FI66343C - Foerfarande foer framstaellning av alfa-naftylpropionsyraderivat - Google Patents

Description

fel mu KUULUTUSJULICAISU , , -, a ? 1®J (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 0 0 0 4 0

^ ; (51) Kv.lk?/tatci.3 C 07 C 59/6A

SUOMI—FINLAND (21) 780625 (22) HekemhpUv· —Aiedtartnpdef 2A.02.78 * (23) AlktipUvi—Glltlfh«tsda| 2i< 02.78 (41) Tulkit fulklMksI —· Mhrit offwwNg q- in to

Pfctantti- ia rekisteri halittu· .. _ ..... „ .. ._. . .

-,__ V _, (44) NtticMkilpMoit)» kuuLjuMcalMi pvm. — ,

Patent- och rejlsterstyrelsen ' 7 Anattkan utl^d odi «Ukrifun pubtmrad 29. Ob . 04 (32)(33)(31) Pnriectr eweikeu·—prtortMt 01 - 04.77

Puola-Polen(PL) P-197162 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pabianickie Zakiady Farmaceutyczne "Pol fa", ul. fymierskiego nr 5, 95_200 Pabianice, Politechnika todzka , ul. Zwirki 36, 90-92A L6df, Puola-Polen(PL) (72) Wiesl aw Buchowiecki, t<5d2, Stanislaw Chachula, Pabianice, Stanislaw Kotlicki, Pabianice, Henryk Zajac, ί.6άί, Jordan Zjawiony, Ιόάζ, Puola-Polen(PL) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä ''X-naftyy 1 i prop ion i happojohdanna i Sten valmistamiseksi -Förfarande för f rams tä 1 1 n i ng av °<-naf ty 1 propionsyrader i vat

Keksintö koskee menetelmää -naftyylipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CH-.

-v I ^

P/"' ^.,/CHCOOH

. J (I)

X

jossa R on alkoksi, edullisesti metoksi, ja X on vety tai kloori, valmistamalla 2-asetyylinaftaleenijohdannaisista , joilla on yleinen kaava (II) ^ C-CH, (II) R'

X

jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, x -naftyylipropioni- aldehydijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (III) 2 66343 CH3 .°

' \^ CHC

j X"H (HI)

R

X

jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hapettamalla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että -naf tyy lipropionialdehydi johdannainen , jolla on yleinen kaava (III), jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan natriumkloriitilla edullisesti huoneen lämpötilassa kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veteen se-koitturnattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti bentseenin, kun läsnä on protonihappoa, kuten amidorikkihappoa; tai kaksifaasisessa systeemisssä, joka käsittää vesifaasin ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti etanolin, kun läsnä on amidorikkihapon suolaa, kuten ammoniumsuolaa; tai etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa.

Menetelmä soveltuu myös muilla tavoilla valmistettujen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden hapetukseen.

d-naftyylipropionihappojohdannaisia käytetään reumalääkkei-nä, tulehduksenvastaisina lääkkeinä ja hermosärkylääkkeinä.

GB-patenttijulkaisussa 1 160 725 käsitellään samantapaisia synteesejä kuin esillä olevassa hakemuksessa. Tunnetuissa menetelmissä käytetään kuitenkin toisenlaisia hapottimia, kuten kaliumpermanganaattia, kromihappoa, vetyperoksidia tai hopeaksidia.

Samoin tunnetaan menetelmä x-naftyy1ipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, jolloin 2-asetyylinaftaleenijohdannaisesta, jolla on yleinen kaava (II) , valmistetaan sopiva -naftyylipropio-nialdehydijohdannainen, jolla on yleinen kaava (III), kun R ja X merkitsevät ko. kaavoissa samaa kuin edellä, ja saatu aldehydijoh-nainen hapetetaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi hapoksi (ks. US-pa-tenttijulkaisut 3 821 253 ja 3 960 936 sekä DE-patenttijulkaisu 1 934 460 ja GB-patenttijulkaisu 1 274 272.

Tähän tunnettuun ^-naftyylipropionihappojohdannaisten valmistukseen liittyy useita haittoja sekä vaiheeseen, jossa 2-asetyyli-naftaleeni johdannaisesta valmistetaan ><> -naftyylipropionialdehydi- 3 66343 johdannainen, että vaiheeseen, jossa aldehydijohdannainen hapetetaan hapoksi.

US-patenttijulkaisuissa 3 821 253 ja 3 960 936 esitetään 2-asetyylinaftaleenijohdannaisten muuttaminen Wilgerodt'in reaktiolla sopiviksi 2-naftyylietikkahapoiksi, joista diatsometaanilla es-teröimällä ja metyylihalogenidilla metyloimalla saadaan sopivia 2-/]?-metoksi-2-naf tyyli/-propionihapon metyyliestereitä, jotka hydrolysoinnin jälkeen voidaan pelkistää litiumaluminiumhydridillä sopiviksi *, -naf tyylipropionialdehydeiksi, jotka sen jälkeen hapetetaan. Tässä monivaiheisessa menetelmässä kokonaissaanto ei nouse 40 % suuremmaksi, mikä johtuu pääasiallisesti heikoista saannoista Wilgerodt-reaktiossa ja naftyylietikkahappoesterien metyyli-halogenidin avulla tapahtuvassa metylointireaktiossa.

Toisessa vaiheessa suoritettava oC-naftyylipropionialdehydijohdannaisten hapetus suoritetaan kromihapolla DE-patenttijulkaisusta 1 934 460 ja GB-patenttijulkaisusta 1 274 272 tunnetuilla tavoilla.

Tähän tunnettuun kromihapon avulla tapahtuvaan c\, -naftyyli-propionialdehydijohdannaisten hapetusmenetelmään liittyy monia hankaluuksia, jotka tekevät sen soveltamisen teollisessa mittakaavassa vaikeaksi, jolloin erityisenä hankaluutena on hapettumissivutuot-teina syntyvien naftoehappojohdannaisten muodostuminen.

Hakemuksen mukaisessa keksinnössä uutuus ja yllätyksellisyys liittyy uuden selektiivisen hapettimen käyttöön, ensisijaisesti nat-riumkloriitin käyttöön. Hapetus suoritetaan etikkahapossa tai etikka-hapon ja veden, alempien alkoholien ja asetonin seoksessa käyttämällä vähäistä hapettimen ylimäärää. Hapetus voidaan suorittaa myös kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veteen sekoittu-mattomastg orgaanisesta liuottimesta muodostuva orgaaninen faasi, kun läsnä on protonihappoa, kuten rikkihappoa tai amidorikkihappoa.

Hapetus voidaan suorittaa myös veden ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen muodostamissa seoksissa, jolloin orgaaninen liuotin voi olla esim. alempi alkoholi, amidorikkihapposuolan, esim. ammoniumsuolan läsnäollessa.

Tällaisessa keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan seuraavat edut: 1) Suuri saanto, joka on 80-90 % teoreettisesta saannosta.

2) Hapetusprosessin lyhyt kesto.

4 66343 3) Mahdollisuus käyttää mukavia lämpötiloja ja tarkoituksenmukaista reaktioväliainetta.

4) Mahdollisuus käyttää helposti saatavissa olevaa hapetinta.

Käyttämällä natriumkloriittia hapettimena saadaan erittäin puhdasta tuotetta, eikä synny mitään sivutuotteita, mikä osaltaan alentaa kustannuksia.

Lisäksi käyttämällä Darzens1 in reaktiossa katalysaattorina orgaanista emästä, kuten trietanoliamiinia tai dimetyyliformamidia, saadaan kondensoituminen tapahtumaan helpommin, mikä puolestaan johtaa suurempaan saantoon.

Hakija saavutti edellä mainitut edut vain tämän hakemuksen mukaisella menetelmällä; esim. GB-patenttijulkaisun 1 160 725 mukaisella menetelmällä ko. etuja ei saavutettu.

Kaikkien tunnettujen menetelmien hapetusvaiheessa syntyy sivutuotteina naftoehappojohdannaisia, mikä on näiden menetelmien huono puoli.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei synny mitään sivutuotteita, mikä johtuu natriumkloriitin käytöstä hapettimena, mikä on erittäin tärkeää lääketeollisuudessa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä, yleisen kaavan (II) mukainen 2-asetyylinaftaleeni kondensoidaan halogeenietikkahappoesterien, edullisimmin etyyliklooriasetaatin kanssa orgaanisen emäksen, erityisesti trietyyliamiinin, dietyyliamiinin tai dimetyyliformamidin läsnäollessa, jonka määrä on 0,1-0,2 moolia yhtä moolia kohden 2-asetyylinaftaleenia, orgaanisessa liuottimessa, erityisesti bentsee-" nissä natriumetylaatin läsnäollessa 0-10°C:n lämpötilassa.

Kondensointireaktion tuloksena saatu glysidiesteri voidaan hydrolysoida sellaisenaan, reakt.ioseoksesta eristämättä vahvan orgaanisen emäksen läsnäollessa, edullisesti natriumhydroksidin länsä-ollessa, ja saadaan glysidihapon kiteistä suolaa. ^

Hydrolysointikäsittely on edullista suorittaa lievissä olosuh- / / teissä huoneen lämpötilassa, minkä ansiosta 2-naftyyliglysidihappo·/ suola voidaan saada erittäin puhtaana tuotteena. Saatu 2-naftyyl'i-glysidihapposuola dekarboksyloidaan sen jälkeen kaksif aasises-äa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittamattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuva orgaaninen faasi, edullisesti ve-si-bentseeni-seoksessa lämpötilassa, joka ei kohoa korkeammaksi kuin 100°C.

5 66343

Dekarboksyloinnin tuloksena saadaan suurin saannoin yleisen kaavan (III) mukaista <*—naftyylipropionialdehydiä, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Saatu yleisen kaavan (III) mukainen tai jollakin muulla tavalla valmistettu o—naftyylipropionaldehydi hapetetaan natriumkloriitil-la esim. etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa, jolloin hapetinta on läsnä hiukan ylimäärin. Hapetus suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 5-20 minuutin kuluessa.

Yleisen kaavan (III) mukaisen <x-naftyylipropionialdehydin hapetus natriumkloriitilla voidaan suorittaa myös kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittumattomasta orgaanista liuottimesta, kuten esim. bentseenistä, muodostuva orgaaninen faasi protonihappojen, kuten amidorikkihapon läsnäollessa, jolloin hapetinta on läsnä hieman ylimäärin. Reaktio suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 1-2 tunnin kuluessa.

Lisäksi yleisen kaavan (III) mukaisen ex-naftyylipropionialde-hydin hapetus voidaan suorittaa natriumkloriitilla kaksifaasisessa systeemissä, jossa on vesifaasi ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta, kuten esimerkiksi alemmasta alkoholista, muodostuva orgaaninen faasi, amidorikkihapposuolan, kuten ammoniumsuo-lan läsnäollessa. Hapetus suoritetaan edullisimmin huoneen lämpötilassa 10-30 minuutin kuluessa.

Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa kaavan (I) mukaisen 04-naftyylipropionihappojohdannaisen suuren saannon, joka on 80-90 % teoreettisesta saannosta, ja menetelmälle on luonteenomaista lyhyt hapetusprosessi ja mahdollisuus käyttää mukavia lämpötiloja ja tarkoituksenmukaista reaktioväliainetta, samoin kuin halpaa ja helposti saatavissa olevaa hapetinta. Keksinnön mukaista menetelmää käyttäen suoritetun hapetuksen tuloksena saadulle reaktiotuotteille on luo-neenomaista suuri puhtaus. Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavissa suoritusesimerkeissä.

Esimerkki I

100 ml:aan bentseeniä liuotettiin 20 g natriumetylaattia, lisättiin 7 ml dimetyyliformamidia, seos jäähdytettiin lämpötilaaan 0-5°C, ja sen jälkeeen lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 100 ml bentseeniä, 34 g etyyliklooriasetaattia ja 30 g 2-asetyy-li-6-metoksinaftaleenia. Seosta sekoitettiin noin 5°C:ssa 4 tuntia 6 66343 ja sen jälkeen 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 150 ml vettä, sekoitettiin, erotettiin faasit ja bentseeni-faasiin lisättiin 120 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin etano-liliuosta. Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen kiteytynyt 3-metyyli-3-/6-metoksi-2-naftyyli/glysidihapon natriumsuola suodatettiin erilleen. Saatu suola liuotettiin 200 ml:aan vettä, lisättiin 70 ml bentseeniä ja seosta lämmitettiin 3 tuntia kiehumislämpötilassa. Erottunut bentseeni tislattiin pois ja saatiin 22,5 g 2-/6-metoksi-2-naftyyli7propionialdehydiä, jonka sulamispiste oli 64-65°C. Saanto oli 71 % 2-asetyyli-6-metoksinafta-leenin perusteella lasketusta teoreettisesta saannosta. Näin saatu ! aldehydi liuotettiin 300 ml:aan jääkylmää etikkahappoa ja tiputtamalla lisättiin liuos, jossa oli 14 g natriumkloriittia liuotettuna 40 mlraan vettä. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadettiin 1 Iraan vettä, minkä jälkeen saostunut raakatuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 26,2 g 2-/.B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionihappoa, saanto 94,5 % laskettuna 2-/f>-metoksi-2-naftyyl i7propinoialdehydistä. Suoritettiin uudelleenkiteytys ligroiini-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 23,5 g otsikon tuotetta jonka sulamispiste oli 152-152°C.

Esimerkki II

20 g esimerkin 1 mukaisesti saatua 2-/f6-metoksi-2-naftyylij7-propionialdehydiä liuotettiin 50 mlraan bentseeniä ja saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla, tehokkaasti sekoittaen, liuos, jossa oli 12,0 g natriumkloriittia ja 20 g amidorikkihappoa 250 mlrssa vettä. 15 minuuttin kuluttua saostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin perusteellisesti vedellä, ja sen jälkeen kiteytettiin vesi-etanoli-seoksesta. Saatiin 18 g 2-/lj-metoksi-2-naftyyli7propionihap-poa, saanto 84 %, sulamispiste 152-153°C.

Analyysi: laskettu: C 73,02 H 6,12 % havaittu: C 73,00 H 6,05 %

Esimerkki III

Liuokseen, jossa on 21,4 g esimerkissä I saatua 2-£6-metoksi-2-naftyyli7propionialdehydiä 300 ml:ssa etanolia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 11,4 g ammoniumamidosulfonaattia ja 12,5 g natriumkloriittia 200 mlrssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 10 mi- 7 66343 nuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä, ja liuotettiin sitten 400 mlraan 1-prosenttista natriumhydroksidiliuosta, lisättiin aktiivihiiltä ja sekoitettiin 15 minuuttia. Hiili suodatettiin pois, lisättiin 50 ml etanolia ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 19 g (82,5 %) 2-/£-metoksi-2-naftyyli7propionihappoa, jonka sulamispiste oli 151-153°C. Suoritettiin uudelleenkiteytys vesi-ase-toniseoksesta, jolloin saatiin 17 g otsikon tuotetta, sp. 152-153°C.

Analyysi: laskettu: C 73,00 H 6,12 % havaittu: C 72,93 H 6,15 %.

