-gruppe, med den begræns- 1 2 35 ning, at kun en af grupperne R og R kan være hydrogen, Λ Λ når Z er CH2; R13 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R4 er g-alkyl; R5 er hydrogen eller methyl.
DK012391A 1980-10-02 1991-01-24 Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter DK167759B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19319280 1980-10-02
US06/193,192 US4375547A (en) 1980-10-02 1980-10-02 N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK12391D0 DK12391D0 (da) 1991-01-24
DK12391A DK12391A (da) 1991-01-24
DK167759B1 true DK167759B1 (da) 1993-12-13

Family

ID=22712591

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK435181A DK164056C (da) 1980-10-02 1981-10-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater
DK012391A DK167759B1 (da) 1980-10-02 1991-01-24 Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK435181A DK164056C (da) 1980-10-02 1981-10-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4375547A (da)
EP (1) EP0049618B1 (da)
JP (1) JPS5791980A (da)
KR (1) KR850001795B1 (da)
AR (1) AR241439A1 (da)
AU (1) AU542553B2 (da)
BG (1) BG60249B1 (da)
CA (1) CA1166248A (da)
CS (1) CS227015B2 (da)
CY (1) CY1351A (da)
DD (1) DD200371A5 (da)
DE (1) DE3171819D1 (da)
DK (2) DK164056C (da)
EG (1) EG15678A (da)
ES (2) ES8301950A1 (da)
FI (2) FI76570C (da)
GB (1) GB2084581B (da)
GR (1) GR75023B (da)
HK (1) HK15987A (da)
HU (1) HU188697B (da)
IE (1) IE51603B1 (da)
IL (1) IL63980A (da)
LU (1) LU88293I2 (da)
MX (1) MX5723A (da)
MY (1) MY8700247A (da)
NL (1) NL930107I2 (da)
NO (1) NO155885C (da)
NZ (1) NZ198523A (da)
PH (1) PH18135A (da)
PL (2) PL130626B1 (da)
PT (1) PT73757B (da)
RO (2) RO82215A (da)
SU (1) SU1184443A3 (da)
UA (1) UA6081A1 (da)
YU (1) YU42728B (da)
ZA (1) ZA816817B (da)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FR2531703A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
IL70880A (en) * 1983-02-07 1987-01-30 Lilly Co Eli N-methyl-s-methyl-n'(2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl)-isothiourea,its preparation and use in the preparation of nizatidine
US4468517A (en) * 1983-05-12 1984-08-28 Eli Lilly And Company Synthesis of thiazoles
DE3417127A1 (de) * 1984-05-09 1985-11-14 Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen Kleinstventilator
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
ZA869438B (en) * 1985-12-18 1988-07-27 Lilly Co Eli Synthesis of nizatidine
US4777260A (en) * 1985-12-18 1988-10-11 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine intermediate
ATE86619T1 (de) 1987-04-06 1993-03-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von nitroethenderivaten.
ES2007959A6 (es) * 1988-07-11 1989-07-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos.
DK0515121T3 (da) * 1991-05-21 2000-11-27 Lilly Co Eli Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter for nizatidin og beslægtede forbindelser
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
DE69307310D1 (de) * 1992-05-12 1997-02-20 Zeria Pharm Co Ltd Neue quaternäre ammoniumsalze und deren medizinische verwendung
US5541335A (en) * 1994-07-11 1996-07-30 Torcan Chemical Ltd. Process for preparing nizatidine
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
JP2001500499A (ja) * 1996-09-11 2001-01-16 クノル アクチエンゲゼルシャフト ニザチジンの製造方法
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
EP1140066A4 (en) 1998-11-17 2005-11-09 Nitromed Inc NITRO- AND NITROSYL COMPOUNDS OF H2 RECEPTOR ANTAGONISTS, COMPOSITIONS AND THEIR USES OF USE
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US20080044481A1 (en) * 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
SI3865120T1 (sl) 2013-07-19 2025-12-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konzervirani eterificirani derivati ciklodekstrina, ki vsebujejo tekoč vodni farmacevtski sestavek
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3917593A (en) * 1972-05-22 1975-11-04 Smithkline Corp N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides
US3853865A (en) * 1972-06-26 1974-12-10 Smithkline Corp N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4191769A (en) * 1974-03-12 1980-03-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Isothiourea compounds and pharmacological use
US4061637A (en) * 1974-05-14 1977-12-06 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US4173644A (en) * 1975-02-03 1979-11-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiourea compounds, compositions and methods and use
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
DE2905134A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT73757A (en) 1981-11-01
PL238035A1 (en) 1983-02-28
DK164056C (da) 1992-09-28
JPH021141B2 (da) 1990-01-10
EP0049618B1 (en) 1985-08-14
RO85815A (ro) 1984-11-25
MY8700247A (en) 1987-12-31
LU88293I2 (fr) 1994-05-04
UA6081A1 (uk) 1994-12-29
AU542553B2 (en) 1985-02-28
BG60249B2 (en) 1994-03-24
JPS5791980A (en) 1982-06-08
NO155885C (no) 1987-06-17
MX5723A (es) 1993-12-01
YU236481A (en) 1983-10-31
CS227015B2 (en) 1984-04-16
CY1351A (en) 1987-04-24
FI813058L (fi) 1982-04-03
IL63980A (en) 1986-04-29
PH18135A (en) 1985-04-03
AU7594581A (en) 1982-04-08
RO82215B (ro) 1983-06-30
US4375547A (en) 1983-03-01
DK164056B (da) 1992-05-04
NL930107I1 (nl) 1993-10-18
ES514868A0 (es) 1983-05-01
AR241439A1 (es) 1992-07-31
EG15678A (en) 1986-12-30
IL63980A0 (en) 1982-01-31
BG60249B1 (bg) 1994-03-24
DK435181A (da) 1982-05-12
DK12391D0 (da) 1991-01-24
NO155885B (no) 1987-03-09
CA1166248A (en) 1984-04-24
PL130626B1 (en) 1984-08-31
KR850001795B1 (ko) 1985-12-21
GB2084581B (en) 1985-02-27
GR75023B (da) 1984-07-12
SU1184443A3 (ru) 1985-10-07
RO82215A (ro) 1983-07-07
NO813334L (no) 1982-04-05
PL233295A1 (da) 1982-12-20
PL130526B1 (en) 1984-08-31
NL930107I2 (nl) 1997-02-03
IE51603B1 (en) 1987-01-21
KR830007602A (ko) 1983-11-04
DE3171819D1 (en) 1985-09-19
NZ198523A (en) 1985-12-13
DK12391A (da) 1991-01-24
HK15987A (en) 1987-02-27
FI76570B (fi) 1988-07-29
FI76570C (fi) 1988-11-10
ES505950A0 (es) 1983-01-01
YU42728B (en) 1988-12-31
RO85815B (ro) 1984-11-30
DD200371A5 (de) 1983-04-20
PT73757B (en) 1983-01-13
GB2084581A (en) 1982-04-15
ES8301950A1 (es) 1983-01-01
ES8306135A1 (es) 1983-05-01
ZA816817B (en) 1983-05-25
HU188697B (en) 1986-05-28
IE812285L (en) 1982-04-02
EP0049618A1 (en) 1982-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167759B1 (da) Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
FI63587C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat
US4255440A (en) Furan derivatives having selective action on histamine receptors
JPH0236159A (ja) 化学化合物類
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JPH0527634B2 (da)
JPS6249270B2 (da)
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
FI66862B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat
US3898335A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting gastric acid secretion
NO832894L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater
DE2514334A1 (de) Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen
CS236788B2 (en) Processing of thiazoline derivatives
US4590192A (en) Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
US4294838A (en) Certain heterocyclic sulfoximide derivatives
US2615894A (en) N-heterylalkyl-isobutyl-(2-thienyl) acetonitriles and preparation thereof
CS227049B2 (cs) Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu
CS271462B2 (en) Method of substituted benzamides production
JPS6256871B2 (da)
CS244411B2 (cs) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired