FI62069B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla baiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner - Google Patents

Description

[vftäfr»·} [B] (11)KUULUTUSjULKAISU ,λλ,λ JMBTa LJ P 'UTLÄGG N I NGSSKRI FT OZUoy

Patentti -.^Onivity 10 II 1032 yiQ^y Patont .·..,· ;:i«1 at, v (51) Kv.ik.>t.a.J C 07 D 233/48 //CO ? D 401/14, 403/14, 413/14 SUOM I — Fl N LAN D (21) P»t*ntt(h*ksmus — PttMtinsefcnlnf 701^23 (22) Hsksmliptlvl — An*&knlng*d«| 20.05.76 ' ' (23) AlkupUvi — GIM|h«t*dtg 20.05.76

(41) Tullut {ulklttksl— Bllvtc offsntllf ^tentti- ja rekisterihallitut .... M

___ ' , (44) Nlhttvlkslpsnon » kuuLJulkstaun pvm. — „ Q_

Patent· och register Styrelsen v ' Amökan utl*jd och uti.*krift*n pubiicersd 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolksii* —B«|ird priorltrt 10.06.75

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2525725.U

(71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-För-hundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Werner Kumraer, Ingelheim/Rhein, Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein,

Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Walter Haarmann, Biberach/Riss,

Richard Reichl, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoi-tuja 2-alkyyliamino-U-fenyyli-imidatsoliineja - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt värdefulla basiskt substituerade 2-alkyl-amino-l-fenyl-imidazoliner

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja 2-alkyyliamino-4-fenyyli-imidatsoliineja, joilla on yleiskaava I

/κ5

R. H /H2 - N

H2C - Νχ h / NR6 OI C - N - C - R4 (I)

_ c - N/ \ /*S

H CH2 - N

R3 jossa Rp on kloori, bromi, fluori tai metyyli, R2 on vety, kloori tai metyyli, R3 on vety tai metyyli, R4 on vety, metyyli tai etyyli, r5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 2 62069 metyyliä, etyyliä tai etoksietyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, joka ei sisällä muita heteroatomeja tai morfoliino- tai 4-metyylipiperatsiinirenkaan sekä niiden happoadditiosuoloja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat syklisiä guanidiineja, jotka voivat esiintyä tautomeerisissä muodoissa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi ja ne voivat sen vuoksi esiintyä sekä rasemaatteina että optisina antipodeina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu siten, että kaavan II mukainen imidatsoliini R1 »2_^y.o"ic's-c,i ai> R3 jossa R^ - tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa //R5

CH9 - N

/ X

H9N-C-R, (III) \ /»s

CH9 - N

\ R6 jossa R4, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen.

62069 3

Reaktio suoritetaan parhaiten kuumentamalla komponentteja, mutta se onnistuu myös liuottimen, esimerkiksi dimetyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin, alkoholin tai eetterin läsnäollessa.

Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä, saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset substituoidut fenyylietyleenidiamiinit h2c - NHo -r}- f - »2

R

3 reagoimaan rikkihiilen kanssa ja sen jälkeen alkyloimalla muodostunut fenyylietyleenitiourea alkyylihalogenideilla tai epäorgaanisilla estereillä, kuten dimetyylisulfaatilla.

Kaavan IV mukaisia fenyylietvleenidiamiineja voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavasti subsituoiduista bentsaldehydeistä saattamalla reagoimaan ammoniumsyanidin kanssa ja hydraamalla tällöin muodostuneet (X-syano-bentsyyliamiinit.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, kapronihappo, kapriinihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihappo, maleiini-happo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omena-happo, glukonihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-kloori-teofylliini ja metaanisulfonihappo.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Huomattavia ovat erityisesti verenkiertoa lisäävä ja hiutaleiden aggregoitumista r 4 ^ O Λ /" Λ czUoi ehkäisevä vaikutus. Erityisesti ne ehkäisevät konsentraatiossa noin 10“5 roooli/1 in vitro verihiutaleiden aggregoitumista Born*in menetelmällä. Yhdisteet soveltuvat siten veritukko-tulppasairauksien ennakkohoitoon ja terapiaan, sitä paitsi todettiin perifeerisen verenkierron parantuneen.

Farmakologiset vertailukoetulokset

Seuraavassa on annettu farmakologisista vertailukokeista saadut tulokset, joissa kokeissa on pyritty mittaamaan veren läpivirtausta edistävien yhdisteiden vaikutus rotan käpälään muodostettuun vammaan.

Koemenetelmä

Koe-eläiminä käytettiin koirasrottia, joiden paino oli 400 - 450 g. Vamma aiheutettiin ruiskuttamalla 0,2 ml 5 %:sta 5-etyyli-5-metyyli-butyyli-2-tiobarbituurihapanta natriumia (tiopentaalia) vatsanseinän valtimoon. Bartituraatti annettiin 30 sekuntia kestävänä infuusiona sähköisen infuusiopumpun avulla. Injektion jälkeen takakäpälissä voitiin havaita eriasteista vahingoittumista, jolloin vahinkoaste I oli seuraava:

Vahinqoittumisaste 1 = vähäinen vaurio

Vahingoittumisaste 2 = kohtalainen vahinko (halvaantumista) Vahinqoittumisaste 3 = voimakas vahinko (kuolion muodostusta) Vahingoittumisaste 4 = erittäin voimakas vaurio (laajaa kuolion muodostusta).

Yksi koeryhmä muodostui kahdeksasta eläimestä.

Seuranta-ajan jälkeen arvioitiin jokaiselle eläimelle vaurioaste. Käsiteltyjen ja käsittelemättömien koe-eläinten vaurioasteiden ero on annettu prosentteina.

Kokeessa käytettyjen yhdisteiden vaikutus vaurioon määrättiin seuraavalla tavalla: 5 62 06 9

Optimaalinen vaurionlievennys

Koeyhdistettä annettiin suun kautta 60 minuuttia vaurion muodostuksen jälkeen. Näin aikaansaatiin täydellinen gastrointestinaalinen resorptio.

Käsitellyn ja käsittelemättömän ryhmän vaurioasteiden ero on annettu prosentteina, joka on mitta käytetyn yhdisteen terapeuttisesta tehosta.

Taulukko I

Yhdiste Tiopentaali vaurion lievennys %:na LD50, p.o.

Esim, n:o 1 mg/kg_10 mg/kg 250 mg/kg_mg/kg 1 51 55 560 3 24 5 30 6 36 7 55 9 36 11 29 12 61 1100 13 31 15 34 16 48 55 700 17 34 1060 18 42 19 53 550 20 22 21 26 22 28

Ksantinoli- 27 ei määrätty nikotinaatti 6 2 0 6 9 6

Terapeuttinen vaikutus

Yhdisteen 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyli)-4-(2,6-dikloori-fenyyli)-imidatsoliini-(2)-hydrokloridin ja ksantinolinikotinaatin terapeuttinen vaikutus määrättiin lisäksi seuraavalla tavalla:

Koe-eläimen häntäsuoneen ruiskutettiin vaurioita aiheuttava yhdiste. Kuten edellisessä kokeessakin määrättiin tässäkin tapauksessa käsiteltyjen ja käsittelemättömien ryhmien vaurio-asteiden ero, joka ero on mitta yhdisteiden terapeuttisesta vaikutuksesta.

Kokeiden tulokset on esitetty taulukossa XI

Taulukko II

Annos Tiopentaalivaurion LD50, i.v.

Yhdiste_mg/kg_lievennys %:na_mg/kg 2-(1,3-bis-dietyyli- amino-isopropyyli)- 0,01 47 20,5 4-(2,6-dikloorifenyy-li)-imidatsoliini-(2) ksantinolinikotinaatti 12,5 27 570

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleensä selvä vaurioita lieventävä vaikutus oraaliannoksella 10 mg/kg, kun taas ksantinolinikotinaatilla, joka on tunnettu kaupallinen valmiste, saadaan aikaan pieni lievennys huomattavasti suuremmalla annostuksella. Sama vaikutus on havaittavissa myöskin suonensisäisellä annostuksella.

