FI58922B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 3-(4-metyl-1-piperazinyliminometyl)-rifamycin sv - Google Patents

Description

Γη1 KUULUTUSJULKAISU _ _ _ Λ

JuA ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 892 2 • C ^45) Patentti työnne tty II 05 1931

Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 498/08 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlh«k*mu· — Patuntameknlng 1559/68 (22) Hakamlipiivi — Aittttknlngfdig 05*06.68 ^ ^ (23) Alkupllvi—Glklghutadag 05.06.68 (41) Tullut Julkitulo! — Bltvtt offmtllg 08.12.68

Patentti, jm rekisteri hallitut (44) Nlhavlk.lp™n J. kuuL|u.k*un pvm. _

Patent- och registeratyrelsen ' ' An*ök»n utltgd «h utUkriftun pubiie*r»d 30.01.81 (32)(33)(31) pyydetty «uoikuui —Bugkrd prlorltet 07.06.67

Italia-Italien(lT) 16925/67 (Tl) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Anacleto Gianantonio, Milano, Aido Fabrucci, Milano, Sergio Sacerdoti,

Milano, Alexandra Soutzo, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 S.A. Munsterhielm

(5*0 Menetelmä farmakologisesti tehokkaan S-^-metyyli-l-piperatsinyyli-iminometyyli)-rifamysiini SV:n valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt aktiv 3-(^-metyl-l-piperazinyl-iminometyl)--rifamycin SV

Tämä keksintö koskee uutta menetelmää farmakologisesti tehokkaan 3-(*+-metyyli-l-piperatsinyyli-iminometyyli)-rifamysiini SV;n valmistamiseksi, jonka kaava on 22 3o 5 OH OH !

ph J I NH

3ΥΥΎ ^ q^/\^CH=N-N^ ^Ν-0Η3

0 -1-*0 ÖR

ch3 ja tämä menetelmä tunnetaan siitä, että rifamysiini S tai SV saatetaan reagoimaan l-*+ kertaisen ekvimolaarisen määrän kanssa (a) formaldehydiä ja >+-8 hiiliatomia sisältävää primääristä alifaattista amiinia, jonka cA-a semassa on tertiäärinen hiiliatomi tai (b) ekvimolaarisista määristä formaldehydiä ja tällaista primääristä amiinia saatua aldiminojohdan- 2 58922 naista, saman primäärisen alifaattisen amiinin ylimäärän läsnäollessa liuottimessa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumalämpötilan välissä, hapetusaineen läsnäollessa, jollaisena voi olla mangaanidioksidi, ilmakehän happi, edellä mainittu rifamysiini S tämän ollessa lähtöaineena tai vastaava, 3-72 tunnin aikana, minkä jälkeen saatu epäpuhdas välituote liuotetaan inerttiin orgaaniseen liuot-timeen ja käsitellään 2:11a ekvimolaarisella määrällä substituoitua hydratsiinia, l-amino-^-metyyli-piperatsiinia. Edellä esitetyssä menetelmässä lähdettäessä rifamysiini S:stä voidaan ulkoisen hapetusaineen käyttö välttää, koska rifamysiini S itsessään voi myös toimia ha-petusaineena, mutta kuitenkin jonkin muun hapetusaineen lisääminen on suositeltavaa, jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti. Itse asiassa, rifamysiini S toimiessaan hapetusaineena muuttuu rifamysiini SVjksi, joka puolestaan ei pysty läpikäymään reaktion ensimmäistä vaihetta. Jollei ulkoista hapetusainetta lisätä, rifamysiini SV, joka muodostuu, poistuu menetelmästä ja sen seurauksena rifamysiini S, joka alunperin oli reaktioseoksessa, muuttuu ainoastaan osittain toivotuksi tuotteeksi. Ulkoisen hapetusaineen tarkoituksena on siis hapettaa rifamysiini SV rifamysiini S:ksi, ja tästä syystä on tarpeen reaktion ensimmäisessä vaiheessa lisätä hapetusainetta reaktioseokseen.

FI-patenttijulkaisussa kj 0*+*+ on kuvattu uusi 3-formyyli-rifamysiini SV:n johdannaisten luokka, jolla on kaava C22H36°5 |°

CH3j\ÄrNH

0/^/\^CH=R _ OH

o ---0 CH3 jossa kaavassa R on happi, H(0H), dialkoksi, imino, substituoitu imino, hydratsono tai substituoitu hydratsono. Samassa patenttijulkaisussa on kuvattu menetelmä näiden samojen johdannaisten valmistamiseksi hapettamalla lievästi rifamysiini SV:n 3-amino-metyyli-johdannaista, valmistettu NO-patenttijulkaisun 111 693 mukaisesti, jolloin saadaan 3--formyyli-rifamysiini SV, josta saadaan käsittelemällä alifaattisella, aromaattisella tai heterosyklisellä, primäärisellä amiinilla tai hyd-roksyyliamiinilla, hydratsiinilla tai substituoidulla hydratsiini 1.1a, 3 58922 sellaisia yhdisteitä, joilla on edellä esitetty kaava, jossa kaavassa R on imino tai substituoitu imino, hydratsono tai substituoitu hyd-ratsono.

Vaikkakin se menetelmä, joka on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 1+5 oMf, esittää käyttökelpoista ja teollisuusmittakaavaan sopivaa menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, olemme todenneet, että keksin-nönmukaisella menetelmällä on huomattavia etuja. Ensinnäkin saadaan lopputuotteet käyttämällä vähemmän reaktiovaiheita verrattuna Fl-pa-tenttijulkaisusta 1+5 0¥+ tunnettuun menetelmään. Toiseksi ovat hydratsono johdannaisten tai substituoitujen hydratsonojohdannaisten saannot huomattavasti paremmat esillä olevassa menetelmässä.

Esimerkiksi FI-patentti julkaisun 1+5 0*+*+ mukaan (esimerkki 5) valmistetaan 3-formyyli-rifamysiini SV:n dimetyylihydratsonia saattamalla 3-formyyli-rifamysiini SVjtä reagoimaan ekvimolekulaarisen määrän kanssa dimetyylihydratsiinia tunnetun menetelmän mukaan.

Keksinnönmukaiseen menetelmään ei sitävastoin sisälly välituotteiden hydrolyyttinen käsittely, t.s. rifamysiini S:n Schiff'in emäs v

f V

^/CH=N*C-R" R" ' reagoi hydratsiinireagenssin kanssa, eikä 3-formyyli-rifamysiini S, joka voitaisiin saada Schiff'in emäksestä hydrolyyttisellä käsittelyllä. Hydratsiinireagenssi, jota käytetään kahta ekvivalenttia, toimii sekä pelkistävänä että korvaavana aineena jommankumman seuraavan mekanismin mukaan, rifamysiini S:n Schiff'in emäksen reaktio hydratsiinireagenssin kanssa tämän hakemuksen mukaisessa menetelmässä:

It 58922 korvaus ° ^

HpN-N^ I I R' pelkistys

Xr /^CH=N-C-R" r n2 R' If I /1

' v O R"' \ H0N-N

A-H0N-C-R") , v \2 \

0 , 8 a- (A) \*B’« I

I I A I R' •^\^^-CH=N-N^ ^^f^OH=N-C-R" 0 r2 OH ' pelkistys ^ OH I ./Korvaus

HpN-N^ 1 X T «1 2 M I / 1 d ^\A^CH=N-N^ 2 OH R2

Edelleen voidaan todeta, että keksinnön mukaisesti saadaan lähes kvantitatiivisia saantoja (yli 90 ¢), kun taas tunnetun menetelmän mukaan kokonaissaanto on huomattavasti pienempi.

3-formyyli-rifamysiini SV-hydratsonit valmistetaan tekniikan tunnetun tason mukaisella menetelmällä kolmessa vaiheessa seuraavasti: 58922 5 1. vaihe (FI-patenttijulkaisu M+ 399): . OH | vJO'H R' I II + CH„0 + HN/ —-> R'

R" ^CH2'NN

0 OH R” rifamysiini S sek.amiini rifamysiini SV:n

Mannich-emäs 2. ja 3. vaiheet (FI-patenttijulkaisu ^5 OMf)·

OH | OH I

Vv” ^V" R' -^ ch.-h^ haPatusaina >wkcH0

0|j ^r.. askorbiinihappo QT

Mannich-emäs 3-formyyli rifamysiini SV

OH | OH I

. X. ΝΠ I NH

(i ri yv ^ . L + H0N-NX -^ R-, "^r'CHO XR /S^C=N-N/ 0H OH XR2 3-formyyli rifamysiini SV 3-formyyli rifamysiini SV:n hydratsoni

Mannich-emäksen saanto vaiheessa 1 on noin 20 % (pyrrolidinoryh-mä, esimerkki 3)? FI-patentti julkaisun k$ 0M+ esimerkin 1 mukaan saadaan 7,8 g:sta Mannich-emästä (FI-patenttijulkaisu kk 399, esimerkki 3) vaiheen 2 mukaan 3,5 g 3-forniyyli-rifamysiini SV:tä, eli saanto on ^8$. Vaiheelle 3 ei ole ilmoitettu mitään saantoa, mutta vaikka tälle annet-taisiinkin arvo 100 % kokonaissaanto jäisi alle 10 jos vaiheita 1 ja 2 tarkastetaan mainittujen julkaisujen eri esimerkkien valossa, jää saanto kuitenkin aina alle 25 %· 6 58922

Keksinnönmukainen menetelmä on siis sekä uusi että tarkoittaa selvää teknistä edistystä tunnettuun tekniikan tasoon nähden.

Keksinnönmukaisessa kondensaatiossa voidaan amiinina käyttää t-butyyliamiinia, t-oktyyliamiinia, neopentyylidimetyylikarbinyyliamiinia CH, CH, I 3 I i CH,-C-CH0-C-NH0 5 \ d \ * CH^ CH^ t.s. 1,1,3,3-tetrametyyli-butyyliamiinia, isoheptyylidietyylikarbinyyliamiinia CHo i -3 CH- CH0 CH-CH0-CH0-CH0-CH0-C-NH0 d d d 2 | d CH-j CH0 3 I 2 ch3 t.s. 1,1-dietyyli-6-metyyliheptyyliamiinia, oktyylietyylipropyylikarbinyyliamiinia CH-, I 3 CH0 ! d CH3-(CH2)7-C-NH2 CH0 I ^ CH~ I * CH3 t.s. 1-etyyli-l-propyylinonyyliamiinia, , O^-dimetyylibentsyyliamiinia, 1,8-diamino-p-mentaania, 1-metyyli--1-aminosykloheksaania, 2,5-diamino-2,5-dimetyyliheksaania.

Tarkasteltaessa tämän keksinnönmukaisen uuden menetelmän ja Fl-patenttijulkaisusta M+ 399 tunnetun menetelmän eroavaisuuksia on ensin mainittava, että Mannich'in emäkset, jotka ovat lähtöaineita tunnetussa menetelmässä, valmistetaan saattamalla rifamysiini S reagoimaan formaldehydin ja sekundäärisen amiinin kanssa. Keksinnönmukaisessa uudessa menetelmässä rifamysiini Ssn Schiff'in emäkset valmistetaan rifamysiini S:n reaktiolla formaldehydin ja sopivasti valitun primäärisen amiinin kanssa. Mainitulla ’’sopivasti valitulla primäärisellä amiinilla" on erityinen konfiguraatio. Niillä kaikilla on -asemassa tertiäärinen hiiliatomi.

7 58922 Tämän menetelmän huomattavat ja yllättävät tulokset johtuvat juuri sopivien primääristen amiinien valinnasta. Itse asiassa on havaittu, että vetyatomin puuttuminen amiinisen osan o^-asemassa suosii sellaisen yhdisteen muodostumista, jolla on kaava

Aa R' o ΑΑΉ=Ν· C-R" H- i R" ' jota voidaan pitää 3-formyyli-rifamysiini SVjn 3-formyyliryhmän

Aa prekursorina.

