FI62090B - Foerfarande foer framstaellning av 1,2-dihydro-6-fenyl-1h,4h-imidazo(1,2-a)(1,4)bensodiazepin-1-oner med verkan pao det cetrala nervsystemet - Google Patents

Description

Iu0r.| M «.KUULUTUS,ULKA.SU ,0nqn

l J ' ' UTLXGGNINGSSKRIFT OZU?U

e (45) Patentti myönnetty 10 11 1932 Patent sr Melat (51) Kv.lk?/lnt.a.3 C 07 D 4-87/04- SUOMI—FINLAND (JM) Patanttlhakemus—Patantan*6knln| 760347 (22) Htkemltpilvl — AfMttknlnpdtg 12.02.76 ^ ^ (23) Alkuptlvi — Glltl|hMsdt| j2 02 ^6 (41) Tulkit Julkiseksi — Ulvlt offemllg Qg vg ^tentti- ja rekisterihallitus ... ......... , , ‘ 1 _ * (44) Nihtivikalpanon |a kuuL|ulkslsun pvm.— „ ΛΓΙ

Patent- och registerstyrelsen ' ' Amekan utiagd och uti.skHfun pubticersd 30.07. o2 (32)(33)(31) Pyydattr «uoikrni.—B«|ini priority 15 - 02.73 04.11.75 Englanti-England(GB) 6509/75, 45800/75 (71) Roussel-Uclaf, 35, Boulevard des Invalides, F-75007 Paris, Ranska-

Frankrike(FR) (72) John Bodenham Taylor, Nr. Cirencester, Gloucestershire, Derek Ralph Harrison, Swindon, Wiltshire, Englanti-England(GB) (74) Oy Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien l,2-dihydro-6-fenyyli-lH,4H--imidatso(l,2-a)(l,4)bentsodiatsepin-l-onien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av l,2-dihydro-6-fenyl-lH,4H-imidazo (1,2-a)(1,4)bensodiazepin-l-oner med verkan pä det centrala nerv-systemet

Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten, ihmis-tai eläinlääkinnässä käytettävien 1,2-dihydro—6-fenyyli-1H,4H-imi-datso(l,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-onien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 3 ^

vN

XLj ! _ R2 2 62090 jossa R tarkoittaa vetyatomia, halogeeniatomia, nitroryhmää tai tri-fluorimetyyliryhmää, 2 R joka voi olla fenyylirenkaan mielivaltaisessa asemassa, tarkoit taa vetyatomia tai halogeeniatomia, R^ tarkoitaaa vetyatomia tai metyyliryhmää, ja joko 4 5 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kumpikin vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-5 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliryhmää, aminoalkyyli-tai alkyyliaminoalkyyliryhmää, jossa alkyyliosat sisältävät kulloinkin 1-5 hiiliatomia, fenyyli- tai naftyyliryhmää tai 3- 8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai 4 5 R tai R yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat morfolinia, tio-morfolinia, piperidinoa tai piperdinoa, joka on substituoitu 4- okso-1-fenyyli-2-imidatsolin-5-yylillä, tai piperausin-1-yyliä tai piperatsin-1-yyliä, joka on substituoitu 4-asemassa alkyyliryhmällä, hydroksialkyyliryhmällä, jolloin alkyyliryh-mässä on 1-5 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmällä, jolloin syklo-alkyyliosassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliosassa 1-5 hiiliatomia, 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkenyyliryhmällä, fenyyliryh-mällä tai dialkyylifosfinyylialkyyliryhmällä, jolloin alkyyli-osissa on 1-5 hiiliatomia, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kun R tarkoittaa halogeeniatomia, se on edullisesti kloori-atomi .

2

Kun R tarkoittaa halogeeniatomia, se on edullisesti fluori- 2 tai klooriatomi. Halogeeniatomi R on lisäksi mieluimmin orto-ase-massa.

3 R on mieluimmin vetyatomi.

4 5

Kun joko R tai R tarkoittaa alkyyliradikaalia, tämä on mieluimmin metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli- tai t-butyyli-radikaali.

4 5

Kun jompikumpi ryhmistä R ja R tarkoittaa hydroksialkyylira- dikaalia, alkyyliryhmä on mieluimmin etyyliradikaali.

4 5

Kun jompikumpi ryhmistä R ja R tarkoittaa aminoalkyyli- tai alkyyljaminoalkyyliradiaalia (jolloin viimemainittu sanonta tarkoittaa sekä monoalkyyli- että dialkyyliaminoalkyyliä), kumpikin alkyy-

3 b2U*U

4 5

liryhmä on mieluimmin metyyli- tai etyyliradikaali. R ja/tai R

tarkoittaa mieluimmin amonometyyli-, aminoetyyli-, dimetyylamino- etyyli- tai dietyyliaminoetyyliradikaalia, mutta voi myös tarkoittaa aminopropyyli-, aminobutyyli-, metyyliaminometyyli-, metyyliamino- etyyli- tai dimetyyliaminopropyyliradikaalia.

4 5

Aryyliradikaaleista R ja R fenyyliradikaali on edullisempi.

4 5

Kun jompikumpi ryhmistä R ja R tarkoittaa sykloalkyyliradi- kaalia, tämä on mieluimmin sykloheksyyliradikaali.

4 5 R ja R voivat olla samanlaisia, ollen esimerkiksi metyyliryh-miä, tai erilaisia, ja kun ne ovat erilaisia toinen niistä on mieluimmin vety.

4 5

Kun R ja R yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostaa he-terosyklisen ryhmityksen, ovat tyypillisä esimerkkejä tällaisista ryhmistä 4-alkyyli-pipertsin-1-yylit ja erityisesti 4-metyyli-, 4-etyyli- ja 4-propyyli-piperatsin-1-yyli; 4-hydroksialkyyli-piperat-sin-1-yylit ja erityisesti 4-hydroksietyyli-piperatsin-1-yyli; 4-dialkyylifosfinyylialkyyli-piperatsin-1-yylit ja erityisesti 4-di-metyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1-yyli; 4-sykloalkyylialkyyli-piperatsin-1-yylit ja erityisesti 4-syklopropyylimetyyli-piperatsin-1-yyli; 4-alkenyyli-piperatsin-1-yylit ja erityisesti 4-allyyli-piperatsin-1-yyli; 4-fenyyli-piperatsin-1-yyli; ja 4-(1'-fenyyli-5'-imidatsoyyli-4'-oni)-piperidin-1-yyli.

Yleisen kaavan I puitteissa pidetään seuraavia pienempiä yhdisteryhmiä edullisina: a) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 4 5 sa joko R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kumpikin tarkoittaa vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyylira-dikaalia, hydroksietyyliradikaalia, dimetyyli- tai dietyyliaminoetyyliradikaalia, fenyyliradikaalia, tai sykloheksyyliradikaalia, tai 4 5 R ja R yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperidino-, morfolini-, tiomorfolini-, piperatsin-1-yyli-, 4-alkyyli-piperatsin-1-yyli-, 4-hydroksialkyyli-piperatsin-1-yyli-, 4-fenyyli-piperatsin-1-yyli tai 4—(1 *-fenyyli-5'-imidatsolyyli-41-oni)-piperidin-1-yyli-radikaalin; b) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 1 2 sa R tarkoittaa klooriatomia tai nitroradikaalia, R tarkoittaa ve- 3 tyaomia, klooriatomia tai fluoriatomia, R tarkoittaa vetyatomia ja 4 5 joko R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kumpikin 4 62090 tarkoittaa vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää suoraa alkyylira- dikaalia, hydroksietyyliradikaalia, fenyyliradikaalia, sykloheksyy- 4 5 liradikaalia tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat pi-peridino-, morfolino-, piperatsin-1-yyli-, 4-alkyyli-piperatsin-1-yyli- tai 4-hydroksietyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin, c) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 1 2 sa R tarkoittaa klooriatomia tai nitroradikaalia, R tarkoittaa vetyä, kloori- tai fluoriatomia, RJ tarkoittaa vetyatomia, ja joko 4 5 R tarkoittaa vetyatomia ja R metyyli-, etyyli-, propyyli- tai bu- 4 5 tyyliradikaalia, tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat piperatsin-1-yyli-, 4-metyyli-piperatsin-1-yyli-, 4-etyyli-pi-peratsin-1-yyli-, 4-propyyli-piperatsin-1-yyli- tai 4-hydroksietyy-1i-piperatsin-1-yyli-radikaalin; d) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 1 2 sa R tarkoittaa klooriatomia tai nitroradikaalia, R vety-, kioori- 3 4 5 tai fluoriatomia, R vetyatomia, ja R ja R yhdessä typpiatomon kanssa muodosta 4-metyyli-piperatsin-1-yyli-, 4-etyyli-piperatsin-1-yyli- tai 4-propyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin; e) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 1 2

sa R tarkoittaa vetyatomia, klooriatomia tai nitroradikaalia, R

3 .4.5 vetyatomia, klooriatomia tai fluoriatomia, R vetyatomia ja R 3a R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 4-dialkyylifosfinyylialkyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin; ja f) yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit, jois- 1 2

sa R tarkoittaa vetyatomia, klooriatomia tai nitroradikaalia, R

3 4 5 tarkoittaa vetyatomia tai klooriatomia, R vetyatomia ja R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 4-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin.

Kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit voivat olla hap-poadditiosuolojen muodossa ja nämä voivat olla suoloja mineraali-tai orgaanisten happojen kanssa. Tyypillisä mineraalihappoja ovat kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki- ja fosforihapot, ja tyypillisiä orgaanisia happoja ovat etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, sukkiini-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyok-syyli-, asparagiini-, alkaanisulfoni- ja aryylisulfonihapot. Edullisia happoadditiosuoloja ovat tartraatit ja alkaanisulfonaatit ja näistä erityisesti metaanisulfonaatit.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä happoadditiosuolojensa

62090 I

5 muodossa ovat myös seuraavat: g) yleisen kaavan I mukaisten imidatsolobentsodiatsepiinien hap- poadditiosuolat/ joissa R tarkoittaa vetyatomia, kloorlatomia tai nitroradikaalia, R tarkoittaa vetyatomia, klooriatomia tai fluori- 3 4 5 atomia, R tarkoittaa vetyatomia, ja R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 4-alkyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin; h) yleisen kaavan I mukaisten imidatsolobentsodiatsepiinien tartraatit ja alkaanisulfonaatit (erityisesti metaanisulfonaatit), 1 2 joissa R tarkoittaa klooriatomia tai nitroradikaalia, R vetyatomia 3 4 5 tai klooriatomia, R vetyatomia ja R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 4-metyyli-piperatsin-1-yyli tai 4-etyyli-piperatsin-1-yyli-radikaalin.

Erityisesti 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-lH,4H-imidatso(l,2-a)(1,4)bentsodiatse-pin-1-oni-metaanisulfonaatilla on osoittautunut olevan erityisen huomattava farmakologinen aktiviteetti.

Yleisen kaavan I mukaiset imidatsolobentsodiatsepiinit voidaan valmistaa edullisesti lähtemällä vastaavista, 2-asemassa substituoi-mattomista yhdisteistä ja nämä voidaan puolestaan valmistaa vastaavista 2-alkoksikarbonyyli- tai 2-karboksi-metyyliamino-bentsodiatse-piineista.

Nämä menetelmät on esitetty oheisen piirustuksen reaktiokaa-voissa, ja selitetään seuraajassa. Tässä selityksessä roomalaiset numerot tarkoittavat reaktiokaavioissa esitettyjä yleisiä kaavoja ja kukin substituenttiryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä.

Tämän keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että yhdiste, jonka kaava on il / (V) u 1 x __h2 6 62090 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko dimetyyliformamidiasetaalin kanssa, jonka kaava on (AlK-0)2 = CH - N = (CH3)2 (VI) jossa AlK tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyyliryh- 2 mää, 8-R'-1,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metyleeni-6-(R -fenyyli)-1H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onin valmistamiseksi, jonka kaava on ^ CH„ ch-n . ·"

X cti5 \ J

-N- ^ ,ΧΧ-> fXT , Π ir 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi tai transaminoi-daan saattamalla se reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jonka kaava on .R4 H - N (VIII) \r5 4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kuitenkin etteivät molemmat tarkoita metyyliryhmää, halutun yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on

II - C -N ^ C

il 7 62090 12 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen 4 5 kuitenkin etteivät R ja R molemmat tarkoita metyyliryhmää, joka yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi, tai edellä mainittu kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan N-dimetyyliasetamidin kanssa, jonka kaava on ?H3 /CH3 O = C - N (VII)

Xch3 vastaavan yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on ^ CH„ CH — C — N y 3 11 ^ CH„ ro - '--Ή [^—jj- R“ 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja saatu kaavan (Ib) mukainen yhdiste mahdollisesti joko muutetaan suolaksi tai transami-noidaan saattamalla se reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jonka kaava on .R1 H - N ,. (VIII) ^R2 5 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että molemmat eivät tarkoita metyyliryhmää, halutun yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 8 w S kj ^ R,i

CIT.. — c. — N

" ^ n5 , Λ X, /

R1 " Y=-N

r> 2 -I— *

Ax 12 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että 4 5 R ja R eivät molemmat tarkoita metyyliryhmää, ja mahdollisesti, 1 2 3

haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R ja R

4 5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R ja R muodostavat yhdessä typ- 6 6 piatomin kanssa R -piperatsin-1 -yyliryhirtän, jossa R tarkoittaa syk- loalkyylialkyyliryhmää, jonka sykloalkyyliosassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliosassa 1-5 hiiliatomia, tai 2-5 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhnää, saatetaan sopivan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4 5 R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsin-1-yyli- g ryhmän reagoimaan sopivan halo-R -yhdisteen kanssa, jossa halo on g halogeeniatomi, vastaavan kaavan I mukaisen R -piperatsin-1-yyii- yhdisteen valmistamiseksi, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukai- 4 5 nen yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 4-dialkyylifosfinyylialkyyli-piperatsin-1-yyli-ryhmän, jonka alkyy- liosissa on 1-5 hiiliatomia, saatetaan sopiva kaavan I mukainen yh-4 5 diste, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsin- 1 -yyli-ryhmän , reagoimaan sopivan halo-alkyyli-diaikyylifos-fiinioksidin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen 2-(N-dialkyylifos-finyylialkyyli-piperatsin-1-yyli)-yhdisteen valmistamiseksi, ja mah-doll isesti muutetaan menetelmässä saatu yhdiste suolaksi.

Reaktio asetaalin VI kanssa tapahtuu sopivasti vedettömässä orgaanisessa iiuottimessa, esimerkiksi areenissa, kuten bentseenissä, ja emäksen (mieluimmin typpipitoisen emäksen, kuten amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin) läsnäollessa.

Reaktio asetamidin VII kanssa tapahtuu sopivasti vedettömässä orgaanisessa Iiuottimessa, kuten klooratussa alkaanissa, esimerkiksi metyleenikloridissa, huoneen lämpötilan alapuolella (ja mieluim- 9 62090 min alle 10°C), ja kondensaatiota edistävän aineen, esimerkiksi ha- logenoidun johdannaisen, kuten fosforioksikloridin läsnäollessa.

Reaktio amiinin VIII kanssa tapahtuu sopivasti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi areenissa, kuten tolueenis- sa, ja korkeassa lämpötilassa joka on mieluimmin reaktioseoksen kie- humalämpötila. On selvää, että kun halutaan valmistaa sellainen 4 5 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat molemmat vety, trans-aminoinnissa käytetty yhdiste VIII on itse ammoniakkia.

Muodostuneet imidatsolobentsodiatsepiinit Ie tai Id voidaan haluttaessa saattaa reagoimaan edelleen niiden muuttamiseksi muiksi yleisten kaavojen Ie tai Id mukaisiksi yhdisteiksi; erityisesti voi-daan sellaiset yhdisteet, joissa R ja R yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat heterosykliä, saattaa reagoimaan edelleen eri subs-tituenttien liittämiseksi heterosykliseen renkaaseen.

Edullisia menetelmän lisäreaktioissa käytettäviä haloalkyyli-dialkyylisosfiinioksideja ovat kloorialkyyli-dialkyylifosfiini-oksi-dit ja reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi areenissa, kuten tolueenissa.

Lähtöaineena käytettävä imidatsolobentsodiatsepiini V voidaan valmistaa yhdisteestä, jonka kaava on R1 'v.~. ·/

^ J--- (ID

^ o -I-R- 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla tämä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on C - CH~ (III) R " ° jossa R tarkoittaa vetyatomia tai 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on 62090 1 o V- 11 \a /op li ! ( T V) ...

—Γ" lr 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, joka saatetaan reagoimaan dehydraatioaineen kanssa halutun kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, mieluimmin alkoholissa, kuten etanolissa, ja korkeassa lämpötilassa, joka mieluimmin on reaktioseoksen kiehumalämpötila.

Hapon IV kanssa reagoiva dehydratointiaine on edullisesti kar-bodi-imidi, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi, ja reaktio suoritetaan mieluimmin klooratussa alkaanissa, kuten metyleenikloridissa. Esterin IV pyrolyysi suoritetaan mieluimmin korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten areenissa, esimerkiksi tolueenissa.

Saadut yhdisteet Ia, Ib, Ie ja Id voidaan muuttaa suoloiksi tavallisilla menetelmillä. Keksintö koskee myös menetelmää yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin sopiva yhdiste Ia, Ib, Ie tai Id saatetaan reagoimaan pääasiassa stökiömetrisessä suhteessa sopivan mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa halutun happoadditiosuolan muodostamiseksi.

Suolanmuodostusreaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuotinten seoksessa, kuten yhdessä tai useammassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, ja/tai yhdessä tai useammassa alkyylihalogenidissa, esimerkiksi metyleenikloridissa .

Kaavan I mukaisilla imidatsolobentsodiatsepin-1-oneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti huomattavia sedätiivisia, hypnoottisia, tuskaa lievittäviä, rauhoittavia, kouristuksia estäviä ja lihaksia rentouttavia ominaisuuksia, mikä ilmenee seuraavasta koe-selostuksesta: ,, 62090

Koeselostus 1) Antiaggressiivi-aktiviteetti hiirissä (AAM) 20 mielivaltaisesti valittua koirashiirtä (paino 25-30 g, Tuck T.O.-kanta) käsittäville ryhmille annettiin oraalisesti joko pelkkää kantaja-ainetta (10 ml/kg tislattua vettä) tai kantaja-ainetta ja koe-yhdistettä. 30 minuuttia annostamisen jälkeen kaksi hiirtä asetettiin metalliritilälle ylösalaisin käännetyn Pyrex-maljan alle. Ritilä kytkettiin Palmer sakara-aaltostimulaattoriin ja hiirien käpälät stimuloitiin sähköisesti 90 voltin pulsseilla joiden kesto oli 5 millisekuntia taajuudella 2 pulssia sekunnissa 2 minuutin ajan. Tämä menettely aikaansai taistelureaktioita kontrollihiirissä (taistelureaktio on tässä aggressivinen hyökkäys edestäpäin yleensä jommankumman hiiren purressa toista). Laskettiin hyökkäysten kokonaismäärä kontrolliryhmässä .

Koeyhdisteen ED^q on se annos, joka vähentää hyökkäysten lukumäärän 50 %:lla koeyhdistettä saaneiden hiirien ryhmissä verrattuna kontrolliryhmään (Tedeschi, R.E. et ai (1959) J.Pharm.Exptl.Ther.

125, 28-34). Tulokset on esitetty jäljempämä seuraavassa taulukossa 3.

2) Antikouristuskoe maksimaalista sähköiskua vastaan hiirissä (AEM)

Kymmenen hiirtä käsittäville ryhmille ruiskutettiin oraalisesti koeyhdistettä kantaja-aineessa käyttäen eri annosmääriä (kontrolliryhmälle annettiin pelkkää kantaja-ainetta). 30 minuuttia annosta misen jälkeen kullekin ryhmälle annettiin sähköiskuja aurikulaarisil-la elektrodeilla käyttäen sähköiskulaitetta (Ugo Basile ECT laite pieniä imettäväisiä varten). Iskujen pulssileveys oli 0,2 millisekuntia ja taajuus 100 Hz ja kukin isku annettiin 0,2 sekunnin ajan käyttäen 55 milliampeerin virtaa.

Määritettiin niiden hiirien lukumäärä joilla havaittiin taka-raajojen tonisia venytysliikkeitä. Määritettiin annos joka suojasi 50 % hiiristä (TED^q) kontrolliryhmään verrattuna, ja tulokset on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3.

3) Antikouristuskoe pentyleenitetratolsia vastaan hiirissä (ALM)

Kymmenen hiiren ryhmille ruiskutettiin oraalisesti koeyhdistettä kantaja-aineessa käyttäen vaihtelevia annosmääriä, jolloin kontrolliryhmälle annettiin pelkkää kantaja-ainetta. 30 minuuttia annostamisen jälkeen kullekin hiirelle annettiin ihonalaisesti 130 mg/kg pentyleenitetrasoli-ärsykeainetta (pentyleenitetratsoli on keskushermostoa stimuloiva aine), ja hiiret sijoitettiin tämän jälkeen erilli- ,2 62090 siin tarkkailulaatikoihin. Laskettiin lukumäärä hiiriä, joilla havaittiin tonisia kouristuksia 30 minuuttia pentyleenitetratsoli-ärsy-keaineen antamisen jälkeen ja tonisten faasien tulokset ilmaistiin kontrolliarvojen prosentuaalisena alenemisena. Laadittiin annos-responssikäyrä, josta arvioitiin annokset jotka suojasivat 50 % hiiristä (TED^q) tonusta vastaan, ja ne on esitetty jäljempänä seuraa-vassa taulukossa 3.

