FI66394B - Foerfarande foer framstaellning av nya biskvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya biskvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI66394B FI66394B FI811857A FI811857A FI66394B FI 66394 B FI66394 B FI 66394B FI 811857 A FI811857 A FI 811857A FI 811857 A FI811857 A FI 811857A FI 66394 B FI66394 B FI 66394B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dipiperidino
- piperidino
- androstane
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 66394
Menetelmä uusien 2 /3,16^ -dipiperidino-5ctf-androstaanien biskvaternaaristen ammohiumjohdannaisten valmistamiseksi Tämä .keksintö koskee menetelmää uusien 2/3 , 16/® -dipi-5 peridino-5 <?6-androstaanien biskvaternaaristen ammonium johdannaisten valmistamiseksi.
2/3,16/3 -dipiperidino-5ö£-androstaanien biskvater-naarisia ammoniumjohdannaisia tunnetaan esim. brittiläisistä patenttijulkaisuista 1 138 605 ja 1 454 749. Ks. myös 10 Journal of Medicinal Chemistry, 16, 1116-1124 (1973) ja J. Pharm. Pharmacol. 31 (1979), n:o 12, s. 831-836.
Näillä yhdisteillä on neuromuskulaarinen salpausvaikutus. Tämäntyyppinen tunnettu yhdiste on pankuronibromidi (3oO , 17/¾ -diasetoksi-2 /3 ,16/0 -dipiperidino-5oö-androstaanidi-15 metobromidi), joka on osoittautunut kliinisesti käyttökelpoiseksi ja ei-depolarisoivaksi lihasrelaksantiksi, jonka vaikutuksenkesto on keskinkertainen.
Havaittiin yllättäen, että uudet 2 /3,16/* -dipiperidino-5 0O-androstaanien biskvaternaariset ammoniumjohdannaiset, 20 jotka kuuluvat GB-patenttijulkaisun 1 138 605 suojapiiriin, mutta joita ei ole siinä erikoisesti kuvattu ja joilla on kaava . p^ pf-f*
f x J /1 I
(CH3)2CH-i=0 30 1 jossa 1*2 on metyyli, etyyli tai allyyli, edullisesti allyy-li, on metyyli, etyyli tai allyyli, edullisesti etyyli, sillä edellytyksellä, että R2 ja R^ eivät samanaikaisesti voi olla metyylejä, ja R4 on H(/?OR,-), jossa Rj. on alifaat-35 tinen karbasyyli (1-6 hiiliatomia), edullisesti asetyyli, ovat hyvin voimakkaita neuromuskulaarisia salpaajia, joiden 2 66394 vaikutus alkaa nopeasti, vaikutuksenkesto on lyhyt ja palautuminen tapahtuu nopeasti. Varsin merkillepantavia ovat lyhyt kesto ja alkamisajan ja palautumisajän hyvä suhde-arvo. Lisäksi uudet yhdisteet ovat hyvin selektiivisiä, 5 so. niiden neuromuskulaarisen vaikutuksen ja ei-toivotun vagolyyttisen vaikutuksen välinen suhde on edullinen. Ne eivät myöskään vaikuta sydän-verisuonisysteemiin eivätkä vapauta histamiinia samassa määrin kuin lihasrelaksantti d-tubokurariini.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2 β ,16^ -dipiperidino-300’ -hydroksi-5 ^-androstaani-yhdiste, jossa on 17-okso- tai 17/3 -hydroksiryhmä esteröi-dään isovoihapolla tai sen funktionaalisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai happokloridillä, 3<?6-isobuty-15 raatiksi tai 3 <xJ,17/3 -di-isobutyraatiksi, pelkistetään mahdollinen 17-oksoryhmä 17/0 -hydroksiryhmäksi, esteröidään mahdollinen Υΐβ -hydroksiryhmä ja 2- ja 16-asemissa olevat piperidinoryhmät kvaternisoidaan antamalla yhdisteen reagoida metyyli-, etyyli- tai allyylihalogenidin kanssa, 20 jolloin käytetään hyväksi 16-piperidinoryhmän ja 2-pipe-ridinoryhmän eroa kvaternisoinnin suhteen, jolloin saadaan biskvaternaarisia yhdisteitä, joiden 2- ja 16-asemissa on erilaiset kvaternaariset ammoniumryhmät.
Sopivia lähtöaineita ovat 2 β ,16/^ -dipiperidino-3 «6-25 hydroksi-5ctf-androstan-17-oni ja 2ft , 16/^ -dipiperidino-5(X"- androstaani-3 oC, 17/0 -dioli, jotka voidaan valmistaa brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 138 605 kuvattujen menetelmien mukaan.
Nämä lähtöaineet esteröidään 3-asemassa isovoihapol-30 la ja edullisesti sen funktionaalisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai happokloridilla ja haluttaessa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai pyridii-nissä. Esteröimällä 3 o<i-hydroksi-17-ketoni, saadaan 3c*<-iso-butyraatti ja esteröimällä 3oC , 17/0 -dioli, saadaan 3 <*J,17/^-35 di-isobutyraattir 3σό-isobutyraatin saamiseksi, jonka 1Ί&-asemassa on eri esteriryhmä, pelkistetään 3 o^-isobutyroksi- 3 66394 17-ketoni esim. kompleksimetallihydridillä, kuten kalium-boorihydridillä, litiumalumiinihydridillä, natriumtrietok-sialumiinihydridillä tai natriumtrimetoksiboorihydridillä sopivassa liuottimessa, kuten tert,-butanolissa ja sitten 5 esteröidään 3 06-isobutyroksi-17/9 -oli alifaattisella, 1-6 hiiliatomia sisältävällä karboksyylihapolla, kuten etikka-hapolla, voihapolla, valeriaanahapolla, kapronihapolla, tri-metyylietikkahapolla tai niiden funktionaalisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai happokloridillä.
10 Sitten annetaan 2 β ,16/^ -bispiperidino-3 <* -isobutyrok- si-17-olien tai -Π β-asylaattien reagoida metyyli-, etyyli-tai allyylibromidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai metyylisyanidissa useita vuorokausia huoneen lämpötilassa tai 6-12 tuntia kohotetussa lämpö-15 tilassa, esim. 80°C:ssa. Koska 16-piperidinoryhmä reagoi kvaternisointiin paremmin kuin 2-piperidinoryhmä, 16-mono-kvaternaarinen ammoniumyhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä 2β ,16/? -dipiperidinosteroidia metyyli-, etyyli- tai allyylibromidilla liuottimessa, kuten eetterissä, johon 20 muodostunut 16-monokvaternaarinen ammoniumsteroidi on niuk-kaliukoinen. Sitten 15-monokvaternaarista ammoniumyhdistettä voidaan käsitellä edelleen erilaisella alkyylibromidilla ja saadaan vastaava 2β ,16/^-biskvaternaarinen ammoniumyhdiste.
25 Esillä olevat biskvaternaariset ammoniumyhdisteet on erityisesti tarkoitettu kliiniseen käyttöön luuranko-lihaksiston lamauttamiseksi leikkausten aikana.
Tavallisesti yhdisteitä annetaan ruiskeena laskimoon. Alkuannostus on 10-50 mg (lääkepulloruiskeena) ja tarvitta-30 essa jatketaan pienemmällä täydentävällä annostuksella.
Yhdisteillä on hyvin lyhyt vaikutuksenkesto, joka on 25-75 % pankuronibromidin vastaavasta arvosta. Alkamisajan ja palautumisajan suhde on yhdestä kymmeneen, so, pa-lautumisajat ovat yhtä pitkiä tai jopa lyhyempiä kuin al-35 kamisajat. (Pankuronibromidilla palautumisaika on pidempi kuin alkamisaika.) 4 66394
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset terapeuttisista vertailukokeista, joissa on vertailtu keskenään tunnetun pankuronibroraidin (yhdiste 1 = 2^,16|2>-dipiperidino-5o^.-androstaani-3o<,17yS-dioli-diasetaattidimetobromidi) sekä tek-5 niikan tason perusteella tunnetun, rakenteeltaan esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä lähinnä olevan 2/&,16^-dipiperidi-no-5o(-androstaani-3<7<.,17^-dioli-di-isobutyraatti-diraetobromidin (yhdiste 18) ja neljän esillä olevan hakemuksen mukaisen yhdisteen terapeuttisia ominaisuuksia (yhdiste A = 2yft- (1' -metyyli-10 1' -piperidino) -16^J- (11 '-etyyli-1' '-piperidino)-5c\-androstaani-3iA, 17/5-dioli-3-isobutyraatti-17-asetaatti-dibromidi , yhdiste B = 2fc- (1' -metyyli-1' -piperidino) -16^- (1'1 -etyyli-1' ' -piperidino) -5o\-androstaani-3o<, 17/9-dioli-3,17-di-isobutyraatti-dibromidi, yhdiste C = 2ji>- (1' -allyyli-11 -piperidino)-16^- (11 ' -etyyli-1' ' -15 piperidino) -5oi-androstaani-3<^,17/i-dioli-3-isobutyraatti-17-ase-taatti-dibromidi, yhdiste D = 2fi>, 16^-dipiperidino-5iA-andros-taani-3i*,17/ä-dioli-3-isobutyraatti-17-asetaatti-diallyyli-bromidi). Vertailuyhdisteet 1 ja 18 ovat tunnettuja julkaisusta J. Pharm. Pharmacol. 31 (1979), n:o 12, s. 831-836.
20 Testissä tutkittiin neuromuskulaarista salpautumista käyttäen koe-eläiminä kloraloosilla nukutettuja kissoja (J. Pharm. Pharmacol. 31 (1979) s. 831-832). Taulukossa ED,-q (n.b.) merkitsee tutkittavan yhdisteen annosta, joka vähentää 50 %:lla nykäysjännitystä (osoittaa neuromuskulaarista sal-25 paustehoa), ja ED^g (v.b) merkitsee tutkittavan yhdisteen annosta, joka aiheuttaa kiertäjähermon 50-%:isen salpautu-misen (inhiboi 50-%:isesti kiertäjähermon stimuloinnin vaikutuksen sydämeen), ja R merkitsee suhdetta ED^g (v.b.)/ ED50 (n.b.) 5 66394
Taulukko
Neuromuskulaarinen salpautuminen kloraloosilla nukutetuilla kissoilla
5 Yhdiste EDcri(n.b.) Vaikutuksen Palautumi- EDcr.(v.b.) R
__tmi^nen o£n.) P**» _ 1 34 4,3 8,8 62 1,8 18 161 0,9 1,9 328 2,0 10----------------------------------------------------------------- A 21 5,5 1,9 175 8,3 B 91 2,3 1,7 226 2,5 C 10 10,6 9,1 155 15,5 ] I D 35 4,5 1,1 89 2,5 j 15 ;____ j
Tuloksista havaitaan, että esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä suhde ED^q(v.b.)/ED^q(n.b.) on edullisempi kuin vertailuyhdisteillä 1 ja 18. Havaitaan myös, 20 että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyvin aktiivisia ja että niillä palautumisajät ovat lyhyempiä kuin yhdisteen vaikutuksen alkamisajat.
Lyhyet palautumisajät ovat käytännössä edullisia tilanteissa, jolloin on äärimmäisen tärkeää saada neuromus-25 kulaarinen salpaus poistetuksi mahdollisimman nopeasti sen jälkeen, kun lihasrelaksantin antaminen potilaalle on lopetettu, esim. leikkausten yhteydessä. Yhdisteen vaikutuksen alkamisajalla ei tällöin ole niin suurta merkitystä, koska potilaan käsittelyssä ennen leikkausta on yleensä riittävästi 30 aikaa lihasrelaksantin antamisen alkamisesta: 100-%risen neuromuskulaarisen salpautumisen saavuttamiseen, jolloin leikkaus voidaan aloittaa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki I
35 a) 2^ , 16/fc-dipiperidino-5 o6-androstaani-3 -17/3-dioli- di-isobutyraatti 6 66394
Lisättiin 10 minuutin aikana 40 ml isobutyryyli-kloridia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 40 g 2β ,16/^ -di-piperidino-5 ^-androstaani-3^ -17/5 -diolia 200 ml:ssa me-tyleenidikloridia pitäen reaktiolämpötilan arvossa 5°C - 5°C.
5 16 tunnin kuluttua lisättiin 250 ml kyllästettyä kaliumbi- karbonaattiliuosta, jolloin lopullinen pH-arvo oli yli 7. Metyleenidikloridikerrosta pestiin vielä kaliumbikarbonaat-tiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 7. Haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kuivatusta uutteesta saatiin 52,4 g 10 hartsimaista ainetta, joka suodatettiin pylvään läpi, jossa oli kaksinkertainen painomäärä happopestyä alumiinioksidia eetterissä ja saatiin vaalean keltainen eluaatti, joka konsentroitiin (eetteri haihdutettiin) ja saatiin 48,1 g ei-kiteistä 3,17-di-isobutyraattia.
15 b) 2 β ,16/¾ -dipiperidino-5 ^ -androstaanx-3 ,17^'^ ~~ dioli-di-isobutyraattidietobromidi
Lisättiin 10,0 g etyylibromidia liuokseen, jossa oli 4,8 g 2 β ,16/3 -dipiperidino-5 oc -androstaani-3 ,17/-' -dioli-di-isobutyraattia 15 mlzssa vastatislattua metyleeni-20 kloridia. Liuosta seisotettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin vielä 10,0 g:n annokset seitsemän vuorokauden ja 14 vuorokauden kuluttua. Liuottimet poistettiin vakuumissa 17 vuorokauden kokonaisajän kuluttua, jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja isopropanolin 3:l-seokseen 25 ja kromatografoitiin happopestyn alumiinioksidin läpi.
Eluoimalla isopropanolia saatiin 6,3 g väritöntä, hartsi-maista ainetta, joka kiteytettiin kahdesti isopropanoli-asetonista ja saatiin 3,5 g 2 ,16/9-dipiperidino-5c>6 -andros-taani-3o£ -17/9 -dioii-di-isobutyraattidietomibromidia , sp.
30 182-187°C, £*>J^0 = +27,3° (CHCl^ssa).
Esimerkki II
a) N-metyyli-N- (3<*- ,17/$ -di-isobutyroksi-2 fb -piperidi-no-5 ^-androstan-lö /? -yyli) piperidiniumbromidi
Lisättiin 90 g metyylibromidia painepullossa 20°C:ssa 35 olevaan liuokseen, jossa oli 30 g 2/# ,16/?-dipiperidino-5 androstaani-3 -x> ,17/? -dioli-di-isobutyraattia 600 mlzssa mety- 7 66394 leenikloridia. Viiden tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja liuotettiin minimimäärään me-tyleenidikloridia. Lisäämällä eetteriä N-raetyyli-N-(3oo , 17 β -di-isobutyroksi-2 $ -piperidino-5 oi -androstan-16 β-yyli)pipe-5 ridiniumbromidi saostui vaalean keltaisena kiintoaineena, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, saanto 26,5 g.
Kvaternisoimatonta vapaata emästä sisältävä suodos kierrätettiin uudelleen ja saatiin toisena saantona 5,4 g otsikkoyhdistettä. Molemmat saannot yhdistettiin ja kitey-10 tettiin metyleenidikloridi-asetonista ja saatiin 25,4 g 16-monometobromidia likaisen valkoisena kiintoaineena, sp. 231-236°C, /J^J^ = -8,8° (CHCl3:ssa).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-etyyli-N-(3 >i ,17$ -di-isobutyroksi-2 A-piperidino-15 5&s-androstan-16/^ -yyli)piperidiniumbromidi, sp. 157-162°C, p* 7^° = -11,1° (CHCl3:ssa).
b) 3-?o ,17/$ -di-isobutyroksi-2/? - (1' -allyyli-1' -piperi-dino) -16/9 - (l"-metyyli-l"-piperidino) -5 oi -androstaanidibro-midi 20 Lisättiin 4,0 ml vastatislattua allyylibromidia pai- nepullossa 20°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 8,0 g N-metyyli-N-(3 <χ· ,17/3 -di-isobutyroksi-2 β -piperidino-5-androstan-16/^-yyli)piperidiniumbromidia 80 ml:ssa metylee-nidikloridia. 70 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin 25 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kromatografroimalla ja kiteyttämällä isopropanoli-asetonista saatiin 3,8 g 3 oi, 17$ -di-isobutyroksi-2 O-(1' -allyyli-1' -piperidi-no)-16 A -(l"-metyyli-l"-piperidino(-5^ -androstaanidibro-midia, sp. 208-215°C, = +29,7° (CHCl^ssa).
30 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3 ού , Πβ -di-isobutyroksi-2/31 - (1' -allyyli-1' -piperi-dino) -16/^ - (l"-etyyli-l"-piperidino) -5 ·>ο-androstaanidibroraidi , sp. 170-173°C, /ocj^0 = +29,9° (CHCl3:ssa) , 3 ”0 ,17/3 -di-isobutyroksi-2 /$-(l'-metyyli-l'-piperi-35 dino)-16 β-(l"-etyyli-l"-piperidino)-5o<-androstaanidibromidi, sp. 194-200°C, Z^_7d° = +38,0° (CHCl3:ssa).
66394
Esimerkki III
2 β , 16/3 -di- (11 -allyyli-1' -piperidino) -5 οϋ— androstaa-ni-3cX- -Π ft -dioli-di-isobutyraattidibromidi
Esimerkissä I b) kuvatulla tavalla, mutta käyttäen 5 allyylibromidia etyylibromidin sijasta, 2 ft -dipiperi- dino-5 'X--androstaani-3^ ,17/? -dioli muutetaan otsikkoyhdis-teeksi, sp. 165-170°C, = +32,4° (CHCl3:ssa).
Esimerkki IV
a) 3oC-isobutyroksi-2^ , 16^- -dipiperidino-5<^ -andros- 10 tan-17-oni
Lisättiin 20 minuutin aikana 55 ml isobutyryyliklori-dia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 150 g 3oC-hydroksi-2/3,16/6 -dipiperidino-5 Ά.-androstan-17-onia 750 ml:ssa mety-leenidikloridia pitäen reaktiolämpötila arvossa 5°C (- 5°).
15 16 tunnin kuluttua lisättiin 1 000 ml kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta, jolloin lopullinen pH-arvo oli yli 7. Metyleenidikloridikerrosta pestiin vielä kaliumbi-karbonaattiliuoksella ja sitten vedellä pH-arvoon 7. Haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kuivatusta uutteesta saa-20 tiin ruskeaa hartsimaista ainetta, joka kiteytettiin eette ristä ja saatiin 115 g 3<tC -is.obutyroksi-2/3 ,16/3-dipiperidi-no-5 *,-androstan-17-onia. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä saatiin 103,2 g isobutyroksi-17-ketonia.
b) 2 ft ,16/3 -dipiperidino-5 -**-androstaani-3 oC -dio- 25 li-3-isobutyraatti
Lisättiin 16 g natriumboorihydridiä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 51,6 g 3ot -isobutyroksi-2/3 ,16/* -dipiperidino-5 λ-androstan-17-onia 150 mlrssa metyleenidikloridia ja 150 ml:ssa metanolia, ja reaktioseosta sekoitettin vielä 30 tunti. Lisättiin vettä, tuotetta uutettiin eetterillä, uu tetta pestiin huolellisesti eetterillä ja kuivattiin. Konsentroimalla eetteriliuos saatiin 21 g 2 /3,16/^-dipiperidi-no-5 rX,-androstaani-3-x, -17/2 -dioli-3-isobutyraattia, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä.
35 c) 2 /6 ,16 ft -dipiperidino-5 X- -androstaani-3 d ,17 ft- dioli-3-isobutyraatti-17-asetaatti 9 66394
Liuosta, jossa oli 10 g 2 fi ,!6β> -dipiperidino-5 *>'-and-rostaani-3 ,Π β -dioli-3-isobutyraattia 35 mlrssa metyleeni-dikloridia, käsiteltiin n. 20°C:ssa tunti 20 ml:11a asetan-hydridiä. Lisättiin vettä, metyleenidikloridiliuosta pes-5 tiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin. Haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä eetteri-metanolista saatiin 6,2 g otsikkoyhdistettä.
d) Kvaternisoimalla 2 β ,16/? -dipiperiridino-5iO -andros-taani-3* ,17/? -dioli-3-isobutyraatti-17-asetaatti esimerkissä 10 I b) kuvatulla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 2/9,16^-dipiperidino-5<iL-androstaani-3 oi ,πβ -dioli-3-isobutyraatti-17-asetaattidiallylobromidi, sp. 160-166°C, £ocJ^ = + 29,6° (CHCl3:ssa).
e) Kvaternisoimalla 2 β , 16 β -dipiperidino-5 X-andros-15 taani-3,17/? -dioli-3-isobutyraatti-17-asetaatti ja vastaava 17-propionaatti esimerkissä II kuvatulla tavalla saatiin seu-raavat 2,16-biskvaternaariset yhdisteet: 2β - (11 -metyyli-11 -piperidino) -16/3 - (1"-etyyli-1"-piperidino)-5*t-androstaani-3.;>0 ,17/3 -dioli-3-isobutyraatti-17-20 asetaattidibramidi, sp. 200-205°C, = +16,4° (CH^Cl^rssa) ; 2 β -(11-metyyli-1'-piperidino)-16 β -(l"-allyyli-l"-piperidino)-5 Ä/-androstaani-3<X/ ,17/3 -dioli-3-isobutyraatti-17-asetaattidibroinidi, sp. 170-176°C, £*0^ - +40,0° (CHCl^ssa); 2 fi> - (11 -allyyli-1 ’ -piperidino) -16β - (l"-etyyli-l"-pi-25 peridino)-5 -androstaani-3t^ , 17/3 -dioli-3-isobutyraatti-17-asetaattidibromidi, /^7^° = +16,4° (CHCl3:ssa).
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 2 f3*, 16 β -dipiperidino-5 ^-androstaanien 5 biskvaternaaristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi ,CD ? (ch3)2ch-co 15 jossa kaavassa on CH3» C2H5 tai CH2CH=CH2, R3 on CH3, C2H^ tai CH2CH=CH2 sillä edellytyksellä, että R2 ja R3 eivät samanaikaisesti voi olla CH3, ja R4 on Hi/3 ORg), jossa R,. on alifaattinen karbasyyli (1-6 hiiliatomia), tunnettu siitä, että 2 β ,β -dipiperidino-3 <?c-hydroksi-5«tz-androstaa-20 niyhdiste, jossa on 17-okso- tai 17/^-hydroksiryhmä, esteröi-dään isovoihapolla tai sen funktionaalisella johdannaisella, kuten anhydridillä tai happokloridilla, 3«o-isobutyraatiksi tai 3 «>, 17/0, -di-isobutyraatiksi, pelkistetään mahdollinen 17-oksoryhmä 17/¾-hydroksiryhraäksi, esteröidään mahdollinen 17/3-25 hydroksiryhmä ja 2- ja 16-asemissa olevat piperidinoryhmät kvaternisoidaan antamalla yhdisteen reagoida metyyli-, etyyli-tai allyylihalogenidin kanssa, jolloin käytetään hyväksi 16-piperidinoryhmän ja 2-piperidinoryhmän eroa kvaternisoinnin suhteen, jolloin saadaan biskvaternaarisia yhdisteitä, joi-30 den 2- ja 16-asemissa on erilaiset kvaternaariset ammonium-ryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joiösa R2 on CH2CH=CH2·
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 11 66394 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on C2H5'
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdis-5 teitä, joissa R4 on H(B -asetoksi). 66394
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| EP8000143 | 1980-12-09 | ||
| PCT/EP1980/000143 WO1981001710A1 (en) | 1979-12-12 | 1980-12-09 | Mono and bis piperidinium androstanes derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811857L FI811857L (fi) | 1981-06-15 |
| FI66394B true FI66394B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66394C FI66394C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=10509800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811857A FI66394C (fi) | 1979-12-12 | 1981-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya biskvaternaera ammoniumderivat av 2beta 16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348390A (fi) |
| EP (1) | EP0032261B1 (fi) |
| JP (1) | JPH026360B2 (fi) |
| AU (1) | AU534992B2 (fi) |
| CA (1) | CA1153366A (fi) |
| DE (1) | DE3065088D1 (fi) |
| DK (1) | DK158741C (fi) |
| ES (1) | ES8204443A1 (fi) |
| FI (1) | FI66394C (fi) |
| HU (1) | HU185865B (fi) |
| IE (1) | IE50675B1 (fi) |
| WO (1) | WO1981001710A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| US4726275A (en) * | 1983-05-10 | 1988-02-23 | Synthaxe Limited | Electronic musical instrument |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| US5926516A (en) * | 1995-05-24 | 1999-07-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Absorption structure for absorbing neutrons and method for producing an absorption structure |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| US5990124A (en) * | 1997-10-24 | 1999-11-23 | Gyermek; Laszlo | Neuromuscular relaxants |
| CN116925171A (zh) * | 2023-07-10 | 2023-10-24 | 时森海(杭州)医药科技有限公司 | 含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
