CH618171A5

CH618171A5 - Process for the preparation of new imidazolobenzodiazepines and of their salts

Info

Publication number: CH618171A5
Application number: CH1131378A
Authority: CH
Inventors: John Bodenham Taylor; Derek Ralph Dr Harrison
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-02-15
Filing date: 1978-11-02
Publication date: 1980-07-15
Also published as: PH16286A; FI760347A; SE422686B; ATA107376A; LU74341A1; IE43791L; JPS51105098A; IT8047823A0; SE7601592L; AT351030B; PT64796A; NO146201B; DK58776A; CA1073454A; AU1113776A; ES445188A1; NO146201C; FI62090B; JPS5914034B2; PH15282A

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles imidazolobenzodiazépines, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdites imidazolobenzodiazépines répondant à la formule:

2 db)

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus en leurs sels, par action d'un acide minéral ou organique.

3. Utilisation des composés de formule Ib selon la revendication 1 pour la préparation de l,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo-[l,2a]-[l,4]-benzodiazépine-l-ones de formule:

( Formule en tête de la colonne suivante)

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aminoalcoyle, mono- ou dialcoylamino-

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.

3

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A partir des composés de formule Ib, on peut préparer des composés de formule :

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aminoalcoyle, mono- ou dialcoylaminoalcoyle, dans lesquels les radicaux alcoyles comportent de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical cycloalcoyle, ou R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé, substitué ou non substitué,

pouvant contenir un autre hétéroatome, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.

Lorsque Ri représente un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement d'un atome de chlore.

Lorsque R2 représente un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement d'un atome de fluor ou de chlore. De plus, lorsque R2 est un atome d'halogène, il est, de préférence, en position ortho.

Lorsque R4 et Rs représentent un radical alcoyle, il s'agit, de préférence, d'un radical éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou pentyle, et plus particulièrement d'un radical éthyle, n-propyle, n-butyle ou tert-butyle.

Lorsque R4 et Rs représentent un radical hydroxyalcoyle, le radical alcoyle est, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, et plus particulièrement un radical éthyle.

Lorsque R4 et Rs représentent un radical aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle (ce dernier incluant les radicaux monoalcoylaminoalcoyle et dialcoylaminoalcoyle), les radicaux alcoyles sont, de préférence, des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, et plus particulièrement des radicaux méthyle ou éthyle. Ainsi, R4 et Rs représentent, de préférence, un radical aminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle ou encore un radical aminopropyle, amino-butyle, méthylaminométhyle, méthylaminoéthyle ou diméthyl-aminopropyle.

Lorsque R4 et Rs représentent un radical aryle, celui-ci peut être mono- ou dinucléaire, tel que, par exemple, phényle ou naphtyle et, de préférence, phényle.

Lorsque R4 et Rs représentent un radical cycloalcoyle, celui-ci contient, de préférence, de 3 à 8 atomes de carbone et représente, plus particulièrement, un radical cyclohexyle.

R4 et Rs peuvent être identiques ou différents, et, dans ce cas, l'un d'eux représente, de préférence, un atome d'hydrogène.

Lorsque R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, celui-ci est saturé, substitué ou non substitué, et peut contenir un second hétéroatome.

Comme exemples de radical hétérocyclique non substitué, on peut citer les radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino et pipérazin-l-yl. Ces hétérocycles peuvent être substitués par des radicaux alcoyles contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle et propyle, par des radicaux hydroxyalcoyles contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels qu'hydroxyéthyle, par des radicaux dialcoylphosphinylalcoyles, dans lesquels le radical alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, par des radicaux cycloalcoylalcoyles, le radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone et le radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que cyclopropylméthyle, par des radicaux alcényles comportant de 2 à 5 atomes de carbone, tels qu'allyle, par des radicaux aryles,

tels que phényle, par des radicaux hétérocycliques azotés, tels que 1-phényl 5-imidazolyl-4-one.

Comme exemples de radicaux hétérocycliques substitués, on peut citer les radicaux 4-alcoylepipérazin-l-yl et, de préférence, 4-méthyl-, 4-éthyl- et 4-propylpipérazin-l-yl, les radicaux 4-hydroxyalcoylpipérazin-l-yl et, de préférence, 4-hydroxyéthyl-pipérazin-l-yl, les radicaux 4-dialcoylphosphinylalcoylpipérazin-1-yl et, de préférence, 4-diméthylphosphinylméthylpipérazin-l-yl, les radicaux 4-cycloalcoylalcoylpipérazin-l-yl, et, de préférence, 4-cyclopropylméthylpipérazin-l-yl, les radicaux 4-alcénylpipérazin-1-yl et, de préférence, 4-allylpipérazin-l-yl, le radical 4-phényl-pipérazin-l-yl, le radical 4-(l-phényl 5-imidazolyl 4-one) pipéridin-l-yl.

En plus, des composés de formule Ib, on retient plus particulièrement les composés suivants:

a) les imidazolobenzodiazépines de formule Id, dans laquelle R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle, ou R4 et Rs représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un radical pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, 4-alcoylpipérazin-l-yl, 4-hydroxyalcoylpipérazin-l-yl, 4-phénylpipérazin-l-yl ou 4-( 1-phényl 5-imidazolyl 4-one)-pipéridin-l-yl;

b) les imidazolobenzodiazépines de formule Id, dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, et R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire comportant de

1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyéthyle, un radical phényle ou un radical cyclohexyle, ou R4 et Rs représentent,

avec l'atome d'azote, un radical pipéridino, morpholino, pipérazin-l-yl, 4-alcoylpipérazin-l-yl ou 4-hydroxyéthylpipérazin-l-yl;

c) les imidazolobenzodiazépines de formule Id, dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, R4 représente un atome d'hydrogène et Rs représente un radical éthyle, propyle ou butyle, ou R4 et Rs représentent,

avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, 4-méthyl-pipérazin-l-yl, 4-éthylpipérazin-l-yl, 4-propylpipérazin-l-yl ou 4-hydroxyéthylpipérazin-1 -yl ;

d) les imidazolobenzodiazépines de formule Id dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, et R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un radical 4-méthylpipérazin-l-yl, 4-éthylpipérazin-l-yl ou 4-propylpipérazin-l-yl;

e) les imidazolobenzodiazépines de formule Id dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, et R4 et Rs représentent, avec

5

10

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20

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l'atome d'azote, un radical 4-diaIcoylphosphinylalcoylpipérazin-

1-yl;

f) les imidazolobenzodiazépines de formule Id dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, et R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un radical 4-diméthylphosphinylméthylpipérazin-l-yl.

Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, les sels des composés obtenus par le procédé de l'invention peuvent être formés avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les acides minéraux, on peut citer les acides chlorhydri-que, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique; parmi les acides organiques, on peut citer les acides acétique, formique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques et arylsulfoniques. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer, de préférence, les tartrates et les alcanesulfonates et, plus particulièrement, les méthane-sulfonates.

Parmi les sels d'addition avec les acides des composés obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer plus particulièrement:

a) les sels d'addition avec les acides des imidazolobenzodiazépines de formule Ib et Id dans lesquelles Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, et R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un radical 4-alcoylpipérazin-l-yl;

b) les tartrates et les alcanesulfonates, de préférence les méthanesulfonates, des imidazolobenzodiazépines de formules Ib et Id dans lesquelles Ri représente un atome de chlore ou un radical nitro, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, et R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un radical 4-méthylpipérazin-l-yl ou 4-éthylpipérazin-l-yl.

Parmi les composés obtenus par le procédé de l'invention et leurs sels, on peut citer, en particulier: la 8-chloro-2-[l-(diméthyl-amino)éthylidène]-l,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo-[l,2-a]-[l,4]-benzodiazépine 1-one, et la 8-chloro-l,2-dihydro-2-[l-(N-méthylpipérazino)éthylidène]-6-phényl-lH,4H-imidazo-[ 1,2-a]-[ 1,4]-benzodiazépine 1-one.

Les imidazolobenzodiazépines de formule Ib sont préparées au départ des composés correspondants non substitués en position 2, ceux-ci pouvant être préparés à partir des 2-alcoyloxy-carbonyl- ou 2-carboxyméthylaminobenzodiazépines correspondantes.

Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule Ib, dans laquelle Ri et R2 ont la signification précitée, et de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment,

avec le N-diméthylacétamide de formule:

çh3

0=C-N(CH3)2 (VII)

Si désiré, on peut salifier le composé obtenu ou le soumettre

à une transamination par action d'une amine de formule :

/*

H-N^ (VIII)

Rs dans laquelle R4 et Rs sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé désiré de formule Id donnée ci-dessus.

La réaction avec l'acétamide de formule VII est effectuée, de préférence, dans un solvant organique anhydre, tel qu'un alcane chloré, comme le chlorure de méthylène, à une température inférieure à la température ambiante et, de préférence, inférieure à 10°C, et en présence d'un composé facilitant la condensation, tel qu'un dérivé halogéné, comme l'oxychlorure de phosphore.

La réaction avec l'amine de formule VIII est effectuée, de préférence, dans un solvant organique anhydre, par exemple, un arène comme le toluène, et, de préférence, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Il est entendu que, lorsque l'on veut faire un composé de formule Id dans laquelle R4 et Rs représentent un atome d'hydrogène, le composé de formule VIII utilisé est l'ammoniac.

Les imidazolobenzodiazépines obtenues ci-dessus de formule Id peuvent, si désiré, être transformées en d'autres composés de formule Id. En particulier, les composés, dans lesquels R4 et Rs représentent, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, peuvent être transformés pour introduire un substituant sur ledit hétérocycle.

Quand on veut préparer un composé de formule Id, dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R4 et Rs forment, avec l'atome d'azote, un radical Rô-pipérazin-l-yl, dans lequel rô représente un radical cycloalcoylalcoyle, un radical alcényle ou un radical 4-dialcoylphosphinylalcoyle, on prépare d'abord un composé de formule Id approprié, dans lequel R4 et Rs forment, avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, puis fait réagir ce composé avec un réactif de formule:

hai—rô

dans laquelle hai représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé correspondant comportant le radical Rô-pipérazin-

1-yl de formule Id.

Quand on veut préparer un composé de formule Id, dans laquelle R» et Rs forment, avec l'atome d'azote, un radical 4-dialcoylphosphinylalcoylpipérazin-l-yl, on peut préparer d'abord un composé approprié de formule Id, dans laquelle R4 et Rs forment, avec l'atome d'azote, un radical pipérazin-l-yl, puis faire réagir ce composé avec un oxyde d'halogénoalcoyl-dialcoylphosphine, pour obtenir le composé correspondant

2-(N-dialcoylphosphinylalcoylpipérazin-l-yl) de formule Id.

Les oxydes d'halogénoalcoyldialcoylphosphine préférés sont les oxydes de chloroalcoyldialcoylphosphine, et la réaction est effectuée, de préférence, dans un solvant organique, par exemple, un arène comme le toluène.

L'imidazolobenzodiazépine de formule V utilisée au départ du procédé peut être préparée par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 7-Ri-l,3-dihydro-5-(R2-phényl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione de formule II :

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment, avec un composé de formule III :

O

RO NH2 (III)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule IV :

RO

R

dans laquelle R, Ri et R2 sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de déshydratation ou que l'on soumet à une pyrolyse quand R représente un radical alcoyle, pour obtenir le composé de formule V.

La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant organique, tel qu'un alcool comme l'éthanol, et, de préférence, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

L'agent de déshydratation que l'on fait réagir avec l'acide de formule IV est, de préférence, un carbodiimide comme le dicyclo-hexylcarbodiimide et la réaction est effectuée, de préférence,

dans un alcane chloré, tel que le chlorure de méthylène.

La pyrolyse de l'ester de formule IV est effectuée, de préférence dans un solvant de haut point d'ébullition, tel qu'un arène comme le toluène.

La salification des composés de formule Ib est effectuée de préférence avec une quantité stœchiométrique d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, tel que les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les halogénures d'alcoyle, par exemple le chlorure de méthylène.

Les imidazolobenzodiazépine-l-ones obtenues selon le procédé de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Elles sont douées notamment d'une remarquable activité sédative, hypnotique, anxiolytique, tranquillisante, anticonvulsive et myorelaxante.

Les propriétés des produits obtenus par le procédé de l'invention justifient leur utilisation en thérapeutique.

Ainsi, ces produits peuvent être employés comme médicaments, notamment dans le traitement des états d'agitation ou d'irritabilité, de l'agressivité, de l'insomnie, de certains syndromes psychosomatiques, de certains troubles caractériels, de certains troubles du comportement, de certains spasmes ou contractions musculaires.

La dòse usuelle est variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration. Elle peut être, par exemple, de 1 à 50 mg/j, chez l'adulte.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être

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employés pour préparer des compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des produits définis ci-dessus.

Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les, gélules, les granulés, les solutions ou les suspensions injectables ou les suppositoires; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Les 2-carboxyméthylamino-7-Ri-5-(R2-phényl)-3H-l ,4-benzodiazépines de formule IV, et les 2-alcoyloxycarbonyl-méthylamino-7-Ri-5-(R2-phényl)-3H-l,4-benzodiazépines de formule IV dans laquelle R représente un radical alcoyle différent du radical éthyle, sont des composés nouveaux.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

8-Chloro-2-[l-(diméthylamino)éthylidène]-l,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo-[ l,2-a]-[ 1,4]-benzodiazépine 1-one

Stade A: 2-Carboxyméthylamino-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine (IV) :

On met en suspension dans 100 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'eau 3,5 g de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (II), 5,5 g de glycine (III) et 5,5 g de carbonate de sodium. On porte au reflux sous agitation pendant 1 h. On verse la suspension obtenue dans l'eau, acidifie à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 2N et extrait au chloroforme. On filtre la phase organique, la sèche et l'évaporé à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans le méthanol. On le joint au solide précédemment filtré, recristallise dans l'éthanol et obtient 3,1 g de 2-carboxy-méthylamino-7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine. F=215-220° C.

Stade B: 8-Chloro-l ,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo-[ 1,2-a]-[1,4]-benzodiazépine 1-one (V) :

On met en suspension 2,5 g du produit obtenu au stade A, dans 120 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute sous agitation 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 3 h à la température ambiante, filtre, évapore le filtrat et obtient le produit attendu sous la forme d'une huile incolore utilisée telle quelle pour le stade suivant.

Stade C: 8-Chloro-2-[l-(diméthylamino)éthylidène]-l,2-dihydro-6-phényl-lH,4H-imidazo-f l,2-a]-[ 1,4]-benzodiazépine 1-one (Ib) :

On dissout le produit obtenu au stade B dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de diméthylacétamide, refroidit la solution à 0° C et ajoute, goutte à goutte en 5 mn, sous agitation, 3,7 g d'oxychlorure de phosphore. On agite à température ambiante 20 h et verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies par une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme/éther et obtient 2,3 g de composé attendu (Ib). F=251-252°C.

Analyse: C2iHi9ClN40 = 378,9

Calculé: C 66,58 H 5,02 N 14,79 Cl 9,38%

Trouvé: C 66,32 H 4,91 N 14,77 Cl 9,02%

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Spectre IR

C=Oà 1653 cm-', C=N à 1610 cm-1.

Exemple 2:

8-Chloro-l ,2-dihydro-2-[ I- (N-méthylpipérazino)éthylidène]-6-phényl-lH,4H-imidazo-[ l,2-a]-[ 1,4]-benzodiazépine 1-one

On agite à 120° C pendant 9 h un mélange de 2,3 g de 8-chloro-2-[l-(diméthylamino)éthylidène]-l,2-dihydro-6-phényl-lH, 4H-imidazo-[l,2-a]-[l,4]-benzodiazépine 1-one (Ib) et 15 cm3 de N-méthylpipérazine (VIII). On refroidit la solution, verse dans l'eau, ajoute du chlorure de sodium et filtre le précipité obtenu. On le dissout dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange éther/mé-thanol et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient s 1 g de produit attendu (Id). F = 193-195° C.

Analyse: c24h24cin5o=434,0

Calculé: C 66,43 H 5,54 N 16,14 Cl 8,38%

Trouvé: C 66,32 H 5,50 N 15,98 Cl 8,11%

Kl

Spectre IR

C=0 à 1660 cm-1, C=N à 1615 cm-1.

R

Claims

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2

REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation de nouvelles l,2-dihydro-6-phényl-1 H,4H-imidazo-[l ,2a]-[ 1,4]-benzodiazépine-1 -ones de formule:

ÏH3

2 m dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ainsi que dé leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

(V)

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment, avec le N-diméthylacétamide de formule:

ÇH3 0=C-N(CH3)2

(VII)

(Id)

alcoyle, dans lesqvfels les radicaux alcoyles comportent de 1 à 25 5 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical cycloalcoyle, ou R4 et R5 représentent, avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé, substitué ou non substitué, pouvant contenir un autre hétéroatome, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisée en ce que l'on soumet lesdits composés de formule Ib 30 à une transamination par action d'une amine de formule:

HN

/ \

R4

(VIII)

35

Rs dans laquelle R4 et Rs sont définis comme précédemment.

40

45