4) Antikouristuskoe strykniiniä vastaan hiirissä (ASM)

Kymmenen hiiren ryhmille annettiin koeyhdistettä ja kantaja-ainetta oraalisesti käyttäen vaihtelevia annosmääriä, jolloin kontrolliryhmä sai pelkkää kantaja-ainetta. 30 minuuttia annostamisen jälkeen kullekin hiirelle annettiin ihonalaisesti 1 mg/kg strykniini-ärsykettä (strykniini on keskushermostoa stimuloiva aine) ja hiiret pantiin sitten erillisiin tarkkailulaatikoihin. Laskettiin lukumäärä hiiriä joilla havaittiin tonisia kouristuksia 15 minuuttia stryknii-nin antamisen jälkeen ja tonisen faasin tulokset ilmaistiin kontrolliarvo jen prosentuaalisena alenemisena. Laadittiin annos-responssi-käyrä josta arvioitiin ne annokset jotka suojasivat 50 % hiiristä (TED^q) tonusta vastaan ja ne on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3.

5) Heksobarbitaalin potensoituminen hiirissä (PHM)

Kymmenen kontrollihiiren ryhmälle annettiin ED2Q-annos hekso-barbitaalia intraperitoneaalisesti (150 mg/kg) (heksobarbitaali on sekatiivinen ja hypnoottinen aine) ja sen jälkeen oraalisesti joko pelkkää kantaja-ainetta tai vaihtelevia oraalisia annoksia kantaja-ainetta ja koeyhdistettä. Laskettiin niiden hiirien lukumäärä, joissa havaittiin oikaisurefleksin (righting-reflex) häviäminen 30 sekunnin ajaksi puoli tuntia annostamisen jälkeen ja laadittiin annos-responssi-käyrä. Arvioitiin koeyhdisteen määrä joka aikaansai oikaisuref leksin häviämisen 50 %:lla hiiristä ryhmässä (ED,-^) ja tulokset on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3.

6) Klooriprotikseenin potensoituminen hiirissä (PXM)

Kymmenen umpimähkään valitun CFLF-koirashiiren (Carworth Europe) ryhmille, joiden paino oli 20-25 g, annettiin klooriprotikseenia (12,5 mg/kg) intraperitoneaalisesti (klooriprotikseeni on rauhoittava ja antipsykoottinen aine); tämä annos aiheutti johdonmukaisesti oikaisurefleksin häviämisen 10 %:ssa hiiristä 30 minuuttia annostamisen jälkeen. Samanaikaisesti hiirien koeryhmille annettiin oraalises- 13 62090 ti joko pelkkää kantaja-ainetta (tislattua vettä 10 mg/kg) tai annos kantaja-ainetta ja koeyhdistettä. Kukin hiiri pantiin sitten erikseen pieneen tarkkailukammioon ja seurattiin oikaisurefleksin häviämistä 30 minuuttia annostamisen jälkeen.

Koeyhdisteen ED^q on se annos joka aikaansaa oikaisurefleksin häviämisen 50 %:ssa hiiristä ryhmässä jossa, oraalisen käsittelyn puuttuessa, ei olisi odotettavissa oikaisurefleksin häviämistä. Tulokset on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3.

7) "Pyörivä rympu'*-koe hiirissä (RDM)

Kymmenen hiiren ryhmille ruiskutettiin oraalisesti kantaja-ainetta sekä koeyhdistettä käyttäen vaihtelevia annosmääriä samalla kun kontrolliryhmälle annettiin pelkkää kantaja-ainetta. 30 minuuttia annostamisen jälkeen kukin hiiriryhmä sijoitettiin halkaisijaltaan 30 cm olevalle pyörivälle rummulle, joka pyöri nopeudella 1 kierros/ min. Hiiret sijoitettiin rummulle tämän pyörimissuuntaan nähden vastakkaiseen suuntaan ja laskettiin 2 minuutin koejakson aikana rummulta alas pudonneet hiiret. Saaduista tuloksista laadittiin annos-responssi-käyrä ja arvioitiin se annos joka sai 50 % hiiristä putoamaan pois rummulta (ED^q). Tulokset on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3.

8) Akuuttinen myrkyllisyys hiirissä (ATM)

Akuuttinen myrkyllysyys annostettaessa oraalisesti ja intraperi-toneaalisesti määritettiin käyttäen kymmenen hiiren ryhmiä ja vaihtelevia annosmääriä. Kuolleisuus ryhmissä määritettiin 24 tunnin kuluttua ja tulokset on esitetty jäljempänä seuraavassa taulukossa 3, ilmoitettuna mg/kg:na.

14 b2Q90

• CO

0 >1 •>(OIOOIOOIOI I I I I I I I ! I I I I I I I o £1|COOOOOOO o -HOOOOOO o I—1 (— (— (— (— (— (— (—

S — A A A A A A A

E-ι 1

< X P

•>,0100100101 I I I I I I I I I I I I I I I I

a E o oo oo o • Ο Ο Ο Ο Ο o •H ·— '— 1— t— *— *—

A A A A A A

3 oo ld co o m SC£1| ·— C- Γ~ CO COCOCMlTlCD ^Γγ-ιΠ> (NLTlOOO 00 Q E » » » » " · ^ ^ s ·« *« S » » » » »

01 3 Γ- »— I O I ΟΟ^Γ I (N (N (Ί f r- f' τ- O O I I I I O <- CO O CO

P CM r- 0

P

a Ή ή c r~- ld m o SMI) τ oo cocomoocMroco·—coo m cm cm oo o rococo·— o X 0 4) *» *· »^»»»»»»»» » » » » » » » » » » aOW LDeOOr-CN-^T— COt— (N·— t— LTl ΟΓΟτ-CNOI I Ιγ-ΟΙΛτ- <3·

'—1 X CM

X -H —' -P

P

CÖ ^ Λ ·η oo S O >h en o cot— cm co r-· co K en to ere m o cocooocmocooo·— coinoo oo r- ocmoo o a x «o - ·. - »»»»»»»» ·. - * ' - » » » » (L) -P τΡΟΜ-'Ι'ΟΙΟΟΟΟΟΟΟΟτ-Ο·— O Cl N N t OO I O O O «3«

Xi ·Η t— in CO

-- Λ A

X — S >1·Η ·“ CD LO τ~~ 00 CO P C »- rr 00 CO OO ·*Τ ·3· m cf MO 00 ·ο> o -p ·Η » ·* » » » » » » » » » » » » Ο ω ·η t"~r—ο·— icor-mt—οοοιη o co γμ ·— ι ι ι ι τ— m m o m X —'G m τ-τ-ιη oo cmcm

X <? A

3

ιΗ I

3 -H -» CÖ C Ή

E-l OJ <H

<U O en m oo r-' m 2 ή en m co im in m e e\i oo oo in oo in oo σι o

t-P >1 .p CO OO 00 r- (Jli-M^(NOrM cf (N O t— ·— 00 O O OC

VN»» »»»»V »»» »V/ - - »»»» » CP OOr- OIOr-CMO OOO r- OIOI I I O O τ- O t- 0) X - a 3 r~ — -μ aa l :0 2 X —- e—· co m co W xl 3 r- (ci in r- cNinincMOt^-rcicMcor'tMin m o r- o f3^ :(Tj X »»»» »»»»»»»» »»»» »» » »j enin m· cr ro n ι M'ojcoo'TOr-rg oo n rci r- ι ι ι ι oo oo o o oo

— ‘P «- t— r- CO

A

O

Ή en aicnm m cr rs m co m1 cn oo oo 't n co cm

<£ -H <D CO CM (NrOMTOOlMTMffl 10ΜΙΠ·<ίΟΙΟΜ,®1ί)0'#'ϊ O

4J Ci » ·* »»»»»»»» »»»»»»»»»»»» » CCJI (NM"iO IMfOr- OOOOOO·— OOOOr-OO·— (N O ιοί Cn

" d -H

I Τ3 ι-t ·Ρ

ω τ3 S

-μ -Η -¾ tn · p a

H E O Q> I

Ό ·Η <C CQ CP CP O en

XI en OOOOOOMOMOOnOMOOOCOr-CM OM OO OO CJC O OMOO^ncOOrH-P

>0 t— ·— τ-r- ·— in fM (N n m n oooooooo^^r^r-^^^-^nXdl l is 62090

Tulokset osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on erittäin merkittävä aktiviteetti keskushermostoon kouristuksia estävinä, tuskaa lievittävinä ja hypnoottisina seda-tiivisina aineina ja että niillä on erittäin alhainen myrkyllisyys.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina kiihtymystä! ärsytysolotilojen, aggression, unettomuuden, tiettyjen psykosomaattisten syndromien, tiettyjen luonne- ja käyttäytymishäiriöiden ja tiettyjen kouristuksien tai lihassupistuksien käsittelemämiseksi.

Ennen kaavan I mukaisten yhditeiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen käyttämistä lääkeaineissa niistä tulisi kuitenkin mieluimmin muodostaa farmaseuttisia koostumuksia yhdistämällä ne sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa.

Tämä käytetty sanonta "farmaseuttinen" sulkee pois sen mahdollisuuden, että kanta-aine, että koostumus, annostustapah huomioonottaen, voisi olla enemmän vahingollinen kuin hyödyllinen. Sopivat annostustavat, yhdessä sopivien kantaja-aineiden kanssa ovat asian-tuntijelle selvät.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät yhtä tai useampia imidatsolobentsodiatsepin-1-oneja I, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja yhdessä sopivan farmaseuttisen kanta-aineen kanssa.

,, 62090 1 6 Nämä koostumukset voidaan antaa oraalisesti, transkutaani-sesti tai rektaalisesti, ja tällöin on farmaseuttinen kantaja-aine mieluimmin: a) tabletin, päällystetyn tabletin, sublinguaalϊsen tabletin tai pillerin syötävä kantaja-aine; kapselin syötävä kuori; jauheen kiinteän kantaja-aineen syötävä jauheosa-; tai siirapin, liuoksen, suspension tai eliksiirin syötävä nestemäinen väliaine.

b) steriili ruiskutettava nestemäinen liuos- tai suspensio-väliaine, tai c) alhaisen sulamispisteen omaava perusmassa, josta aktiivi-aine vapautuu suorittamaan farmakologiset funktionsa, joka perusmateriaali sopivasti muotoiltuna muodostaa suppositorion.

Kantaja-aine voi olla tarvittaessa kiinteä (kuten talkki, arabikumi , laktoosi, tärkkelys, eläin- tai kasvisrasva, megnesiumste.-.-raatti tai kaakaovoi), tai se voi olla vesipitoinen vedetön neste (kuten eläin- tai kasvisöljy, parafiini johdannainen tai glykoli). S.= voi haluttaessa sisältää kostutus-, dispergointi- tai emulgointlaineita ja säilöntäaineita.

Vaikkakin edelläluetellut käyttömuodot ovat todennäköisimmät ne eivät kuitenkaan eduäta kaikkia mahdollisuuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat annetaan mieluimmin tabletteina, ruiskutettavien liuosten tai suspensioiden muodossa yksikkönnnosampullei-na tai moniannospulloina, ja suppositorion muodossa.

Vaikkakin farmalogisesti aktiivisen aineosan annos tietyssä määrin riippuu koostumuksen annostustavasta, mainittakoon kuitenkin yleisesti että käyttökelpoinen annos on 1 mg-50 mg aktiiviainetta päivää kohti ' täyskasvuiselle, jolloin yksiklcöannos sisältää 0,5-20 mg aktiiviainetta.

1 / ° 2-karboksimetyyliamino-7-R -5-(R“-f enyyli )-311-1, ^-bentsodi-atsepiin.it IIV ja vastaavat 2-alkoksikarbonyylimetyyliamino-7-R^-5- ' i ( R~-f enyyl i )-3II-I, ^l-bentsodiatsepiinit IV, joissa alkyyliryhmä P on muu kuin etyyliryhmä, ovat uusia yhdisteitä.

Seuraavat esimerkit, koostumukset ja koetulokset havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1: 8-kloori-l, 2-dihydro-2- ( dimetyyliami.no) -mety leeni-6-f enyyli- III, ^H-iraidatso/l , 2-47/1, *i/bentsodiatsepin-l-oni (Ia )

Vajihe A: 2-karboks.i metyyliamino-7-kloori-5-fenyyli-3H-l, 4-bentsodi at - sepin (IV).

17 62090 7- kloori-l, 3-dihydro-5-f enyy 1 i-2H-l , 4-bentsod iatsepin-Li-tionia II (3 , 5 g) , glysi in iä III (3,3 g) ja natriumkarbonaattia (5,5 g) suspensoi tiin etanoliin (100 ml) ja veteen (30 ml) ja hiinimcn-nettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Suspensio kaadettiin sitten veteen, jolloin muodostui kirkas liuos, ja tämä hapetettiin 2N kloorivetyhapolla pH-arvoon ja uutettiin kloroformilla. Uutteista erottui hieman kiinteitä aineita, jotka suodatettiin pois.

Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ia haihdutettiin, jolloin saatiin kumi, joka kiteytyi trituroitaessa meta-nolilla. Tämä kiinteä aine, sekä edellä mainittu poissuodatettu kiinteä aine kiteytettiin suuresta määrästä etanolia, jolloin saatiin 2-karboksi metyyliamino-7-kloori-5-fenyyli-3H-l ,4-bentsodiatsepi inia, 3,1 g (77%), sul.p. 215-220°C.

Vaihe B: 8- kloori-l, 2-dihydro-6-f enyyli-lH , 4 H-imi dat s o/l , 2 -§7/l, 4,7 bentsodiatsepin-l-oni (V) 2-karboksimetyyliamino-7-kloori-5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiat-sepiinia IV (2,3 g) suspensoitiin kuivaan dikloorimetaania (.120 ml), hämmennettiin ja lisättiin disykloheksyy1ikarbodi-imidiä (2,1 g). Suspensiota hämmennettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 8-kloori-l,2-dihydro-6—fenyy-li-lll, 4H-imidatso/l , , 4^7bentsodiatsepin-l-onia V värittömän öl jyn muodossa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa:

Vai_he <3: 8-kIoori-1 ,2-dihydro-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l, 2-a//l, 4/ bentsodiatsepin-l-oni (Ia)

Edellä vaiheesta B saatu 8-kloori-l,2-dihydro-6-fenyyli-lH, 411-imi dat s o/l, 2-a//l, 4/bent sod iät sepin-1-oni V liuotettiin kuivaan bentseeniin ja lisättiin dimetyyl if ormamidi-dietyyliasetaaiia VI (1,5 g) ja tri etyyl.iami inia (1 ml). Liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja haihdutettiin sitten ruskeanltellertäväksi jäännökseksi. Kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatti/m etanolista , jolloin saatiin vaaleankeltaisia sauvamaisia kiteitä, jotka olivat 8-kloori-1,2-d.ihydro-2 - ( dimetyy liamino ) -mety leeni-6-f enyy 1 i- 1H , 4H- imi dat so /] , 2-q//l, 4/bentsodiatsepin-l-onia Ia, 2,7 g (97%), sul.p. 264-5°C. Analyysi: C^H^Cl N/( O = 364,9

Laskettu: C% 65,85 H% 4,66 N% 15,37 Cl% 9,74

Saatu: 65,87 4,67 15,37 9,79 I.R» Spektri (KBr-levy): C=0 I69O cm-1; C=N 1621 cm"1.

18 62090

Esimerkit 2-6: Käyttäen samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 valmistettiin seuranvat yhdisteet IV,V ja Ia:

Esimerkki Yhdisteet 2. Yhdiste IV: 2-karboksimetyyliamino-7-nitro-5-fenyy1i-3H- 1,4-bentsodiatsepiini.

Yhdiste V: 8-nitro-l, 2-dihydro-6-f enyyli-lH , 'iH- imidatso/Ί , 2-a7/l, 't/bent sodiatsepin-l-oni

Yhdiste Ia: 8-nitro-l,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)- metyleeni-6-fenyyli-lH , 4H-imidatso/Ί,2-cj£l, >i/ bentsodiatsepin-l-oni.

3. Yhdiste IV: 2-karboksimetyyliamino-7-kloori-5-o-kloorifenvy- li-3H-l,4-bentsodiatsepiini .

Yhdiste V: 8-kloori-l,2-dihydro-6-o-kloorifenyyli-lH, imidatso/l ,2-a7/l,^bentsodiat sepin-1-oni

Yhdiste Ia: 8-kloori-l,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metylee- ni-6-o-kloorifenyyli-lH,4H-imidatso/i ,2-^7/1, ‘J bentsodiatsepin-l-oni.

*1. Yhdiste IV: 2-karboksimetyyliamino-7-nitro-5-o-kioorifenyyii- 31I-I, ^-bentsodiat sepiini.

Yhdiste V: 8-nitro-l,2-dihydro-6-o-kloori£enyyli-lH,4H- imidatso/i , [\ , {^/bentsodiatsepin-l-oni .

Yhdiste Ia: 8-nitro-l,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metylee- ni-e-o-kloorifenyyli-iH^H-imidatso/l ,2-a//i ,k7 bentsodiatsepin-l-oni.

3. Yhdiste IV: 2-karboksimetyyliamino-7-kloori-5-o-f1uorifenyv- 1Ϊ-3Η-1,4-bentsodiatsepiini.

Yhdiste V: 8-kloori-l,2-dihydro-6-o-fluorifenyyli-lH,4H- imidatso/l,2—a/73., {i/bentsodi atsepin-l-oni .

Yhdiste Ia: 8-kloori-l,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metylee- “8-0-fluorifenyyli-lH,4H-imidatso73 ,2-a7/l » 'J bentsodiatsepin-l-oni.

6. Yhdiste IV: 2-karboksimetyyliamino-7-nitro-5-o-fluorifenyyli- 3H-1, -bent sodiätsepiinj .

Yhdiste V: 8-nitro-l, 2-dihydro-6-o-f luorif enyyl i-lH , ^ti imi dat s o/l , 2-«i7 /1-, ^t/bent sodiatsepin-l-oni .

Yhdiste Ia: 8-nitro-l,2-dihydro~2~(dimetyyliamino)—metylee-

ni-6-o-f luorif enyyli-lH , midatso/1,2-aJ £X

bentsodiatsepin-l-oni.

19 62090

Kussakin tapaiiksessa yhdiste UI oli glysiini, yhdiste VI. dimetyylif orniainidietyyliasetaali, yhdistettä V käytettiin ilman enempää puhdistamista ja yhdisteen Ia kJteytysIiuo11imena oli metnno-li. Näiden yhdisteiden tunnusmerkit (lukuunottamatta yhdisteitä V) esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa.

Taulukko .1

Lsi- j lhdiste IV Yhdiste Ia —NR R^ on dimetyyliamino j merkki Saanto1;» sul.pV^C Kiteytysliuot in R1"] R2 Saanto1;! sul.p.i

__L___________°c I

2 66 15't-5 MeOH NOo H h3 277-8 [ 3 75 136-9 MeOH-Et20 Cl o-Cl 73 l83-v) j 83 I58-6I Et20 NCb od ?8 :2 5 3-- j 5 69 kumi - Cl o-F 63 257-60 | 6 V i - Et20 NOo o-F 80 2 2 8-51 |

Esimerkki 7: 8-kloor'-(dimetyyliamino)-etyleeni/ 1 ,2-dihydro-6-f enyyli-lH,^H-imidatso/1,2-a/ /1,^7bentodiatsepin-l-oni (Ib) 8-kloori-l, 2-dihydro-6-f enyyli-lH , 4H-imidatso/l , 1 li/ bentsodiatsepin-l-onia V, joka oli valmistettu kuten esimerkin 1 vaiheessa B on selitetty, liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (200 ml) yhdessä dimetyyliasetamidin VII (2,0 g) kanssa. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin fosforioksikloridia (3*7 g) tipoittain 5 minuutin kuluessa samalla huolellisesti hämmentäen. Liuosta hämmennettiin sitten huoneen lämpötilassa yli 2o tuntia ja kaadettiin kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuokseen (500 ml). Seosta hämmennettiin kunnes hiilidioksidin muodostuminen oli lakannut, orgaaninen kerros poistettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (2 x IOO ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriunbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), ja haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine kloroformi /eetteristä saatiin 8-kloori-2/l'-(dimetyyliamino)-etyleeni7l,2-dihydro-6-f enyyli-ΙΗ,^H-imidatso/ϊ,2-a7/l, ^^bentsodiatsepin-l-onia Ib, 2,3 g (';0 %), sul.p. 251-2°C.

20 6 2 0 9 0

Annjyy.si: c:>ini9C1 N/( O = 578,9

Laskettu: C% 66,58 H% 5,02 N% 14,79 Cl?(, 9,58

Saatu: 66,32 4,91 14,77 9,02 l.R, Spektri (Kbr-levy): CL O 1653 cm-1; ON l6l0 cm-1 Esimerkki 8: 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyylipiperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/I,2-a7 *4/bentsodiatsepin-l-oni (Ic), ja sen tartraatti 8-kloori-l,2-dihydro-2-( dimetyyliamino)-metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l,2-^/1,^/bentsodiatsepin-l-onia Ia (saatu kuten esimerkin 1 vaiheessa C) (2,3 g) ja N-metyyli-piperatsiinia (4,0 g) hämmennettiin samalla keittäen jäähdyttäen kuivassa tolueenissa (90 ml) 24 tuntia. Jäähdytettäessä erottui kiteitä, jotka suodatettiin. Haihduttamalla liuotin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine ja tämä käsiteltiin metanolilla ja suodatettiin. Kiinteiden aineiden molemmat erät yhdistettiin ja kiteytettiin uudestaan metanoli/etyyliasetaatis-ta, jolloin saatiin 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyylipiperatsin-1-yyl i )-motyleeni-6-f enyyl i-ΙΗ, 4H-im.idat so/ΐ , 2-a7/l, 47'bent sodiatsepin-1-on-B Ic 2,3 K (Ö75Ä) , sul.p. 255-6°C.

Analyysi: c2 HOJJCl N^0 = 419,9

Laskettu: C% 65,80 K% 5,24 N% 16,69 Cl% 8,46

Saatu: 65,64 5,27 16,63 8,56 l.R. Spektri (Kbr-levy): OO 1705 cm"1·, C-N I635 cm"1 B) 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyylipiperatsin-1-yyli)-metylee- ni-6-fenyyli-lH,4H-imi datso/1,2-qJ fl,4/bentsodiatsepin-l-onin le tart-raattisuola valmistettiin lisäämällä stökiömetrinon määrä viinihappoa metanolissa 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-i-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/i ,2-a7/3,47bentsodiatsepin-l-oni in Ic. Muodostunut raaka suola kiteytettiin metanoiista, jolloin saatiin haluttua tuotetta, sul,p. 146-150°C.

Analyysi: C^H^gClNp.O^ = -*70,1

Laskettu: C% 56,89 H* 4,92 N°/o 11,29 Cl% 6,23

Saatu: 56,44 4,93 11,79 5,93 l.R. Spektri (Kbr-levy): OH 5400 cm-1 ja 2500 cm"1; C=0 1730 cm"1 ja 1690 cm 1; C \ I63O cm J.

Esimerkit 9-4 2/3213: Näissä esimerkeissä, ellei toisin ole mainittu, valmistettiin esimerkin 8 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyylipiperatsin-l-yyli)- 21 62090 metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l ,2-4//1, 4/bentsodiatsepin-l-onia Te vastaavasti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet:

Esimerkki Yhdiste I

9. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(morfOliini)-metyleeni-6-fenyyli-lH, 4H-imidatso/l ,2-^7/i ,4/bentsodiatsepin-l-oni, 1(), 8-kloori-l, 2-dihydro-2- (N-hydroks ietyyli-piperat s in-l-yyli ) _ metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l,2-a//l,47bentsodiatsepin-1-oni * 11. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-fenyyli-piperatsin-l-yyIn)-metylee-ni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l ,2-a//l,4/bentsodiatsepin-1-oni.

12. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-l-yyli)-metvlee-ni-6-( o-kloorii‘enyyli )-lH, 4H-imidatso/l, 2-a//1 , 4/bentsodiar -sepin-l-oni.

12B 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-l-yyli)-metylee-ni-6-(o-kloorifenyyli)-1H,4H-imidatso/1,2-4//!,47bentsodiat-sepin-l-oni-tartraatti.

Menetelmä: Esimerkkiä 8B vastaavasti 2 3. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperats in-l-yyli)-metyloe- n.i-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/i ,2-a7/l ,4/bent sodiat sepin-l- oni.

14. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(piperatsin-l-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-UI, 4H-imidatso/1,2-47/1,4/bentsodiatsepin-l -oni.

13. 8-kloori-1,2-dihydro-2-(n-butyyli-amino)-metyleeni-6-fenyvli-1H,4H-i midatso/l,2-4//1,4/bentsodiatsepin-l-oni.

16. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(piperidino)-metyleeni-6-fenyyli-III, 4H—imi dat so/1,2-4/ /1,47b en t sodiat sepin-l-oni.

17. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(tiomorfOliini)-metyleeni-6-fenyyli-II11 4H- imidatso/1,2-^7/1, 4/bentsodiat sepin-l-oni .

18. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(dietyyliaminoetyyliamino)-metyleeni- 6-fenyyli-lH,4H-imidatso/1,2-47/1,Vbentsodiatsepin-l-oni.

19. 8»kloori-l, 2-dihydro-2- (N-metyyli-N- ( dime tyyli amino ) e tyyli- amino)-metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/l ,2-47/1 ,/(7bentso- diatsepin-l-oni.

20. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(metyyliamino)-metyleeni-6-fenyyli- 1H,4H-imidatso/1,2-a7/l, 4/bentsodiatsepin-l-oni.

21. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(sykloheksyyliamino)-metyleeni-6-Γenyyli-Ui,4H-imidatso/l,2-a7/l, 4/bentsodiatsepin-l-oni.

22. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-l-yyli)_metylee-ni-6-(o-fluorif enyyli )-lH,4H-imidat so/1,2-a7/l,/]7bent sodiat sepin-l-oni.

22 6 2 0 9 0 8—kloori—1,2-dihydro-2-(1'-fenyyli-51 -imidat solyy1i-4'-oni) -piperidin-l-yyl47metyleeni-6-fenyyli-lH, 4H-imidatso {\ , 2-o7/3 i 'i/bontsodiatsepin- 1-oni.

24. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(fenyyliamino)-metyleeni-6-fenyyli- 1H, 4ll-imidat so/l , 2-q7/I , 4/bentsodiatsepin-l-oni, 25. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(t-butyyliamino)-metyleeni-6-fenyy1i-1H,4H-imidatso/l, 2-a7/X ,47bentsodiatsepin-1-oni, 26. 8-kloori-l, 2-dihydro-2-(hydroksietyyl.iamino )-nety leeni-6-f enyyli-lH, 4H-imidatso/1,2-a7/I , ^i/bentsodiatsepin-l-oni .

2 7. 8-kloon-l,2-dihydro-2-(n-propyyliamino)-metyleeni-6-fenyy1i- 1H, 4H-imidatso/l, £\., {t/bent sodiat sepin- 1-oni .

28. G-nitro-1,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-l-yyii)-metylee_ ni-6-(o-kloorifenyyli)-3H,4H-imidatso/l,2-a7/l,/i7bentsodiat- sep in-1-oni.

29 . 8-nitro-l, 2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-l-yyli ) -metvlee- ni-6-(o-Γluorifenyy1i)-1H,4H-imidatso/l,2-a7/l, 27bentsodiat- sepin-1-oni.

50. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsin-l-yyli)-metvlee- ni-G-fenyyli-lH^H-imidatsoTi^-cJ/I.^bentsodiatsepin-l- oni .

30B 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsi n-l-yyj ] )-ir,etylee- ni-G-fenyyli-lH,4H-imidatSoZlt2-a7/l,47bentsodiatsepin-3- oni-tartraatti.

Menetelmä: Esimerkkiä 8b vastaavasti 31. 8-kloori-l ,2-dihydro-2-(N-propyyli-piperat sin-l-yyi .L)_ nietyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso71,2-a7Zl^ybent.sodiatse- pin-l-oni.

32. 8-kloori-J ,ä-dihydro-2/N-(n-butyyli)-piperatsin-i-vyliJ

n.etyleeni-(>-fenyyli-liI,4H-imidatsoZi,2-a7Zl,47bentsodiatse- pin-l-oni.

3 3. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-allyyli-piperatsin-l-yyli)_ metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso/i,2-a7/l,47bentsodiatse- pin-l-oni.

Menetelmä: Esimerkkiä 45 vastaavasti 34. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-syklopropyylimetyyli-piperatsin- 1-yyli ) -mety] eeni-6-f enyyli-111,4H-imidat so/1,Ί-aJ , 4/ bentsodiatsepin-l-oni.

23 62090

Menetelmä: Esimerkkiä 45 vastaavasti 55. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsin-l-yyli)- metyleeni-6- ( o-kloorif enyyli ) -1H, 4H-imidatso/l, 2-a7£X % bentsodiatsepin-1-oni.

36. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsin-l-yyli)-metyleeni-6- ( o-fluorif enyyli ) -lii, 4H-imidatso/l , 2-a//i, hj bentsodiatsepin-l-oni.

37. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsin-l-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-lH,4H-imidatso/l,2-a//l, hj bentsodiatsepin-l-oni.

38. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-etyyli-piperatsin-l-yyli)-metyleeni-6 - ( o-fluorif enyyli ) -1H, ^H-imidat s o/l, ?.-a7/l, !J bentsodiatsepin-l-oni.

39. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(etyyliamino)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso/1,2-a7^T,47bentsodiatsepin-l-oni.

40. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(N-propyyli-piperatsin-l-yyli)-metyleeni-6-o-kloorif enyyli-lH, 4lI-imidatsoZi , 2-a//I , 4/ bentsodiatsepin-l-oni.

h 1. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(etyyliamino)-metyleeni-6-0-kloori- fenyyli-lH,4H-imidatso/ϊ,2-^771,47bentsodiatsepin-l-oni.

h 2. 8-kloori-l,2-dihydro-2-(n-propyyliamino)-netyleeni-6-0- kloorifenyyli-lH/lH-imidatso/l ,2-a//i ,47bentsodiatsepin-l-oni , 6 2 0 9 0 __24___

OC Ο ΙΛ (Λ ΙΛ ¢0 LA O O C

ia ia ia cm ia cm ia cm rA -a· ia

2 LO LO LO I LO LO LO LO LO Ό LO

*A P"t pH M pH pH pp pH pH pH pH p- u ·— o V >1------------- Λ > Φ ® IA O IA ΙΛ Μ ΙΑ Ο Ο Ο Ο Ο.Ι-ΙΟ O' CA O' Cl I O' O' O' O' C CN ι ΚΙΙ LO L0 LO lD L0 Ό Ό LO Ό ® Ιη Ο pH pH Η Η Η Η ι-ι rl ρ-ί -( C Ο_____________ 3 * 0. ά „ ® Ε '—' tr-iO Ο Ε Ο^'Ο'-' Ο λ

O I I «30 I I I I O E Ο Ε II pH SD

C ε * (A 2 Μ 2 fiz H U Ε (Λ [Λνρ tAw tAw 2 ---rc-τΊ—c-τσ--αοτ=--u.· ή—1 't<i co—a-ir, co a. ph O' k\ -a- ό a- o ia -a· -a a- r On pp pp · p -* I - II ΟΓ'- PI O pp I p * -

·— 00 CO C0 N A- A- IA IA PH p p > * CO CC CC CO CC

O H pH pH O' CO O' O' -%t--ohto--ctt=--ora·-‘—mi w--—cr-ar--d-to--rvp=----tmr;—c':r-~

A- A- ΙΛ ITS ΙΑ ΙΑ «Α.β* ΙΑ IA IA CMN pH N pH CO CM MC

pp pp -- p p I» -p pp pp pp pp pp

3 ΙΑ ΙΑ ΙΑΙΛ -»-a· IA IA pH O'O' 31 -a 3- ΙΑ ΙΛ ΙΛ LO LO

ΗΠ 2 H pH rt ρ^ ρΗρΗ ρΗρΗ pH ρΗρΗ ρΗγΗ ρΗρΗ ρΗρΗ η Η ρΗρΗ •Η +> -¾¾------------ « » COCOpH Ο 00 CM LO OA^CMtAtALDlACLIAMIACCA- >1 JÄ LO Ό 3" ρΗΟ' Γ'- Ό IApHpH©Ol3"IACMCMLOLAMO' >ltr) - - PP PP I - PP PP pp pp pp . p

pH® E -a· -3* IA IA -a* -a- j· -β' LA IA IA 3“ LA IA IA LA 3" 3" OLA

<S J

C \-------------

<3 O' IA pH A- 00 Γ- phO LO O CC IA O O IA CO 3d AJ C· CC IA

+j COO'O'O LO N O' CO LO C0pH O H O'M OM O -a tAp-i ® pppp pp -p I* pp pp pp ......

β o -a· -a· tA-a· O'O' OO ia ia-a ιλιλ mi n coco mm o lo

(0 3R LO LO LO Ό LO Ό LO LO IA LO LO LO Ό LO Ό lo LO O LO LCLO

CM · O' O O «3* IA IA O' O' O' O' C

E PP P ........

O · VO O N IA -a* O IA M .a· M Ό X· H O LA CO IAOIAOO'OMI'·'! X o -a 3· -a* 3.\o-a-a ia 3.3-3-1 3 E____________ ^ _ " ———— 5 H A-

CM <0 O O CO

OO O irv la OOOOC

* -a· IA IA 2 2 K'. LA af -a- a- la

-H 22 2 CMCM02222Z

^ H pH pH rH rH ^ rH rH rH rH r- •a O O O 00200000 a σ'-a a- ρηγ^μΟρη phcao

® pH cm M CM CM CM CM CM M ph I M

0>KE E EEEEESEE

τ-i ® M 3- CO lAt^tANM ia M -a 0 ö CM M CM M N M M M M M Oi

£ X O O O OOOOOOOO

O

1 O o

Ifi --P LO o

•H -a- O' CO CO pH LO LA A- LA CD LO

E ® ι ι ι l ι I ι ι ι ι l

ffl o IA A- LO A- IA -a· >A IA O' LA IA

H Ui CM A- O -aiACCtAO-a-LArH

3 -Ή CM H M CMHCMCMHCMMp-1 m e.

---1---1--1--------

>> I 0 0 0 I

Sa S I P.-H P.-H 10 o HJ *H H H pl H p| r- ] Ή -O 3 o tn l ft ft X i E o -ho

"a -A H-> IC ΙίΑΙίΑ 0 O ο·ρ. ES

ν' 0 «β ·Η -H ·Η I ·Η I -rt -p. c — a -A

oK e ,¾ L. pH Φ pH pH pH pH « r- -n Oj-H =

pH ά -Pl O® H-> >Hl XIC >. Ό O I pH C

VA 1 ’ ' pr L. ft *pi 3a ® X C pH C 0 -p> Ά L. | ^ *p*.

O -a o Ό-apHCP +J.H+J-PI 3 O i- 0 3aH

PH « O ^,β,ΪΡ.φφ-ΗφΒΙΟΙί 0·η0 O £ I H-> >i

—· p 3 I II <h ft pH E -H E +> ft-H X! ft O Φ A

fl I 2 O I -H | I -H ΪΑ I ® I ® -Pl 3a I -A -A -A +J

> I E 2ΆρΗ 2&ΪΑ Z U 2 ti ft2 2 ft -P OO

a----------------

β pH

X EE E pHOEEEEEE

M______O________

M

^ rH rH rH rHfHOr-Ι ι-ΗγΗγΗρΗ gj O Q__O O O 2 jo O I O__O o

•A gH

g O H CM CM tA -a LA e- 00

I p— PH H HPHpHrHHpHrHrH

*H >H ίΛ O

__Lw £.. r______I- — __1 j 1 I 1__ 62090 i-1-^-1-^--r25—I-1-1-1-^- C O LA C C oooco

ΙΛ CO tA tA CO LA -3- tA tA tA

~ SO SO SD SO SO SO SD VO SO VO

•H jj H HHHH HHHHH

P ^ _CJ__- — ---------------- s r

a c a O o la O in O O co C O O C

(¾ Η 7Γ O' O' os O H CO osf-os o O OS

»3 I Λ so so so e- c-so soso so C' [s- sc toin r-i HHHHH HHHHi-lr-i c in----------- P X P. -- p h $ o-' O'-· O'-" o c: o O'*" c---

<H I I OK CO K · OK OK co K co K tAK I

C E . tAZ -3· Z ·ίΖ -3 Z tcZ CO Z Cl Z

HO 5; ΙΛ"-' tA — ΙΛ"—' tA — r\"^ tA — tA — ___z___________ o eo

OCC CO O COCO rs-Os tA [S-OS COCOH tACO ΙΛ tA

LA tA -- H .34 LA O Ι-S' O' LA I Ο ΙΛίη 4ΊΛ CO

0 - ' ο ο - - - - - - '

Co COCO H H CO CO CO CO SO COCO O' ©s OS Cs O' [a [s.

fs-------- --------

o -34 CO tAO" coos ΙΛ O fs- VO ΙΛΗ S' Os O CO

coso no inm oia cj ή la n son son oo P -- -- ....[. --1-------

P ·, SO VO LA LA ΙΑ tA LA LA Lf\ tA tA .34 -3" -3· -34 -34 COCO

-p -¾ HH H H H H H H H HH H H H H H H H

•H o ------------- I» x

>-, « Η Γ". SO H CO O' H tA os Os LA O" CO O O' CO CO LA

>,(0 I". tA S m NS OCO I 3 HH I tA 1-. LA O © SC LA

HJ H -- ...... - -- .......

a \ CS__ΙΛ 1Λ -3· -3" ΙΛ 1Λ -3" -3·__j3;__-3· -3__LA_ -3· -3· LA LA -3" -J

C P *

< -P

β tA OS VO [s AN ^CO [a H CJ VO CO CO CC CO H tA

a (A -3- COO tAOO -3* O LA SO CO Cl CO 3 K\ tA-3- . «o -- .... ..|. -- I - -- ---- l; -ίο LA LA -3* IA CO CO Cl tA I". CJSOO [H CO tA SO SO O' Cs

5 ° VOSO VOSCSDSDVOSO sD SOSO SO SO so SO SO LA LA

0----—-—- ------

,C OsOOH OsOsOscsO

N Γ0 O O' CO H CO CO O CO la

0 _jC0 LA H tA LA HOSCOA-SO

K O·^ tA .3- -34 LA -3* tA tA tA -3" 2 —ε------------

P

H

2 O CO CO [A

2: .o ooiao ooooo

^ .1 LA -3* -34 Z vO -3>"3--3--3'O

H Z ZZfcZ zzzzz

a H HHHH HHHHH

Co oooo ooooo U Jj 31 IA IA H [s- [s- H IS- O' i-t ^ a CM H C] CO CO HC3HHC1

ΗβΚ KKKK KKKKK

Ο β tA 0s-3>tAH -3" Cl OH tA

E t> CO H CO CO tA IM CO CO CO CO

c Λ o oooo ooooo

1 o h h H

KO H H H

,-j" LA LA IA LA O' LA CO LA LA LA

c o I I I I I I I I I 1 5 2; M fAtAOsOs OS C tA tA -34

2Ϊ ® LA tA -3" -34 CO -34 tA CO LAH

p.„ H CO H CO CO CO CO CO H CO

in p, Γ~c I I I I -η ο —ΐ 5 i H -PI t-f ® H -rt >> -H H C Η -Η ω ·Η

I E E O H P, H H ?s P< ΪΑ Ο Ή >ί £ K H

zoos !a -h >, >, o i s» c £ >s a h >, I H H H [A ft>, 4rl a +> P, >s

„ -Η Η Η Ε Μ HI C -P -Η Η Ε Η β) H "HI

,, H IA Ia <0 X ΗΗΡβΡΙ a H -Pi |A HH

O' >v >s ΪΑ Η Ο ΪΑ 1 IhKOC-H >s to >s -A I

£, >s+> -μ H K SaC i-hi-hh >s X K >s P

^ +>0<D>s OO-P-Ht-E-KfA H 00 0 -PH

O-- OEl >s H C OtOHH-34-H Sa 3 PC U OK

H o' X ·Η E +> ·— IIP C K t"H Ct E-P

AaC- ΙΌΟΦ ϊα Ε ΙΟ I - -rl O O I ΪΑ=1 10

X z z — C E weZP-S'LAHPttp "P KO C ZP

H ___________ 0

> . 1 H

Ο H K KKKK KKKKO

5 x----------- H * 1

—' )—; HHHH HHHHO

*“υ oooo ooooz

H

O' .2σ\ o ·—I (N on m vx> r* co >r( £ H M N OJ 0.] 03 N CM CO ΓΜ « o 1_ M c_!_ 62090 0 O O O o 2 6 tr\ o m r- o £ Ν' irt ΙΛ ΙΛ ΙΛ Ν' Ν' ti-, r^v -rr

II VO VO VO VO G VO VO VO VO G

'Γ1 . —ϋ__H —Cd__sd__cd__H. _jd--cd--cd--es__id_

M

H X

Ji > Ο ΙΛ O Ο ΙΛ N- ΙΛ ΙΛ ΙΛ Γ'- Φ S) O O' O' H O' O' O' σ' O' O' O' O'

& H Tj G G Γ- G G G G G 'GOO

1/-1/) rrt H Η Η Η Η Η Η . Η H H

O 6 ---------------

C CQ

0 a

ft -- X

fl S O O

6 H w I lOOl I· I I I I I

ft I -S" ΙΛ C E rr Ν' 03 H « 2___________ Ν' -ff

Λ- ΙΛ00 Η K\ O' G N OK' OH VO -S' G CM

H HO O' Γ^νΟ Ο ^ β N * - O'CO CO -S’ H 11 I - - I - -- -- -- ΙΛΙΛ -- -- (_) CO G G [ft r- [ft CO N NN H H [ft [ft X [ft vö an -—,_ , —----- ——. _—_—. —_

CM -d" -d" -S' O' Ν' O X CM H CO -d- ΙΓ\ΙΛΟΌ L' G

CO tv H -d> O' VO H H ON Η Ol lAO' HIT, CL' -- I - -- I - -- -- -. .- -- ..

3 2 COCO VDHH ΙΛ1ΛΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ -d* -d- ΙΛ ΙΛ X X

H HH H HH H HH HH HH ι—1 H HHIHH

SI

X ΙΛΜ X G Ν' ΙΛ VO N H O' ΙΛ G Η ΙΛ X Ν' O H

tn CO X ΙΙΛΗΗ ICO HO -d" Ν' XG H O' H H O'CO

•HIO — -- --- --- -.-- ------ W E vS -d" -d" ΙΛΙΛΙΛ ΙΛ VO Ό ΙΛΙ' ΙΛΙΛ ΙΛ -d* ΙΛ ΙΛ -d· -d· X \ --ώ*-------------- >1 0 Η Η ΙΛΟ ΙΛ 1ΛΝ ΙΛ V0 Η CM ΙΛ X Ο ΙΛ -d* -d" θ' ΙΛ θ'

Β Β .d" G -d· ΙΛ ΙΛ Ο -d“ G Ο Ν' CO CO X ΙΛ G H CM H

des »% -- I - -- I - -- -- -- -- -- .- < w ·5 HH g g x x x x χ χ χ χ ηηιλγλοο

G G G ΙΛΙΛ Ό G G G G G G VO G G G G G

χ ,ΙΛΟΗΟΟ ΟΟ -3-OC

% *7 CC -d- -d” CO CM V0O CSC0C

-π-, -d ιλ eo -d" G -d· G νο m co 1 Q -d -Τ ΙΛ -d" rtt· dC -d" -d- -d1 -d CM . —S--:---------- Ο Ν' Ο Ο ΙΛ

χ ΙΛ Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΙΛ ΙΛ C

χ , Ο ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ 2 2 νΟ 3 .μ G 2 2 2 2 2 2 CM ft 2

-η 2 H H H H HH rrt ι—1 H

3 >,6-0000 oo OOU

5 Γ- H -d- O G CO -d* G ν' ν' ιλ ft F m CM CM ΙΛ CM CM CM CM CM CM Γ]

^ Φ > E E K E E KE E E E

Jj £ Ν' -d· co G G invO -d· -d· ! -d

rt μ CM CM CM CM CM CMCM CMCJCJ

c^OOOOO OO OOO

I O W0 •H - - CM j = n, vo -s· χ ιλ r-- co-s· ιλ χ x - X i i i i i il lii _J (r Ν' KV Ν' CO VO X CM Ν' ΙΛ ΙΛ

rt J O CO -d -d- CO CO o rtf Ν' G

y) Ν' H H H H HOI CMCMCI

----1__________ μι I h

1 id I ® I I χ ι η ι I I

O -rt 6 0) -H ft H I O -H X H X φ H Φ H 0) -H

ftH Φ ftH HH HH ftH ft ft X ft r*i ftH ftH

U -r- >, ft H X ft H I H Srt O I I H >i H 6-, H X

Η Λ ft irt H H ft >v H >v CrtC ft>v P — H ft>v &>, ft

V. .- HI ftH II HI H HI ft H I II II II

G ' χ H-n H^ HH ^>H -μ Vi HH OHO HH HH ·γι H

Η Γ\ C-,1 H >, H I irti 3-μ XI HX-rt HI ^-.1 HI

>rtC Xl XS ftd G® XC GiXm xc xc xc

s _ +> h XH Xh oh i 6 η η χ-μ -μ ΧΗ XH XH

> ~~x on -μι *> n ft so β ο η η « mob +> k -μκ -μ k

Θ 3 Eh OJC 0>H ftH wftH BH wE^ OH: Cl H OH

B -, IB I H IB IB I H X IB IHO I CO i I β IB

a 7 26 2K 26 26 2P.XZ6 ZHft 2^ 26 26

rH

Q·^ mmmSSmSm HH O U- Li.

Pj ______[____ CM Γ3

OrHrHrHH Hi-H i—i r-H O

q>20U(J0 o o 002: ivCh o o ih cm rn lt> o r- *2 ΓΜ ίΛ ΓΛ KV ΙΛ *Λ ίΛ ΙΛ ίΛ η ^ α> -Η--1 Cd, r 1_ί_I__________ 62090 1 — 1 . I ·™ .1.·. — — '1'' ” " 27

•Η Λ C O CM vD O

E >, 2 IA -A IA <!· af

H> > II vO VD VO VO VO

J>CjO i—t H rt H rt © H -

ft I (Λ o VO C LA

101,0 Cv O' OVC O' <8 0 11 vO vD VO fv-vo ^ ^ O pH _H__ ft ^ ^ e £ ^ pH o ( O r-. o o

<h I ΙΛ X I ,C8 X 4· E

EE' CM Z CM Z CM Z

H O £ IA·— IAw (Aw __Z_ ____________—--- I I .... . -

VO -3* A- O IAV0 CM VD

ΙΛΝ VD N Cv Γ~~ IA iH

rt II - - .. - '

O Ονον 4··ί NN NN

—Λ m* md md mA

IA Γ·» tA A- A- CM O IA VO VO

CV iH O A VD IA 0Ό IA IA

0 Z NCO ΙΛ IA ar-a< lAai* IA »A

.μ H«—I HH H H HH HH

H -..... ........ '

O

•H LA H CJVOOOCSJ ΙΛ <t* O' K W _ HO CJCVJ OO tA ίΛ fAffl ® - ......

o o° IA LA .^-31 IA IA af at* -S' -S" rt \______ <8 o

E -P

<3i <3 C0IA VDIA rtJ1 rtvD MIA

<8 CM IA IA CO IA CM CM rt O O

ui o · - » » - * * - - CM CO LA IA CM CM OO rtrt

MDVO OVD VOVO VDvD VOVD

* LA CO IA IA ·β* ft

• * CM -3* IA Cv tA

X rt vO VO 00 Cv rt rt g tA af IA af

0 E

•n -——— —— —— ———

CM O O O

_ ia o la ar af

g , o -a· z Z Z

' VO Z CM CM CM

•M rt Z rt rt rt rt

S rt et, O O O O

rt rv IA A» LA VO CO

P r> CM rt CM rt rt

<8 ^<®SSÄS1E

tH ® > nf O LA O rt

rt β m CM CM CM CM

g ® o o o υ o _____ .

I o *0 -S· VO Cv A· Cv rt w , , | , | E ® CM -a· A- IA A- β rt vjo ia -a· ia ci

rt tn CM CM CM CM CM

P rt .H ,&______ l rt P ft

<3 I rt O

E —> H E

O rt >, rt

ft rt Ja E

„ rt O >,10 <3 C~ λ·η a >, ά a -h IA I rt rt ft I rt .rt K rt >, E O E E >, ' pH >, <8 E rt <8 >, O Λ >, I rt ft M rt ft r-( "SV, >irt rt I +» rt 0

A. « -P i >, E β >> E

& X © E * >- E >v ft H Z I -H -P I © -P -I.

1 z n © Z ft © E

(Q _____ - - ___- _ >

O H H H

cö CM Cs. S O O O

X K

, CM

rt O rt rt rt H

» z o <j o υ

H

X „ O pH CM

•H P rt ro ^

Bi © -1 fc- F- 4----- 28 6 2 0 9 0

Esimerkki 43: 8-kloori-1, 2-dihydro-2-(amino)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imi-datso (1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-oni.

8-kloori-1,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metyleeni-6-fenyyli-1H, 4H-imidatso (1,2-a) (Ί , 4) bentsodiatsepin-1-onia Ia (2,1 g) suspen-soitiin kuivaan metanoliin (100 ml). Suspensiota hämmennettiin, jäähdytettiin kuivajää/asetoni-hauteessa ja sen jälkeen kuplitettiin ammoniakkikaasua VIII 15 minuutin aikana. Suspensio lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan ja hämmennettiin vielä 2 päivää ja liuotin haihdutettiin pois. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudestaan metano-li/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8-kloori-1,2-dihydro-2-(amino)-metyleeni-6-fenyyli-lH,4H-imidatso(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-onia Ie, 1,9 g (98 %), sul.p. 265-7°C.

Analyysi: C,j gH,j ^ClN^O = 336,8

Laskettu: C % 64,19 H % 3,86 N % 16,64 Cl % 10,54 Saatu 64,22 3,92 16,68 10,53 I.R. Spektri (KBr-levy): NH 3320, 3180 cm"1; C=0 1690, 1665 cm"1; C=N 1640, 1625 crrT1-Esimerkki 44: 8-kloori-1,2-dihydro-2-(1 -(N-metyyli-piperatsin)-etyleeni) -6-fenyyli-1H,4H-imidatso(l,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-oni.

8-kloori-2-(1(dimetyyliamino)-etyleeni)-1,2-dihydro-6-fenyy-li-1 H,4H-imidatsof1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onia Ib (2,3 g) ja N-metyylipiperatsiinia VIII (15 ml) hämmennettiin 120°C:ssa typpi-atmosfäärissä 9 tunnin ajan. Jäähtynyt liuos kaadettiin sitten veteen, lisättiin natriumkloridia saostumisen saattamiseksi loppuun ja ruskea sakka suodatettiin, liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tummanpunainen öljy. öljy kiteytettiin trituroimalla eetteri/meta-noliila, ja kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8-kloori-2-(1'-(N-metyylipiperatsin-1-yyli)-etyleenij-1,2-di-hydro-6-fenyyli-lH,4H-imidatso(l,2-a)(l,4)bentsodiatsepin-1-onia Id, 1,0 g (38 %), sul.p. 193-5°C.

Analyysi: C24H24ClNgO = 434,0

Laskettu: C % 66,43 H % 5,54 N % 16,14 Cl % 8,38 Saatu: 66,32 5,50 15,98 8,11 I.R. Spektri (KBr-levy): C=0 1660 cm C=N 1615 cm 1.

29 62090

Esimerkki 45: 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-(isopropyyli)-piperatsin-1-yyli)-me-tyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-oni.

8-kloori-1,2-dihydro-2-(piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso (Ί ,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onia (esimerkin 14 yhdiste valmistettu kuten esimerkissä 8) (1,5 g), isopropyylijodidia (2,5 g) ja natriumkarbonaattia (2,0 g) hämmennettiin 80°C:ssa aseto-nitriilissä (25 ml) ja metyleenikloridissa (5 ml) 18 tuntia. Jäähdytetty liuos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Käyttämällä tämä kiinteä aine uudestaan etyyliasetaatista saatiin 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-isopropyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-ö-fenyyli-IH^H-imidatso-fl ,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-oni Ie, 1,2 g (73 %), sul.p. 146-8°C. Analyysi: ^5^6^1^^ = 448,0

Laskettu: C % 67,05 H % 5,89 N % 15,62 Cl % 8,14 Saatu: 66,71 5,94 15,90 7,92 I.R.Spektri (KBr-levy): 0=0 1698 cm"1? C=N 1630 cm”1.

Esimerkki 46: 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentso-diatsepin-1-oni.

8-kloori-1,2-dihydro-2-(piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-1 H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onia (esimerkin 14 yhdiste, joka on valmistettu kuten esimerkissä 8) (2,5 g), kloorimetyyli- fosfiinioksidia (1,5 g) ja natriumkarbonaattia (5,0 g), hämmennettiin keittäen palautusjäähdyttäen tolueenissa (80 ml) 3 päivää. Jäähtynyt suspensio jaettiin kloroformiin ja veteen, kloroformiuute erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin vaaleankeltaiseksi öljyksi, joka kiteytettiin metanolilla. Kiinteä aine (tarpeeton sivutuote) suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin vaaleanoranssiseksi öljyksi. Tämä öljy liuotettiin kloroformiin ja kromtografoitiin Kiselgel'illä 60. Eluoimalla kloroformi/metanolil-la (5 %) saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-1,2- 30 6 2 0 9 0 dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-pipertatsin-1-yyli)-metylee-ni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(l,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-onia Ic (1,25 g( 41 %), sul.p. 261-2°C.

Analyysi: C25H27C1N5P02 = 496,1

Laskettu: C % 60,54 H % 5,45 N % 7,16 Cl % 14,13 I.R.Spektri (KBr-levy): C=0 1692 cm"1; C=N 1630 cm"1.

Esimerkki 47: 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperat-sin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-1H,4H-imidatso-(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-oni.

8-kloori-1,2-dihydro-2-(piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli) -1H, 4H-imidaiso (1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-onia Ic (saatu esimerkissä 8 selitettyä menetelmää vastaavasti) (850 mg), kloo-rimetyyli-dimetyylifosfiinioksidia (1,0 g), natriumjodidia (1,0 g) ja natriumkarbonaattia (2,0 g), hämmennettiin samalla keittäen palautus jäähdyttäen kuivassa tolueenissa (50 ml) 24 tuntia. Jäähdynyt liuos jaettiin kloroformiin ja veteen, kloroformiuute erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä klrotografoitiin piihappogeelillä ja eluoi-tiin kloroformilla kiinteäksi aineeksi, josta kiteyttämällä metanoli/ etyyliasetaatti/eetteristä saatiin 8-kloori-1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosf inyylimetyyli-piperatsin-1 -yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-1 H,4H-imidatso(l,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onia Ic, sul.p. 231-4°C. I.R. Spektri (KBr-levy): C=0 1700 cm"1; C=N 1630 cm"1.