| DE2962627D1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-06-09 | Akzo Nv | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
-
1980
- 1980-12-08 IE IE2566/80A patent/IE50675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 JP JP56500158A patent/JPH026360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 WO PCT/EP1980/000143 patent/WO1981001710A1/de active IP Right Grant
- 1980-12-09 DE DE8080201186T patent/DE3065088D1/de not_active Expired
- 1980-12-09 AU AU66405/81A patent/AU534992B2/en not_active Ceased
- 1980-12-09 EP EP80201186A patent/EP0032261B1/en not_active Expired
- 1980-12-09 HU HU811180A patent/HU185865B/hu unknown
- 1980-12-10 US US06/214,650 patent/US4348390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 CA CA000366536A patent/CA1153366A/en not_active Expired
- 1980-12-12 ES ES497724A patent/ES8204443A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-06-15 FI FI811857A patent/FI66394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-15 DK DK260881A patent/DK158741C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU185865B (en) | 1985-04-28 |
| WO1981001710A1 (en) | 1981-06-25 |
| EP0032261A1 (en) | 1981-07-22 |
| IE802566L (en) | 1981-06-12 |
| DK260881A (da) | 1981-06-25 |
| FI66394C (fi) | 1984-10-10 |
| JPH026360B2 (fi) | 1990-02-08 |
| JPS56501761A (fi) | 1981-12-03 |
| FI811857L (fi) | 1981-06-15 |
| AU6640581A (en) | 1981-07-06 |
| AU534992B2 (en) | 1984-02-23 |
| DK158741B (da) | 1990-07-09 |
| DE3065088D1 (en) | 1983-11-03 |
| ES497724A0 (es) | 1982-05-01 |
| EP0032261B1 (en) | 1983-09-28 |
| IE50675B1 (en) | 1986-06-11 |
| CA1153366A (en) | 1983-09-06 |
| US4348390A (en) | 1982-09-07 |
| ES8204443A1 (es) | 1982-05-01 |
| DK158741C (da) | 1990-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0648778B1 (de) | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0104489B1 (en) | Aminoalkyl steroids | |
| US4344941A (en) | Antiandrogenic 17α-substituted steroids | |
| EP0208497B1 (en) | Diamino-androstane derivatives | |
| US3983111A (en) | Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| CN114989182B (zh) | 脂质化合物、包含其的组合物及应用 | |
| FI66394B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya biskvaternaera ammoniumderivat av 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner | |
| US4213978A (en) | Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone | |
| FI72731C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mono- och biskvaternaera ammoniumderivat av 2 ,16 -diamino-5 -androstanderivat. | |
| US3872091A (en) | New 2{62 , 16{62 -diamino-androstanes and their preparation | |
| US5591735A (en) | Androstane derivatives substituted by a quaternary ammonium group in 16-position, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4071515A (en) | Triamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| US4785103A (en) | 2-oxa- or -aza-pregnane compounds | |
| JPH0352465B2 (fi) | ||
| WO1996008505A1 (de) | Steroidester und -amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US3912722A (en) | Novel 6{62 -amino-steroids and production thereof | |
| US5416079A (en) | 21-chloro-pregnane derivative | |
| NZ200779A (en) | 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha | |
| US4144236A (en) | 6-Deoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US4292314A (en) | Cardioactive 12-dehydrodigoxin-oximes | |
| US4461763A (en) | Oximes of 3'"-dehydrocardenolide tridigitoxosides | |
| WO2001044267A1 (de) | 11-β-PHENYLESTRADIEN-DERIVATE MIT FLUORALKYLGRUPPEN IN DER AROMATISCHEN SEITENKETTE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN | |
| US3528966A (en) | 2-and/or-4-halogenated 17-oxygenated 3-aminoestra-1,3,5(10)-trienes | |
| KR102647748B1 (ko) | 스테로이드성 락탐 및 비스(2-클로로에틸)아미노페녹시 프로피온산 유도체의 에스테르 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |