DK146006B - Fremgangsmaade til fremstilling af i 2-og6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf - Google Patents

Description

146006

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af i 2-og 6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidåzolin-derivater med de i krav l's indledning anførte almene formler la og Ib, og fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Fra de østrigske patenter nr. 248 428, nr. 250 344 og nr.

250 345 er det kendt, at 2 arylamino-2-imidazolin-derivater, især 2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, har en udpræ-10 get hypotensiv virkning kombineret med en sedativ virkning.

Fra belgisk patent nr. 741 947 kendes endvidere N-aroylderi-vater af de nævnte 2-arylamino-2-imidazolin-derivater, f.eks, 2-fN-benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-aminoJ-2-imidazolin, som ligeledes har denne hypotensive virkning i forbindelse med en 15 sedativ virkning.

Til fremstilling af disse 2-arylamino-2-imidazolin-derivater, især 2-(2',6’-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, har man hidtil i første række benyttet fremgangsmåder, som bygger på kondensation af ethylendiamin med sådanne derivater af tilsvarende 20 substituerede aniliner, i hvilke aminogruppen i forvejen var overført i en thio-urinstof-, isothiuronium-, guanidin- eller isocyaniddihalogenidgruppe. (Se østrigske patenter nr. 248 428, nr. 250 344, nr. 250 345» nr. 278 000, nr. 278 776 og nr.

284 838). Men disse fremgangsmåder har alle den ulempe, at man 25 kun kan opnå forholdsvis ringe udbytter, og at man yderligere i mange af disse fremgangsmåder må tage en ubehagelig udvikling af svovlholdige luftarter som f.eks. H2S med i købet.

For 2-arylamino-2-imidazolinderivater, som i den aromatiske kerne bærer et halogenatom, en trifluormethyl- eller en cyano-30 gruppe, og yderligere en methyl- eller methoxygruppe, er fremstillingen også mulig ved omsætning af de tilsvarende substituerede aniliner med alkylmercaptoimidazolin eller bis-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-phosphin-chlorid, se østrigsk patent nr.

2 U6006 266 826 og nr. 267 522. Dette gælder imidlertid ikke for 2,6-dichloraryl-2-imidazolin. Ved disse fremgangsmåder er et udbytte ikke angivet. I tilfælde af omsætning med alkylmercapto-imidazolin er yderligere en under reaktionen optrædende mercap-5 tanfraspaltning en ulempe.

N-aroylderivaterne af 2-arylamino-2-imidazolinderivaterne er ifølge belgisk patent nr. 741 947 kun tilgængelige gennem aro-ylering af de frie 2-arylamino-2-imidazoliner med de tilsvarende syrechlorider.

10 Fra dansk patentansøgning nr. 2762/73 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af imidazolin-derivater, som adskiller sig fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at der som udgangsmateriale anvendes usubstituerede og ikke N-benzoylerede imi-dazolin-2-oner, og ved, at der anvendes et mindre overskud af 15 poci3.

Dansk patentansøgning nr. 1498/74 beskriver en fremgangsmåde, der er nært beslægtet, med den omhandlede fremgangsmåde, men som ikke fører til så høje udbytter.

Det har nu vist sig, at 2-phenylamino-2-imidazoliner lader sig 20 fremstille væsentlig simplere og fordelagtigere og med væsentligt bedre udbytter ved omsætning af de tilsvarende substituerede aniliner med l-benzoyl-imidazolidin-2-oner og efterfølgende neutralisering eller forsæbning af de opstående mellemprodukter, når der arbejdes i nærvær af phosphoroxychlorid.

25 De efter neutralisering af den sure reaktionsblanding udfældede mellemprodukter er benzoyl-derivater af de nævnte 2-phenyl-2-imidazoliner, som ikke er identiske med de i belgisk patent nr.

741 947 beskrevne derivater, hvilket bl.a. kan bevises ved blandingssmeltepunkt, idet benzoylgruppen er knyttet til et 30 imidazolkvælstof. I disse i ren form udfældede benzoylderiva ter lader benzoylgruppen sig meget let fraspalte ved forsæbning, idet 2-phenylamino-2-imidazolinerne udfældes i særlig ren form.

146006 3

Formålet med opfindelsen er således at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 2-phenylamino-2-imidazolin-derivater med den almene formel H-,-/] da) ' R2 R- eller

Cf—<] > \ k hvori R1 og R2 hver for sig betyder chlor, brom eller methyl, 5 og R^ er hydrogen eller R^, hvor R^ betyder en benzoylgruppe, som kan være substitueret med en alkylgruppe med 1 eller 2 C-atomer, eller salte.deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et anilinderivat med den almene formel \J-®2 10 hvori R^ og R^ er defineret som ovenfor, med en 1-aroyl- imidazolidin-2-on med den almene formel

JL . III

41-J

hvori er defineret som ovenfor, i nærvær af mindst 2 mol phosphoroxychlorid per mol af det anvendte anilinderivat med 146006 4 formlen II ved temperaturer fra stuetemperatur indtil maksimalt phosphoroxychloridets kogetemperatur. Efter fraskillelsen af det overskydende pho spho roxychlo rid hydrolyserer man det udfældede mellemprodukt med vand i kulden eller med en vandig 5 alkalisk opløsning, hvorpå man om ønsket i de derved opnåede forbindelser med formel la henholdsvis Ib med betydningen lig fraspalter benzoylgruppen ved behandling med alkoholer, syrer eller alkalisk reagerende forbindelser og isolerer de opnåede forbindelser med formel la henholdsvis Ib som frie baser eller 10 salte med uorganiske eller organiske syrer.

* I reglen anvendes anilinderivatet med formel II og 1-benzoyl-imidazolidin-2-onen med formlen III i omtrent ækvimolære mængder. Det er også muligt at anvende en af reaktanterne i ringe overskud, eksempelvis fra 10 til 20% i forhold til mængden af 15 reaktant. Også ved et betydelig større overskud forløber reaktionen principielt på samme måde, idet der dog må regnes med visse udbyttetab, f.eks. en formindskelse af udbyttet på ca.

75% på grund af pladskrævende sidereaktioner.

Med fordel anvender man mindst 5 mol phosphoroxychlorid per 20 mol anilinderivat med formel II, fordi man i så fald opnår optimal renhed af slutproduktet med formel la henholdsvis Ib. Særlig foretrukket er den samtidige anvendelse af phosphoroxychlorid som opløsningsmiddel for reaktanten.

Der kan også arbejdes i inerte organiske opløsningsmidler, 25 eksempelvis i chlorerede carbonhydrider.

Efter endt omsætning fjernes det overskydende phosphoroxychlorid på hensigtsmæssig vis, hvilket fortrinsvis sker ved af-destillering. Den sure inddampningsremanens indeholder i så fald et phosphorholdigt mellemprodukt, som i de fleste til-30 fælde krystalliserer. Mellemproduktet hydrolyseres ved behandling med vand i kulde, f.eks. isvand, eller hurtigere med vandige alkaliske medier som f.eks. natriumcarbonat-opløsninger eller fortyndet natriumhydroxid, til forbindelser med formlen la henholdsvis Ib, hvori R^ har betydningen R^. Denne 5

USOCG

svage hydrolyse kan ske såvel ved direkte tilsætning af det vandige medium til inddampningsremanensen som ved opløsning af denne i et organisk opløsningsmiddel som f.eks. methylenchlorid og behandling af opløsningen med enten iskoldt vand eller alkaliske opløsninger.

5 Fraspaltningen af benzoylgruppen ved fremstilling af forbindelserne med formel I kan både ske med syrer, endog mineralsyrer eller organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, og med alkalisk reagerende forbindelser, såsom NaOH, KOH, Na^CO-^, ammoniak, primære, sekundære eller tertiære aminer, såsom alkylaminer, 10 f.eks. n-butylaminer, ethanolamin, benzylamin eller piperidin, eller alkalialkoholater. Derved kan i mange tilfælde det til spaltning anvendte middel indvirke uden anvendelse af et opløsningsmiddel, f.eks. ved spaltning med fortyndede syrer eller baser eller med organiske aminer. I de tilfælde, hvor det 15 spaltende middel er fast, og forbindelsen med formel la henholdsvis Ib, hvor R3 er lig R4, opløses i for ringe grad, anbefales en tilsætning af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel. I de fleste tilfælde anbefales det at gennemføre forsæbningen under opvarmning, f.eks.

20 ved temperaturer mellem 60 og 120 °C, med fordel ved reaktionsmediets kogepunkt, for at undgå alt for lange reaktionstider. Opvarmningstiden udgør da for det meste mere end 1 time, hensigtsmæssigt flere timer.

Overraskende har det vist sig, at fraspaltningen af benzoyl-25 gruppen med lavere alifatiske alkoholer, og endda fortrinsvis med primære alkoholer, er mulig og forløber særlig gunstigt.

I reglen anbefales det at opløse benzoylforbindelserne i alkoholen og at koge under tilbagesvaling. Spaltningen er ved denne arbejdsmetode meget skånsom, udbyttet udgør over 90%, 30 og der opstår praktisk talt ingen biprodukter.

Når man vil fremstille forbindelser med formel la henholdsvis Ib med betydningen R^ = hydrogen, er det også muligt at gennemføre spaltningen af det phosphorholdige mellemprodukt og forsæbningen af den deraf følgende benzoylfor-35 bindelse med formel la henholdsvis Ib i samme arbejdsgang.

I dette tilfælde fjernes det overskydende phosphoroxy- 146006 6 chlorid ved afdestillering fra kondensationens reaktionsprodukt, hvorpå det fraspaltende middel, f.eks, en alkohol, til sættes, og blandingen opvarmes. Det efter spaltning og forsæbning opnåede slutprodukt bliver alligevel udvundet i fuld-5 stændig ren tilstand, og det samlede udbytte i forhold til anilinderivatet med formel II kan derved forhøjes yderligere.

Denne reaktion i ét trin har vist sig særlig fordelagtig, især ved fremstilling af den kendte virksomme forbindelse 2- (2 ’, 6 ’ -dichlorphenylamino)-2-imidazolin, som ved denne nye fremgangs-10 måde er blevet tilgængelig på særlig gunstig måde.

Isoleringen af reaktionsprodukterne med formel la henholdsvis Ib, hvor R3 har betydningen hydrogen, kan enten ske direkte som base eller, efter syrebehandling, i form af salte. Gennemføres f.eks. fraspaltningen af benzoylgrup-15 pen med syrer, udfældes i mange tilfælde saltet, f.eks.

hydrochloridet, af den vandige opløsning som et krystal-lisat, der straks kan opnås i ren tilstand ved filtrering.

Forbindelserne med formel la henholdsvis Ib, hvor har betydningen R^, som udfældes i fast form ved den svage hy-20 drolyse, er ensartede, godt krystalliserede produkter, hvis struktur vanskeligt kan bestemmes entydigt. På grundlag af IR- og NMR-spektrene kan man i de tilfælde, som har været genstand for særlig undersøgelse, antage, at benzoyl-gruppen er bundet til et af de to kvælstofatomer i imidazo-25 linringen og ikke til anilinkvælstoffet, i modsætning til benzoylforbindelserne, som er beskrevet i belgisk patent nr. 741 947, og som bærer benzoylgruppen ved anilinnitrogenet. Muligheden for, at der er tale om forbindelser med exocyclisk dobbeltbinding, kan dog ikke helt udelukkes.

30 Af særlig betydning er det, at man ydermere har fundet, at forbindelserne med formel la henholdsvis Ib, hvor R^ har betydningen R^, og som svarer til formlerne IVa eller IVb 146006 7 ζ[~ύ ...

\Hal J

ytfsn R* eller 0~~n===O m ' Hal ^4 hvor Hal betyder chlor eller brom, og er defineret som i formel la henholdsvis Ib, har meget interessante farmaceutiske egenskaber. Således besidder f.eks. forbindelser med formlerne IVa henholdsvis IVb, hvor R4 be-5 tyder benzoyl-, o-, m- eller p-toluyl, ganske vist også den blodtryksænkende virkning på samme måde som de kendte forbindelser med formlen Ia henholdsvis Ib med betydningen lig hydrogen og som de i belgisk patent nr. 741 947 beskrevne substituerede aroylderivater af disse forbin-o delser. Den sedative virkningskomponent er dog væsentligt mindre udpræget. Et særlig gunstigt forhold mellem den blodtryksænkende virkning og den sedative virkning kan konstateres hos den forbindelse, hvor R^ betyder benzoyl , idet den som ubehagelig bivirkning indtrædende træt-15 hed bortfalder ved anvendelse af denne forbindelse.

Alle disse forbindelser indtages udmærket oralt, især forbindelsen, hvor er benzoyl.

Den samme virkningsretning kan også iagttages ved de andre forbindelser med formlerne IVa henholdsvis IVb, omend i forskel-20 ligt omfang.

Manglen på sedativ eller centraldæmpende virkning lader sig herved let formidle ved konstatering af tilstedeværelsen af caro-tissinusreflekseme på narkotiserede kaniner efter indgivelse 146006 8 af de omtalte forbindelser med formlerne IVa henholdsvis IVb i doser på 100 mikrogram/kg. Denne refleks er ved indgivelse af den samme dosis af 2-(2l,6,-dichlorphenylamino)-2-imidazo-lin næsten helt bortfaldet. Yderligere kan refleksen iagttages 5 ved tilsvarende forhold på vågne mus efter indgivelse af 5 eller 10 mg/kg, især af benzoyl-forbindelsen med formel IVa eller IVb.

Forbindelserne med formel IVa og IVb, især hvor har betydningen benzoyl, kan derfor i medicinen som hypotensiva ind-10 gives i alle til farmaceutisk brug gængse tilberedningsformer som tabletter, dragees, kapsler, suppositorier, emulsioner, opløsninger eller injektionsopløsninger.

Dertil kan, alt efter den anvendte indgivningsform, enten tilsættes de frie baser eller saltene. Man kan f.eks. anvende sal-15 te med uorganiske eller organiske syrer, såsom hydrohalogen- ider, phosphater, oxalater, 8-chlortheophyllinater eller salte med sure syntetiske harpikser.

De som udgangsmateriale anvendte l-benzoylimidazolidin-2-oner med formel III er med få undtagelser nye. De kan opnås ved 20 benzoylering af ethylenurinstof.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.

. De i disse eksempler angivne NMR-absorptioner er angivet i i-værdier.

166006 9 EKSEMPEL 1 16,2 g 2,6-dichloranilin og 20,92 g l-benzoyl-imidazolidin-2-on (10% overskud) omrøres i 146 ml POCl^ ved 50°C i 70 timer.

Det overskydende POCl^ afdestilleres i vakuum, og det tilbage-5 bievne krystallisat omsættes med isvand og omrystes i 1/2 time ved 0°C. Derefter alkaliseres under isafkøling med 40%

NaOH , og den vandige fase ekstraheres tre gange med chloroform. De samlede CHCl^-faser omrystes kraftigt en gang med 1 N NaOH , vaskes neutrale med HgO, tørres over Na2S0^ og inddampes 10 i vakuum. Den farveløse remanens behandles varmt med cyclohe-xan, afkøles til stuetemperatur, frasuges, vaskes og tørres.

Udbyttet af l-benzoyl-2- (2^61 -dichlorphenylamino) -2-imidazo-lin udgør 30,0 g (89,8% af det teoretiske udbytte). Der omkrystalliseres fra isopropanol.

15 Smeltepunkt: 160° - 162°C

Analyse: ^16%3^^2^3^ beregnet: C 57,19 H 3,98 N 12,55 0 5,23 Cl 21,10 fundet: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (i 70% 2-methoxyethanol ved stuetemperatur) 20 UV: Å = 237 nm (sh:£ = 22100) i ethanol IR: (KBr) 3310 cm"1, 1686 cm-1, 1656 cm"1, 1612 cm-1, 1579 cm"1 NMR: (100MHz, CDCl^): 3,42 (2H, tilnærmelsesvis triplet) 25 4,01 (2H, tilnærmelsesvis triplet), ca. 4,10 (m,bredt, NH, udskiftes med D20) 2-[N-benzoyl-(2’»É’-dichlorphenylJ-amino] -2-imidazolin ifølge belgisk patent nr. 741 947 har ligeledes et smeltepunkt på 160 - 161°C, men begge forbindelser har et blandingssmelte-30 punkt på 134 - 143°C. .

Forbindelsens øvrige kendetegn ifølge det belgiske patent er: PKa = 6,10 (i 70% 2-methoxyethanol ved stuetemperatur) NMR: (100 MHz, CDCl): 3,66 (s,4H), 6,43 (m,bredt, NH, udskiftes med D20) er altså ligeledes tyde- 35 ligt forskellige.

146006 EKSEMPEL 2 ίο 12,0 g l-benzoyl-2-(21,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, fremstillet ifølge eksempel 1, koges under tilbagesvaling i 150 ml CH^OH i 6 timer. Der inddampes fuldstændigt i vakuum, 5 og den gullige harpiksagtige remanens opløses varmt i 30 ml ethanol og afkøles til 0°C. Der tilsættes 10 ml 20% ethano-lisk saltsyre og 60 ml ether og blandingen henstår i 20 minutter ved 0°C. Krystallisatet filtreres, vaskes med ether og tørres.

10 Udbytte: 9,20 g 2- ( 2', 6 ’ -dichlorphenylamino)-2-imidazo lin (96,3% af det teoretiske udbytte).

Substansen udfældes i analyseren tilstand.

EKSEMPEL 3 8,1 g 2,6-dichloranilin og 10,45 g l-benzoyl-2-imidazolidin-15 2-on omrøres med 73 ml POCl^ i 70 timer ved 50°C. Der inddampes fuldstændigt i vakuum, og remanensen opløses i 200 ml methanol og opvarmes tinder tilbagesvaling i 4 timer. Derefter inddampes fuldstændigt i vakuum og remanensen opløses i 100 ml ethanol i varme. Opløsningen afkøles til 0°C og omsættes med 20 alkoholisk saltsyre og 200 ml ether. Der filtreres efter henstand ved 0°C, og krystallisatet vaskes med alkohol/ether og tørres.

Udbytte: 12,0 g 2-(2r,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, HC1 (90,3% af det teoretiske udbytte beregnet 25 på 2,6-dichloranilin).

Materialet er analyserent.

EKSEMPEL 4 16,2 g 2,6-dichloranilin og 22,4 g l-p-toluyl-imidazolidin-2-on omsættes med 146 ml POCl^ og oparbejdes som beskrevet i 30 eksempel 1.

Udbytte: 28,3 g l-p-toluyl-2’,6’-dichlorphenylamino)-2- imidazolin (81,3% af det teoretiske udbytte).

146006 11

Der omkrystalliseres fra isopropanol:

Smeltepunkt: 172 - 175°C

Analyse: C17H15C12N3° beregnet: C 58,63 H 4,34 Cl 20,36 N 12,06 0 4,59 5 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9 pKa: 418 (i 70% methylcellosolve ved stuetemperatur) UV: A= 236 nm (sh,£ = 20 200) i ethanol IR: (KBr): 3 310 cm-1, 1689 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm"1 10 NMR: (100 MHz, CDC1,): 3,48 (2H, tilnærmelsesvis D triplet) 4,07 (2H, tilnærmelsesvis triplet) ca. 4,20 (m, bred, NH udskiftes med D^O) 15 Den som udgangsmateriale anvendte l-p-toluyl-imidazolidin-2- on fremstilles ved omsætning af ethylenurinstof med p-toluyl-chlorid i nærvær af 1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on ved 120°C.

Smeltepunkt: 198 - 207°C.

20 EKSEMPEL 5 17.5 g 1-p-toluyl-(2*,6’-dichlorphenylamino)-2-imidazolin omsættes med 200 ml methanol og oparbejdes som beskrevet i eksempel 2.

Udbytte: 13,0 g analyserent 2-(2’,6'-dichlorphenylamino)- 25 2-imidazolin, HCl (97,2% af det teoretiske udbytte) EKSEMPEL 6 2.5 g 1-p-toluyl-(2*,6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin koges i 50 ml 5% eddikesyre og 100 ml dioxan i 12 timer under til- 30 bagesvaling. Derefter tørres blandingen ved inddampning, behand les med vand og gøres basisk med 4N NaOH. Der ekstraheres tre gange med ether, og etherfaserne forenes, vaskes neutrale med 146006 12 vand, tørres over Na£S0^ og inddampes. Af den farveløse krystallinske remanens fremstilles hydrochloridet på sædvanlig måde.·

Udbytte: 1,45 g analyserent 2-(2^61 -dichlorphenylamino)- 5 2-imidazolin, HCl (75,8% af det teoretiske ud bytte) .

EKSEMPEL 7 3,24 g 2,6-dichloranilin (20 millimol) og 4,5 g 1-m-toluyl-imidazolidin-2-on (22 millimol) omrøres i 40 ml POCl^ i 70 10 timer ved 50°C. Derefter tørres ved inddampning i vakuum. Den opnåede olieagtige remanens optages i methylenchlorid, og den resulterende suspension omrystes kraftigt i ca. 1 time med is og vand. Den vandige, stærkt stort reagerende opløsning fraskilles, og den organiske fase vaskes med vand. De vandige 15 ekstrakter forenes og alkaliseres med en mættet Na2C0^-opløs-ning, hvorved der udfældes et farveløst krystallisat. Dette frafiltreres, vaskes godt med vand og tørres. Man opnår således 5,86 g praktisk talt ren 1-m-toluyl-2-(2*,6’-dichlorphenylamino) -2-imidazolin i et udbytte på 54,2% af det teoretiske 20 udbytte, som omkrystalliseres fra isopropanol.

Smeltepunkt: 157 - 158°C.

pKa =4, 4,02 (i 70% 2-methoxyethanol ved stuetemperatur) UV: A.= 236 nm (sh, £ = 18 700) i ethanol IR: (KBr) 3430 cm-1, 1680 cm-1, 1654 cm”1 25 HMR: (100 MHz, CDC1,): 3,48 (2H, tilnærmelsesvis 0 triplet) 4,07 (2H, tilnærmelsesvis triplet) ca. 4,2 (m, bred, N - H, delvis overliggende)

Den som udgangsmateriale anvendte l-m-toluyl-imidazolidin-2-on 30 opnåedes ved acylering af Ν,Ν'-ethylenurinstof med m-toluyl-chlorid i absolut acetonitril.

Udbytte: 86,9 %

Smeltepunkt: 128 - 129°C.

EKSEMPEL 8 146006 13 4,48 g l-o-toluyl-imidazolidin-2-on omrøres med 3,24 g 2,6-dichloranilin og 30 ml POCl^ i 70 timer ved 50°C. Derefter fjernes det overskydende POCl^ i vakuum, remanensen suspen-5 deres i 0Η2012, og suspensionen omrystes i 1 time med isvand. Faserne adskilles og den organiske fase vaskes med vand. De vandige faser indstilles med NaOH på en pH-værdi på 8 - 9, og det udfældede krystallisat affiltreres,vaskes og tørres. Man opnår således 10 6,68 g rå l-o-toluyl-2-(2’,6,-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (96,1% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 176 - 177°C. Produktet omkrystalliseres fra isopropanol.

Smeltepunkt: 179 - 180°C

pKa: 3,85 (70% 2-methoxyethanol/stuetemperatur) 15 UV: Λ= 242 nm (sh, £ = 13 150) i ethanol IR: (KBr) 3355 cm-1, 1706 cm-1, 1643 cm"1 NMR: (100 MHz, CDC1,) 3,94 (2H, tilnærmelsesvis triplet) 4,05 og ca. 4,20 ( tilsammen 3 H, deraf 1 H udskiftelig med 20 DP0, der bliver multiplet ved 4705, 2H).

EKSEMPEL 9 5,02 g 2,6-dibromanilin og 4,18 g l-benzoyl-imidazolidin-2-on holdes under omrøring i 75 timer ved 50°C med 40 ml POClj. Der-25 efter befries blandingen for det overskydende P0C13 i vakuum, og den delvis krystallinske, gulligt farvede remanens behandles ca. 30 minutter med isvand under tilsætning af så meget mættet Na^O^-opløsning, at en pH-værdi på 7 - 8 opnås. Det opnåede farveløse krystallisat affiltreres, vaskes godt med 30 vand og tørres. Man opnår således 8,23 g rå l-benzoyl-2-(2’-6,-dibromphenylamino)-2-imidazolin (det er 97% af teorien), som omkrystalliseres fra isopropanol. Man opnår 6,30 g (74,7%) rent produkt med smeltepunkt 193 - 197°C.

pKa: 3,67 (i 70% 2-methoxyethanol ved stuetemperatur) 146006 14 UV: A= 240 nm (sh,fc = 17 400) Λ= 290 nm (ah, £ - 3660) ethanol IR: (KBr) 3375 cm-1, 1697 cm"1, 1638 cm-1 NMR: (100 MHz, CDClJ: 3,49 (2H, tilnærmelsesvis triplet), 5 4,11 (2H, tilnærmelsesvis h triplet), ca 4,05 (m, bred, N-H, delvis skjult).

EKSEMPEL 10 2,83 g 2-chlor-6-methyl-anilin omrøres med 4,18 g 1-benzoyl-10 imidazolidin-2-on og 40 ml POCl^ ved 50°C i 70 timer. Det overskydende POCl^ fjernes i vakuum. Remanensen omsættes med me-thylenchlorid og omrystes med isvand, hvorefter man portionsvis tilsætter 4 N NaOH, indtil der opnås en pH-værdi på 6 - 9. Derefter skilles faserne, og methylenchlorldfasen vaskes med 15 vand, tørres og inddampes. Man opnår 6,09 g olieagtig remanens, som behandles med ether og henstår nogen tid ved stuetemperatur. Man opnår således 3,21 g (51,4% af teorien) rå 1-benzoyl-2-(2,-chlor-6,-methyl-phenylamino)-2-imidazolin. Der omkrystalliseres fra n-hexan, hvorved der opnås et analyserent produkt 20 med smeltepunkt = 124 - 127°C.

UV: 234 nm (sh,£ = 16 600) i ethanol IR: (KBr) 3415-1, (skarp) 1673 cm-1, 1643 cm”1 NMR: (100 MHz, CDC1,): 3,37 (2H, tilnærmelsesvis D triplet) 3,97 (2H, tilnærmelsesvis triplet) 25 4,70 (m, bred, N-H, udskifte lig med D20).

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af i 2- og 6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidazolin-deri-vater med den almene formel -- \ R2 R, eller _/Rl ' L Qr~” r2 20 hvori R-^ og R2 hver for sig betyder chlor, brom eller methyl og R^ betyder hydrogen eller R^, hvor R^ betyder en benzoyl- 1460O 6 gruppe, der kan være substitueret med en alkylgruppe med 1 eller 2 C-atomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et anilinderivat med den almene formel rf W-^ hvori R-^ og Rg er defineret som ovenfor, med en 1-benzoyl-5 imidazolidin-2-on med den almene formel n , III R4-r mh _I hvori R4 er defineret som ovenfor, i nærvær af mindst 2 mol phosphoroxychlorid per mol af det anvendte anilinderivat med formlen II ved temperaturer fra stuetemperatur indtil maksimalt phosphoroxychloridets kogetemperatur, og at man efter fraskil-10 leisen af det overskydende phosphoroxychlorid hydrolyserer det udfældede mellemprodukt med vand i kulden eller med en vandig alkalisk opløsning, hvorpå man om ønsket i de derved opnåede forbindelser med formlen la henholdsvis Ib med betydningen R3 lig R4, fraspalter benzoylgruppen ved behandling med alkoho-15 ler, syrer eller alkalisk reagerende forbindelser og isolerer de opnåede forbindelser med formlen la henholdsvis Ib som frie baser eller salte med uorganiske eller organiske syrer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der per mol anilinderivat med formlen II anvendes mere end 20. mol phosphoroxychlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet . ved, at omsætningen gennemføres i overskydende phosphoroxychlorid som opløsningsmiddel.