FI58924C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv och saosom mellanprodukt anvaend 3-tert -butyl-iminometyl-rifamycin sv - Google Patents

Description

Tul ,mKUULUTUSJULKAISU cqqo/ jMHjtt *11* UTLÄGGNINOSSKRIFT 5 8 9 2 4 c(4s> il '5 :?01 ^ T ^ (51) KvJk?/Incci.3 C 07 D 498/08 SUOMI—FINLAND (M) PKmttmekning 591/71* (22) Hak«ni«pllv» — Aiw5kiilngtd«( 28.02. Jk 'F ' (23) AlkupUvt—GiMglMCidm 05.06.68 (41) TtrfkK fulklMka) — BIMt offettJIf 2@ 02 Jk I* rrtlw^Hwmtu.

Patina och raglfterstyralKn ' Antohan uthgd och uti.*krtft*n pvblicoratf 30.01.81 (32)(33^31) Pyy4«*V «weHw·»-β·|·Η prtorlttt 07.06.67

Italia-Italien(lT) 16925/67 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Anacleto Gianantonio, Milano, Aido Fabrucci, Milano, Sergio Sacerdoti, Milano, Alexandra Soutzo, Milano, Italia-Italien(lT) (7^) S.A. Munsterhielm

(5*0 Menetelmä farmakologisesti tehokkaan ja välituotteena käytetyn 3-tert.--butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV:n valmi st ami seksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiv och säsom mellanprodukt använd 3~ -tert.-butyl-iminometyl-rifamycin SV

(62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1559/68 (kuulutusjulkaisu 58922) -Avdelad frän ansökan 1559/68 (utläggningsskrift 58922)

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti tehokkaan ja välituotteena käytetyn 3-tert.butyyli-imlnometyyli-rifa-mysiini SV:n valmistamiseksi, jonka kaava on C22b36°5------- 00 OH OH (; ;

»H

X. i J /°¼ o CH, I \ 3 OK CH.

0 -------------.........=-0 J

CH^ 2 58924 joka menetelmä tunnetaan siitä, että rifamysiini S saatetaan kosketukseen l-*f ekvimolekulaarisen määrän kanssa a) formaldehydiä ja tert.butyyliamiinia tai b) ekvimolaarisista määristä formaldehydiä ja edellä mainittua primääristä amiinia valmistettua aldiminojohdannaista, käyttämällä mukana saman primäärisen amiinin ylimäärää, liuottimessa, huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumalämpötilan välisessä lämpötilassa, hapetusaineen läsnäollessa, 3-72 tunnin ajan, jolloin saadaan yhdiste, joka muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä askorbiinihapolla sinänsä tunnetulla tavalla. Esillä olevan menetelmän mukaan saatu yhdiste on käyttökelpoinen mm. FI-patenttihakemuk-sessa 1559/68 esitettyjen tuotteiden valmistamiseksi.

FI-patenttijulkaisussa ä-5 0M+ on kuvattu uusi 3-forinyyli--rifamysiini SV johdannaisten luokka, jolla on kaava: c2,h,6oc--------co ch3y^Ajh 0 gh=r

0________ io OH

CH3 jossa kaavassa R on happi, H(OH), dialkoksi, imino, substituoitu imino, hydratsono tai substituoitu hydratsono. Samassa FI-patenttijulkaisussa on kuvattu menetelmä näiden samojen johdannaisten valmistamiseksi hapettamalla lievästi rifamysiini SV:n 3-amino-metyyli-johdannaista, jolloin saadaan 3-formyyli-rifamysiini SV, josta saadaan käsittelemällä alifaattisella, aromaattisella tai heterosyklisellä, nrimääri-seilä amiinilla tai hydroksyyliamiinilla, hydratsiinilla tai subs-tituoidulla hydratsiinilla, sellaisia yhdisteitä, joilla on edellä esitetty kaava, jossa kaavassa R on imino tai substituoitu imino, hydratsono tai substituoitu hydratsono.

Vaikkakin se menetelmä, joka on kuvattu F1-patenttijulkaisussa ' ‘ ·, < ^ 58924 3 A OA, esittää käyttökelpoista ja teollisuusmittakaavaan sopivaa menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, olemme todenneet, että haluttaessa sellaisia yhdisteitä, joilla on edellä esitetty yleinen kaava, jossa H on substituoitu imino-radikaali, voidaan käyttää paljon tarkoituksenmukaisempaa menetelmää; tämä menetelmä muodostaa esillä olevan hakemuksen kohteen.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seuraavasti; o !

x J-L N H

χ,Α formaldehydiä + n il :! + amiinia q j tai aldiminoa . I f . CH? ---* A A / 3 hapetusainetta CH=N-C—CH^

n X

ch3 askorbiini- happoa OH | I 1

NH

| (I) CH^ ^ Ah=N-C — CHj 011 N ch3

Vaikkakin on todettu, että hyvin erilaisia hapetusaineita, kuten mangaanidioksidia, ilmakehän happea ja useita muita aineita voidaan käyttää, rifamysiini S, jolla on kinonirakenne, toimii hapetus-aineena. Rifamysiini S:n toimiessa hapetusaineena se muuttuu rifamysiini SVjksi, joka puolestaan ei kykene läpikäymään reaktion ensimmäistä vaihetta. Lisäämällä ulkoista hapetusainetta, joka uudelleen-hapettaa rifamysiini SV:n, saadaan korkeampia saantoja. Kuitenkin reaktion hapetusvaiheessa voidaan sopivasti käyttää myös rifamysiini 3:ää hapetusaineena, mutta jonkin muun hapetusai neeti lisääminen nopeuttaa reaktiota ja sen päättymistä. Reaktion kestoaika riippuu valitusta lämpötilasta; mitä alhaisempi lärapöti-La on sitä pitempi on reaktioaika, Yleensä 3-72 tunnin pituinen käsittely aikaansaa parhaat tulokset.

^ 58924

Reaktioseos kaadetaan, mahdollisesti ylimääräisen hapetusai-neen poistamisen jälkeen, sellaiseen inerttiin, orgaaniseen liuotti-meen, joka ei sekoitu veden kanssa ja lisätään vettä, säädetään pH arvoon noin 7, minkä jälkeen vesikerros erotetaan ja orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen sopivassa liuottimesta. Saatua tuotetta käsitellään sitten askorbiinihapol-la, jolloin saadaan hydrokinoni-muoto. Tämä voidaan haluttaessa hydrolysoida hapolla 3-formyyli-rifamysiini 3V:ksi.

3-tert.-butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV:llä on tietyn asteinen antibakteriaaiinen aktiviteetti, mutta tämän yhdisteen suurin hyöty on sen käyttö välituotteena valmistettaessa muita rifamysiini johdannaisia. Tämän yhdisteen hapan hydrolyysi tuottaa käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisia saantoja 3-formyyli-rifamysiini 3V:tä, joka paitsi, että sillä on olennainen arvo antibakteriaalisena aineena, voidaan saattaa, FI_patenttijulkaisussa U-5 Obk esitetyn toisen vaiheen mukaisesti, reagoimaan amiinin, hydroksyyliamiinin tai hydratsiinijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan imino-, oksi-imino-tai hydratsino-rifamysiini SV:n johdannaisia.

Seuraavassa taulukossa on esitetty 3-tert.-butyyli-imino-metyyli-rifamysLini SV:n antibakteriaaiinen aktiviteetti, tulokset ovat in vitro-kokeista:

Kanta pienin estävä konsentraatio (pg/ml) 3. aureus Tour 0,1 3. hemolyticus C 203 0,5

Dirl. pneumoniae U.3. lfl 0,02 F. vulgaris ATCC 881 20 K. Coli λ'ΓΟΟ 10 536 10

Kleb. pneumoniae ATCC 10031 50

Pseud, aeuriginosa ATCC 100^5 20

Vertailtaessa 3-formyyli-rifamysiini SV:n saantoja, jotka on saatu käyttäen menetelmää, jossa välituotteena on tämän keksinnön mukainen 3-tert.-butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV, ja toisaalta käyttäen menetelmää, jossa on välituotteena FI-patenttijulkaisun *+5 0U+ Mannich'in emäs. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä (reaktio-olosuhteet kuten esimerkissä 1) saadaan 3-tert.-butyyli--iminometyyli-rifamysiini SV:tä keskimäärin 9*+ $:n saannoin. Muuttamalla tämä välituote 3-formyyli-rifamysiini SVjksi happamalla hyd-rolyysillä (8 % p./til. vesipitoinen rikkihappo) päästään 98 %:n i'·' ' ' 5 58924 saantoihin. Kokonaissaanto 92 %,

Tarkasteltaessa saantoa, joka on esitetty FI-patenttijuikai-sussa V+ 399, saadaan välituotteena valmistettavaa rifamysiinin SV: n Mannich'in emästä, jossa ryhmä on pyrrolidino, noin 20 %:n saanto ja FI-patenttijulkaisussa V9 OMt esimerkissä 1 on ilmoitettu saannoksi noin m-? i®, näistä saadaan kokonaissaannoksi noin 10^, joka on paljon alhaisempi kuin tämän keksinnön mukaisen välituotteen kautta saatu.

Esimerkki 1

Seosta, jossa on 13 g rifamysiini 3:ää, 6,09 ml t-butyyli-amiinia, 3,1 ml 39 $:sta formaldehydin vesiliuosta, 7,*+ g mangaanidioksidia ja 130 ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan 16 tuntia lämpötilassa J+5-50°C. Kiinteän aineen suodattamisen jälkeen kaadetaan sucdos 390 ml:aan etyyliasetaattia ja l80 ml:aan vettä, säädetään pH arvoon noin 7 lisäämällä laimeata rikkihappoa. Sen jälkeen lisätään 13 g askorbiinihappoa ja kahden tunnin kuluttua erotetaan orgaaninen kerros, se pestään, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä noin 100 ml:aan. Näin saadaan 3-t-butyyli-iminometyyli-rifamysiini 3V:tä käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin. Tällä yhdisteellä on seuraava osakaava:

OH

''y/' CH=NC(CH^)3 OH

ja seuraavat tunnusmerkit: \ maks = 316 ^ ^ = ^,^2 (piimää; asetoni:kloroformi 1:1).

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 10 g rifamysiini S:ää, 3,7 g Schiff'in emästä, joka on saatu kondensoimalla ekvimolaariset määrät t-butyyli-amiinia ja formaldehydiä, 1,1 g t-butyyliamiinia, 9,9 g mangaanidioksidia ja 100 ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seosta käsitellään sitten kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan 3-t-butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV:tä.

Claims (2)

1. 6 58924 Patenttivaatimus : Menetelmä farmakologisesti tehokkaan ja välituotteena käytetyn 3-tert,-butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV:n valmistamiseksi, jonka kaava on "22^36^5 GG ; OH OH
2. 1 CH, J 1 fffl ; I Γ (i) j 0 ^ CH=N-C—-CH3 i OH o -----U0 ch3 tunnettu siitä, että rifamysiini S saatetaan kosketukseen l-1* ekvimolekulaarisen määrän kanssa a) formaldehydiä ja tert.butyyliamiinia, tai b) ekvirnolaarisista määristä formaldehydiä ja edellä mainittua primääristä, alifaattista amiinia valmistettua aldiminojohdannaista, käyttämällä mukana saman primäärisen amiinin ylimäärää, l.iuottimessa, huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumalämpötilan välisessä lämpötilassa, hapetusaineen läsnäollessa, 3-72 tunnin ajan, ja saatu yhdiste muutetaan vastaavaksi 3-tert.-butyyli-iminometyyli-rifamysiini SV:ksi Käsittelemällä askorbiinihapolla. Patent krav: Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiv och sa-som mellanprodukt använd 3-tert.-butyl-iminometyl-rifamycin 8V med formeIn 1 · i