Esimerkki IV

Liuokseen, jossa oli 100 ml bentseeniä ja 13,6 g natriumety-laattia lisättiin 5 ml trietyyliamiinia, jäähdytettiin 5°C:n lämpötilaan ja sitten lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 25 g metyy-liklooriasetaattia ja 23,5 g 2-asetyyli-5-kloori-6-metoksinaftalee-nia 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta pidettiin noin 5°C:ssa 4 tuntia ja sitten 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 150 ml vettä, minkä jälkeen vesifaasi erotettiin, ja orgaaniseen faasiin lisättiin 40 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin etanoliliuosta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen 3-metyy-li-3T^5-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7glysidisuola suodatettiin erilleen ja liuotettiin 150 ml:aan vettä lisäämällä 70 ml bentseeniä. Suolan dekarboksylointi suoritettiin lämmittämällä kiehumislämpöti-lassa 3 tuntia. Vesikerroksen erottamisen jälkeen bentseeni tislattiin pois ja saatiin 21,5 g 2-/B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propio-nialdehydiä, jonka sulamispiste oli 80-81°C, mikä vastaa 85 %:n teoreettista saantoa 2-asetyyli-6-metoksinaftaleenin suhteen. Näin saadun 2-,/B-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionialdehydin joukkoon, joka oli liuotettu 225 ml:aan jääkylmää etikkahappoa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 11 g natriumkloriittia 50 ml:ssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin litraan vettä. Saostunut 2-/T>-kloori-6-metoksi-2-naftyyli7propionihappo suodatettiin erilleen, kuivattiin eksikaattorissa, jolloin saatiin 24,2 g tuotetta; saanto 91,6 % laskettuna 8 66343 puhtaasta aldehydistä. Suoritettiin uudelleenkiteytys ligroiini-asetoni-seoksesta. Saatiin 22 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 150-152°C.

Analyysi: havaittu: C 63,68 H 4,86 Cl 13,25 %.

Esimerkki V

Liuokseen, jossa oli 15 g esimerkissä IV saatua 2-/5-kloori- 6-metoksi-2-naftyyli_/propionialdehydiä 25 mlrssa bentseeniä, lisättiin tiputtamalla tehokkaasti sekoittaen 7,5 g natriumkloriittia ja 12,5 g amidorikkihappoa 120 ml:ssa vettä. Koko seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin 14 g 2-/"5-kloori-6-metoksi-2-metyyli7propionihappoa, jonka sulamispiste oli ligroiini-asetoni-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 151-152°C.

Analyysi: havaittu: C 63,38 H 5,00 Cl 13,22 %.

Claims (1)

1. 9 66343 Patenttivaatimus Menetelmä ä-naftyylipropionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CH0 ^ I 3 ^HCOOH I (I) r x ^ x jossa R on alkoksi, edullisesti metoksi, ja X on vety tai kloori, valmistamalla 2-asetyylinaftaleenijohdannaisista, joilla on yleinen kaava (II) \ . C-CH-. T '"'Λ II 3 o /A .k ^11) R γ - X jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, c\-naf tyylipropionial-dehydijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (III) ?H3 J 0 "V/ CHC^ II " XH (III) /^.A / R Γ ^ X jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hapettamalla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, tunnettu siitä, että o(-naftyylipropionialdehydijohdannainen, jolla on yleinen kaava (III), jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan natriumkloriitilla edullisesti huoneen lämpötilassa 10 66343 kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veteen sekoittamattomasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti bentseeni, kun läsnä on protonihappoa, kuten amidorikkihappoa; tai kaksifaasisessa systeemissä, joka käsittää vesifaasin ja veden kanssa sekoittuvasta orgaanisesta liuottimesta muodostuvan orgaanisen faasin, edullisesti etanoli, kun läsnä on ami-dorikkihapon suolaa, kuten ammoniumsuolaa; tai etikkahapossa tai etikkahapon ja veden seoksessa. 11 66343 Förfarande för framställning av Λ-naftylpropionsyraderivat med den allmänna formeln (I) cn3 . . CHCOOH li I (i) M i i l' ' X väri R är alkoxi, företrädesvis metoxi, och X är väte eller klor, genom framställande av o\-naftylpropionaldehydderivat med den allmänna formeln (III) CH3 0 ! - · CHC I i' "'i \ (III) I ! i H :.;v . ^ 1 r ' r " i X väri R och X betecknar detsamma soin ovan, frän 2-acetylnaftalen-derivat med den allmänna formeln (II) } "a X väri R och X betecknar detsamma sora ovan, och därefter oxiderande, tili föreningar med formeln (I), kännetecknat därav, att ett -naftylpropionaldehydderivat med den allmänna formeln (III), väri R och X betecknar detsamma som ovan, oxideras med nat-riumklorit företrädesvis vid rumstemperatur