62069

Esimerkki 1 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2,6-dikloorifenyyli)-imidatsoliini-(2)-hydrokloridi 6,5 g (0,022 moolia) 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyylimerkaptoimi-datsoliini-hydrokloridia ja 10,65 g (0,053 moolia) 1,3-bis-dietyyli-amino-isopropyyliamiinia sekoitetaan keskenään ja lämmitetään hitaasti 100°C:een. Metyylimerkaptaania kehittyy voimakkaasti ja seos lämpenee itsestään 130°C:een. Tämä lämpötila pidetään vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een ja lisätään 15 ml asetonia. Tällöin kiteytyy 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyli-amino)-4-(2,6-dikloorifenyyli)-imidatsoliini-(2)-monohydrokloridi, joka pestään asetoni-eetterillä (1:1). Saadaan 4,2 g lopputuotetta, joka kiteytetään uudelleen vedestä ja jonka sulamispiste on 192°C.

Esimerkki 2 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2-metyyli-5-kloori-fenyyli)-imidatsoliini-(2)-tritartraatti 2,77 g (0,01 moolia) 4-(2-metyyli-5-kloori-fenyyli)-2-metyyli-merkapto-imidatsoliini-hydrokloridia, 2,0 g (0,01 moolia) 1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamiinia ja 70 ml vedetöntä dimetyylisul-foksidia sekoitetaan keskenään ja kuumennetaan hitaasti 130°C:een.

4 tunnin kuluttua jäähdytetään ja lisätään 600 ml vettä. Liuos fraktiouutetaan eetterillä lisäämällä enemmän natriumhydroksidia. Yhdistettä sisältävät liuokset kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,7 g raakaa 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2-metyyli- 5-kloorifenyyli)-imidatsoliinia-(2), joka puhdistetaan piihappogee-likolonnissa. Juoksutin asetoni : bentseeni: metanoli : väkevä ammoniakki = 10:10:8:2. Vastaavat jakeet haihdutetaan, otetaan eetteriin ja lisätään alkoholiin liuotettua viinihappoa. Melkein amorfisena saostuva sakka saostetaan vielä kerran alkoholi-eetteristä. Tämän jälkeen sakka sulaa 85°C:sta lähtien samalla hajoten.

Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla menetelmillä, jolloin oksalaatti saostettiin eetteriin liuotetuista emäksistä lisäämällä eetteripitoista suolahappoa ja kiteytettiin uudelleen etanolista.

8 62069 o o .

CM O

-4 CM

* H H . - O OO * IO O O OO.k.

ή, <T $ O CO CM tf\ CO O O * .£ -¾ O ^ 27 .g4 coK cm 4 h σ> h cm »o h £? fl £> a £» w H rH H H H CM HHjSo O νϋ.®Ό 0

P -H

4*0;** ai

0).. m CM

•pc <U *" _, _.

{fl{nHHr1rHrHrHrHrtrHr-liHr^ ^

tH »-H

ee«j — — , r+f-l^ii -H Ή

itiwd -P -P

><U§ -P -P

iti m <o nj P I—i -P (0 1 p tn o iti .

•H H O

p ~ λ- + •p vD -4 VO -4- -4- -4- ^ ‘2 00 o o o o vo

2 VO CM VO CM CM CM o JN

Iti KKr-IrHffiÄKKvO ►H.

O (ti <f CM O O <1- CM TM CM K I I * ΟΟΚΚΟΟΟΟ'ί υ Ö4 O O w rt .3 XX X X X X * S ui IO CM ΓΟ Γ<Λ ΓΟ fO ^ -4“ af1

^ ίΛ CM

CM CM CM CM CMK<M®y oi ιλ ^ ιλ λ ^ m o m 1

If\ X fO ffi K K /X ,-- ΚΛ K O ac & ®, pi CM K CM CM CM f \ Γ J K CM -4 CM ™ ™

B S S S S S U-JSr SS “k, S V J vS

2:¾¾¾¾ i i ¾ ¾ o ¾ ¾

I I I I I I I —- I I I

*?

-4 ro IA M

/V -rt -rt m -r* -rt -rt -rt -r» -rt -rt -rt -rt ΓΤ: U4 -M -H -4- -4) >1« —tr -JL| -Li —m -Li -m -L| ·

O CM

o οΓ'κΧΚΚΚΚΚΚΚΚΚΚ HHHHHHHH rj

OOOOOOOO V

CM I I I I I I I 1 > oi K-acKKvovovovovovovovo r-1 pH P ιΗγΗιΗγΗγ-ΙγΗγΗγ-Ι HOOCPfaOOOOOOOO S* oi I I I I I I I I I I I I * 4444CMCMCMCMCMCMCMCM ^ c5 c e r04ir\vOC-COmOHCMrO-4 ^

p H H r-f H r-i H

tn

M

9 C2C6?

O & N

o H

* H | w σν °ir\ co ^ *-4 ^ ^ ® o H s a a s s s 2 s o 3 4-> Ή 4J O ^ I I t t (II·· CO 1—I H rH CM »H rH rl 4J e <u CO CO H * Ή e e «j W ¢0¾ >0)6 0

‘rH

ϋ vo <1· 1 °cv, <r 1 * =Sr =¾ y 0 0 0 ö ö d “ =¾ d SB gxaKaax u a

Ä W JO fO r~N

10 a

CM

o

CM CM CM CM CM O

f ne ^¾¾ cr-, n o “ s W 3 3 S 3 3 W W SS a I s 53 Ä Ä S I « · 1

I I I I I

B? KÄÄÄ33KÄ K * K

ro ro K a O o

oT* κ a κ a a νό J> Ä χ K

ro ro ro . .

HiHÄ^HKK-o o o cm οουοουυ γ , γ

CC I I I I I I I J- vo -A

(O 4 (O <f (Ο <i -f ^ ro ro 10 ro ro ,-ι η h a a a a a m o ,h H OOOOOOO G I 0 CC I I I I I I I I CM (

CM CM CM CM CM CM CM CM I c\J

O

·· c g co o- co en o h cm ro <r 10

-H rH rH rH rH CM CM CM CM CM CM

CO

H I

Claims (2)

1. ίο 62069 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja 2-alkyyliamino-4-fenyyli-imidatsoliineja, joilla on yleiskaava I Rc / 5 H CH2 - N *1 H2C - h / R6 /rf\ I j- -N -c - r4 r2~\ y ΐ - n \ ^ \=^y ^ ch2 - R3 R6 jossa R·^ on kloori, bromi, fluori tai metyyli, R2 on vety, kloori tai metyyli, R^ on vety tai metyyli, R4 on vety, metyyli tai etyyli, r5 r6' j°tka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä, etyyliä tai etoksietyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, joka ei sisällä muita heteroatomeja tai morfoliino- tai 4-metyylipiperatsiinirenkaan sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen imidatsoliini R1 H /rr\ h5c - R,_/ Vi - N^C - S - CH3 R R3 jossa R^ - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa 62069 11. c / 5 CH0 - N / X H2N-C-R4 (III) \ /R5 CH o - N
2. 2 \ R6 jossa R4, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen. Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla basiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner med den allmänna formeln I /Rs H CH2 - " R1 «2^ “ N\ H / R6 ns. I f -N -c - r4 »2-f \ ψ H ch2 - Νχ *3 *6 där R^ avser klor, brom, fluor eller metyl, R2 avser väte, klor eller metyl, R3 avser väte eller metyl, R4 avser väte, metyl eller etyl, Rg och Rg, som kan vara lika eller oli ka, avser metyl, etyl eller etoxietyl, eller tillsammans med kväveatomen bildar en 5-, 6- eller 7-ledad ring, som inte innehäller ytterligare heteroatomer, eller en morfolin- eller 4-metylpiperazinring, samt deras syraadditions-salter, kännetecknat därav, att en imidazolin med formeln II