Esimerkki 48: 1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1-yyli) -metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(1,2-a) (Ί,4)bentsodiatsepin-1-oni.

Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 47 käytettyä menetelmää vastaavasti 1,2-dihydro-2-(piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onista Ic, joka puolestaan valmistettin esimerkissä 8 selitettyä menetelmää vastaavasti.

Muodostunut 1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1 -yyli)-metyleeni-6-fenyyli-1H,4H-imidatso(1,2-a)(1,4)bentso-diatsepin-1-oni Ic suli 245-7°C.

I.R. Spektri (KBr-levy): C=0 1695 c,~1; C=N 1630 cm"1.

31 62090

Esimerkki 49: 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyylimetyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(ο-kloorifenyyli)-1H,4H-imidatso(1,2-a)(Ί,4)-bentsodiatsepin-1-oni.

Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 47 käytettyä menetelmää vastaavasti 8-nitro-1,2-dihydro-2-(piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-1 H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-onista Ie, joka puolestaan valmistettiin esimerkissä 8 selitettyä menetelmää vastaavasti.

Muodostunut 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-dimetyylifosfinyyli-metyy-li-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-1H,4H-imidatso-(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-oni Ie suli 245-8°C:ssa.

I.R. Spektri (KBr-levy): C=0 1700 cm”1; C=N 1642 cm”1.

Esimerkki 50: 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperastsin-1-yyli)-metyleeni-6- (o-kloorifenyyli)-1 H,4H-imidatso(1,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1 -oni-metaanisulfonaatti

Metaanisulfonihappoa (1,1 g) lisättiin tipoittain 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli) -1H,4H-imidatso (1 ,2-a) (1,4)bentsodiatsepin-1-oniin (saatu kuten esimerkissä 30) (4,6 g) kuivassa metyleenikloridissa (100 ml) ja metanolissa (5 ml). Lisättiin hitaasti kuivaa etteriä kunnes saatiin kiteytymään raapimalla ja annettiin liuoksen kiteytyä ja lisättiin enemmän eetteriä kiteytyksen saattamiseksi loppuun. Vaaleankeltainen kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudestaan metyleenikloridi-metanolista, jolloin saatiin 8-nitro-1,2-dihydro-2-(N-metyyli-piperatsin-1-yyli)-metyleeni-6-(o-kloorifenyyli)-lH,4H-imidatso(l,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-oni-me-taanisulfonaattia (5,4 g), sul.p. 205-10°C.

Claims (3)

1. 32 6 2 0 90 Patenttivaatimus : Menetelmä keskushermostoon vaikuttavan 1, 2-dihydro-6-fenyyli-1 H,4H-imidatso (l,2-a) (l , 4) bentsodiatsepin-1-onin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 3 --κ4 yk xo R y=-N jossa R tarkoittaa vetyatomia, halogeeniatomia, nitroryhmää tai trifluo- rimetyyliryhmää, 2 R joka voi olla fenyylirenkaan mielivaltaisessa asemassa, tarkoit taa vetyatomia tai halogeeniatomia, R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, ja joko 4 5 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 33 62090 kumpikin vetyatomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-5 hiiliatomia sisältävää hydroksialkyyliryhmää, aminoalkyyli-tai alkyyliaminoalkyyliryhmää, jossa alkyyliosat sisältävät kulloinkin 1-5 hiiliatomia, fenyyli- tai naftyyliryhmää tai 3-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai 4 5 R tai R yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat morfolinoa, tiomor-folinoa, piperidinoa tai piperidinoa, joka on substituoitu 4-okso-1-fenyyli-2-imidatsolin-5-yylillä, tai piperatsin-1-yyliä tai piperatsin-1-yyliä, joka on substituoitu 4-asemassa alkyyli-ryhmällä, hydroksialkyyliryhmällä, jolloin alkyyliryhmässä on 1- 5 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyliryhmällä, jolloin sykloal-kyyliosassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliosassa 1-5 hiiliatomia, 2- 5 hiiliatomia sisältävällä alkenyyliryhmällä, fenyyliryhmällä tai dialkyylifosfinyylialkyyliryhmällä, jolloin alkyyliosissa on 1-5 hiiliatomia, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on f f > (V, 2 H— R 1 2 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko dimetyyliformamidiasetaalin kanssa, jonka kaava on (aik-o)2 = ch - n = (ch3)2 (VI) jossa AlK tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyyliryhmää, 2
2. 8-R'-1,2-dihydro-2-(dimetyyliamino)-metyleeni-6-(R -fenyyli)-1H,4H-imidatso(1,2-a)(1,4)bentsodiatsepin-1-onin valmistamiseksi, jonka kaava on 34 620 90 ^ CH_ ch-n ·* ΓΙ ^ ch5 \ \ J I ( 2 a) * -f—" V 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi tai transaminoidaan saattamalla se reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jonka kaava on /*1 H - N (VIII) ^R5 4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kuitenkin etteivät molemmat tarkoita metyyliryhmää, halutun yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on ”-jj-N-n5 (Ic) -I---R2 12 4 5 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kuitenkin etteivät R ja R molemmat tarkoita metyyliryhmää, joka yh diste mahdollisesti muutetaan suolaksi, tai edellä mainittu kaavan (V) 5 2 35 62090 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan N-dimetyyliasetamidin kanssa, jonka kaava on ob3 /Ch3 O = C - N (VII) Xch3 vastaavan yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on C.H„ Γ H —* C —· N (Ib) 11 > —I— r2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja saatu kaavan (Ib) mukainen yhdiste mahdollisesti joko muutetaan suolaksi tai transami-noidaan saattamalla se reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jonka kaava on /R4 H - N (VIII) ^R5 4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että molemmat eivät tarkoita metyyliryhmää, halutun yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on c„.; - c - N ^ n5 j > (Id) ’ ~>r\ _f_ir 36 62090 1 2 4 5 4 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että R ja R5 eivät molemmat tarkoita metyyliryhmää, ja mahdollisesti, halut- 12 3 taessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R , R ja R tarkoit- 4 5 tavat samaa kuin edellä ja R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa R^-piperatsin-1-yyliryhmän, jossa R® tarkoittaa sykloalkyyli- alkyyliryhmää, jonka sykloalkyyliosassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyli- osassa 1-5 hiiliatomia, tai 2-5 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryh- 4 5 mää, saatetaan sopivan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsin-1-yyli-ryhmän, reagoi- g maan sopivan halo-R -yhdisteen kanssa, jossa halo on halogeeniatomi, vastaavan kaavan I mukaisen R^-piperatsin-1-yyli-yhdisteen valmistamiseksi, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4 5 R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 4-dialkyylifosfinyy- lialkyyli-piperatsin-1-yyli-ryhmän, jonka alkyyliosissa on 1-5 hiili- 4 5 atomia, saatetaan sopiva kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperatsin-1-yyli-ryhmän, reagoimaan sopivan halo-alkyyli-dialkyylifosfiinioksidin kanssa vastaavan kaavan I mukaisen 2-(N-dialkyylifosfinyylialkyyli-piperatsin-1-yyli)-yhdisteen valmistamiseksi, ja mahdollisesti muutetaan menetelmässä saatu yhdiste suolaksi. Förfarande för framställning av 1,2-dihydro-6-fenyl-1H,4H-imi-dazo(1,2-a)(1,4)bensodiazepin-1-on med verkan pä det centrala nerv-systemet och med den allmänna formeln ^ 5 R^ 'N. N (0 O __ft" 37 6 2 0 9 0 i vilken R betecknar en väteatom, en halogenatom, en nitrogrupp eller en trifluormetylgrupp, 2 R som kan stä i vilken sorti heist lämplig ställning i fenylringen, betecknar en väteatom eller en halogenatom, 3 R betecknar en väteatom eller en metylgrupp och antigen betecknar 4 5 R och R som kan vara lika eller olika, var och en en väteatom, en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en hydroxialkylgrupp med 1-5 kol-atomer, en aminoalkyl- eller alkylaminoalkylgrupp, där alkylde-larna var och en innehäller 1-5 kolatomer, en fenyl- eller naf-tylgrupp eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer eller betecknar 4 5 R och R tillsammans med kväveatomen morfolino, tiomorfolin, piperi-dino eller piperidino substituerad med 4-oxo-1-fenyl-2-imidazo-lin-5-yl, eller piperazin-1-yl eller piperazin-1-yl substituerad i 4-ställning med en alkylgrupp, hydroxialkylgrupp, i vilka alkylgruppen har 1-5 kolatomer, cykloalkylalkylgrupp med 3-6 kolatomer i cykloalkyldelen och 1-5 kolatomer i alkyldelen, alkenylgrupp med 2-5 kolatomer, fenylgrupp eller en dialkyIfos-finylalkylgrupp med 1-5 kolatomer i alkyldelarna, och syraadditionssalter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att man bringar en förening med formeln (V) Η-,ί2 1 2 i vilken R och R betecknar detsamma som ovan, att reagera med antin-gen en dimetylformamidacetal med formeln (AlK-0)2 = CH - N = (CH3)2 (VI) i vilken AlK betecknar en lägre alkylgrupp med 1-5 kolatomer, för att 2 framstäila 8-R'-1,2-dihydro-2-(dimetylamino)-metylen-6-(R -fenyl)-1H,4H-imidazo(1,2-a) (1,4)bensodiazepin-1-on med formeln 38 62090 ^ CW„ CH — N ^ I ^ CH_ ’ N__^ A ^ i 2 i vilken R och R betecknar detsamma som ovan, och eventuellt salt-bildar föreningen med formeln (la) eller transaminerar densamma genom att bringa den att reagera med en lämplig amin med formeln Ar4 H - N (VIII) \r5 4 5 i vilken R och R betecknar detsamma som ovan, med undantag av att de icke bäda betecknar en metylgrupp, för att framställa den önskade föreningen med formeln etc) I "i— R 12 4 5 i vilken R , R , R och R betecknar detsamma som ovan, med undantag 4 5 av att R och R icke bäda betecknar en metylgrupp, och eventuellt saltbildar denna förening, eller bringar föreningen med formeln (V) 39 62090 att reagera med en N-dimetylacetamid med formeln CH, /CH-
3. 0. C - N (VII) Nnch3 för att framställa motsvarande förening med formeln ^ CII Γ.Η . — C — N ^ fl ^ CH„ ^ ( Ib} o ---R- V 1 2 i vilken R och R betecknar detsamma som ovan, och eventuellt salt-bildar denna förening med formeln (Ib) eller transaminerar densamma genom att bringa den att reagera med en lämplig amin med formeln /r4 H - N (VIII) XR5 4 5 i vilken R och R betecknar detsamma som ovan, med undantag av att de icke bäda betecknar en metylgrupp, för att framställa den önskade föreningen med formeln ^ nl CII.. — C — N XX )