Muilla amiineilla, joilla on vetyatomi c<-hiilessä, kaksoissi-dos ei syntyisi toivottuun asemaan ja se voisi muodostua myös vaihtoehtoisiin asemiin, kuten esim. typpiatomin ja o(-hiiliatomin välille, jolloin muodostuisi välituote, joka ei ole sopiva 3-f°rmyyliryhmän pre-kursoriksi ja siitä johtuen alentaisi saantoja.

Reaktioseos, joka sisältää edellä mainitun osakaavan (A) mukaista välituotetta kaadetaan, mahdollisesti ylimääräisen hapetusai-neen poistamisen jälkeen, sellaisenaan inerttiin, orgaaniseen liuotti-meen, joka ei sekoitu veden kanssa ja lisätään vettä, säädetään pH arvoon noin 7, vesikerros erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan ja sitä käsitellään kaksinkertaisella ekvimolaarisella määrällä hydratsiinia.

3-formyyli-rifamysiini SV:n hydratsonojohdannainen saadaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla primäärisen amiinin suolana, josta se vapautetaan tavanomaisilla menetelmillä.

Rikkihappoa lisätään esimerkissä 1, jotta pH saadaan säädetyksi arvoon 7. Tämän tarkoituksena on neutraloida ylimääräinen primäärinen amiini ennen orgaanisen faasin erottamista vesifaasista. Jollei amiinia neutraloida, rifamysiini-yhdiste, jolla on hapan luonne, johtuen hydroksiryhmästä, jää vesifaasiin saman primäärisen amiinin suolana.

Claims (3)

1. 8. S 9 2 2 Esimerkki 1 Seosta, jossa on 13 g rifamysiini S:ää, 6,05 ml t-butyyliamiinia, 3,1 ml 39 #:sta formaldehydin vesiliuosta, 7,^ g mangaanidioksidia ja 130 ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan 16 tuntia b-5-50°C:sen lämpötilassa. Kiinteän aineen suodattamisen jälkeen kaadetaan suodos 350 ml:aan etyyliasetaattia ja l80 mliaan vettä, säädetään pH arvoon noin 7 lisäämällä laimeata rikkihappoa ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä noin 100 ml:n tilavuuteen. Lisätään ^,3 g 1-amino-if-metyyli-piperatsiinia ja seos pidetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennettaessa petrolieetterillä saostuu t-butyyliamiinisuola, josta voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä 3-(1+-metyyli-l-piperatsinyyli-iminometyyli)-rifamysiini SV käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla. Sp. l83-l88°C (haj.). Esimerkki 2 Valmistus suoritettiin edellä olevassa esimerkissä kuvatulla tavalla korvaamalla t-butyyliamiini 9,5 ml:11a t-oktyyliamiinia ja suorittamalla kuumennus 36 tunnin kuluessa. Esimerkki 3 Seosta, jossa on 10 g rifamysiini S:ää, 3,7 g Schiff'in emästä, joka on saatu kondensoimalla ekvimolaariset määrät t-butyyliamiinia ja formaldehydiä, 1,1 g t-butyyliamiinia, 5,5 g mangaanidioksidia ja loo ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Kiinteän aineen suodattamisen jälkeen suoritetaan käsittely esimerkeissä 1 tai 2 esitetyllä tavalla. 3~(lf“metyyli-l-piperatsinyyli-iminometyyli )--rifamysiini SV:n saanto on käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen. Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti tehokkaan 3-(^-®etyyli-l-piperatsi-nyyli-iminometyyli)-rifamysiini SV:n valmistamiseksi, jonka kaava on "22H36°5 OH OH C|° CH3^y^NH
2. 0 CH=N-N/ ^i-CH3
3. 0-H—011 x~ CH3 tunnettu siitä, että rifamysiini S tai SV saatetaan kosketuk-