FI58494B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI58494B FI58494B FI750619A FI750619A FI58494B FI 58494 B FI58494 B FI 58494B FI 750619 A FI750619 A FI 750619A FI 750619 A FI750619 A FI 750619A FI 58494 B FI58494 B FI 58494B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- ylmethyl
- benzylpyrrolidin
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Tftl /iixKWWLUTUSjULKAlSU C Q Λ Q A
Ma l»j C*1) utlAocningsskrift 5 o 4 9 4 C (45) - -- -011 xy..];;?·,: ’:) cc -.:31 ^ ^ (51) K».lk?/lM.a^ C 07 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) ?««tttn»Ktww-Pwoowakwim 750619 (22) H«k«mltpi)vl—AnaMuilngadtf 0L.03.75 (23) Alkupllvt—eiMchttidag 0L.03.75 (41) Tvlhit (utklMlttl — MMt effanclls 06.09.75
Pafnttt- )» fkltfritollltu» (44) NlhtivUrtpenon Ja kutiLhilkalaun pvm. - „
Patent· och r*fifterat]rr«lMn Anaekan Uthfd och utl.*kr»fUn pubUcwrad 31· 10. Ö0 (32)(33)(31) fyydttty aeidlwn — ItglH priortut 05 · 03 · 7^ 07.02.75 Ranska-Frankrike(FR) 7L/7535, 75/3799 (71) Societe d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, boulevard de Latour-Maubourg, L6, 753L0 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike ( FR ) (72) Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher, Itteville, Jean-Claude Monier, Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5L) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l'-bentsyylipyrro-lidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya, terapeutiskt användbara N-(l*-bensylpyrrolidin-2'-yl-metyl)bensamider
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on I—Γ2 C0-NH-CH I J , .
j K 1 — 0A CH2 -/ \ -X \=/ Ϊ jossa A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vetyatomi tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkoksiryhmä, Y on vetyatomi tai aminoryhmä ja Z on halogeeni-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, sulfamoyyliryhmä tai 2 58494 alkyylisulfamoyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammonium-suolojen sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
COB
Y
jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on halogeeniatomi tai hydroksi-, alkoksi-, imidatsolyyli- tai karbalkoksioksiryhmä, saatetaan reagoimaan D-, L- tai raseemisen amiinin kanssa, jonka kaava on I-CH2 <ΙΠ) M3 tai, kun B kaavassa (II) on hydroksi, kaavan (lii) mukaisen amiinin ja fosfori-trikloridin välisen reaktiotuotteen kanssa, ja että rasemaatti haluttaessa resol-voidaan isomeereiksi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
Amiinin (III) reaktiokykyinen johdannainen voi reagoida hapon (il) kanssa sellaisenaan tai ensin eristettynä.
Myös on mahdollista suorittaa vapaan hapon ja vapaan amiinin välinen reaktio kondensoivan aineen kuten silikonitetrakloridin, fosforihappokloridin tai jonkun karbodi-imidin kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Keksinnön mukainen amidoimisreaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Liuottimena käytettyjä systeemejä, jotka ovat amidoi-misreaktioon nähden inerttejä, ovat esimerkiksi alkoholit, polyolit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi, dietyleeniglykolidimetyylieetteri. On myös mahdollista käyttää liuottimena lähtöaineena käytettyä amiinia ylimäärin. Saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta amindoimisreaktion kuluessa, esimerkiksi yllä mainittujen liuottimien kiehumispisteeseen.
3 58494
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste voidaan tarvittaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttävien mineraali- tai orgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, oksaalihapon, etikka-hapon, viinihapon, sitruunahapon tai metaanisulfonihapon kanssa happoadditio-suolaksi.
Saatu yhdiste voidaan myös tarvittaessa muuttaa alkyylisulfaattien tai -halogenidien kanssa kvatemääriseksi ammoniumsuolaksi.
Keksinnön mukaisilla bentsamideilla on kiinnostavia terapeuttisia ominaisuuksia erikoisesti oksennuksen ja haavautumisen vastaisina aineina ja keskushermostoon vaikuttavina aineina. Niiden matala myrkyllisyysaste mahdollistaa niiden käytön ihmisiin kohdistuvassa terapiassa ilman sivuvaikutusten aiheutumis-vaaraa.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden apomorfiinilla aiheutetun oksennuksen vastaista aktiviteettia ja polymyksiinillä aiheutetun haavautumisen vastaista aktiviteettia verrattiin sellaisten FI-hakemuksesta Uo/65 tunnettujen bentsamidien vastaavaan aktiviteettiin, joiden bentseenirunko on substituoitu samalla tavoin kuin uudet yhdisteet. Tutkitut yhdisteet olivat: N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidi (yhdiste A) N-(1'-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~metyylisulfonyyli-bentsamidi (yhdiste A') N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-l+-amino-5-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste B) N-(1’-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste B') N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-metyyli-sulfamoyyli-bentsamidi (yhdiste C) N-(1 '-metyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5~metyylisulfa-moyylibentsamidi (yhdiste C) N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-klooribents-amidi (yhdiste D) N-(1'-butyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-klooribents-amidi (yhdiste D')
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
h 58494
Yhdiste Oksennuksen vastainen Haavautumisen vastainen aktiviteetti aktiviteetti A DE50 S.C. = 1,8 pg/kg DE^q S.C. = 83 mg/kg A' DE5Q S.C. = 4,5 pg/kg DE Q S.C. = 153 mg/kg B DE^q S.C. = 12 pg/kg DE^q S.C. = 59,1 mg/kg B' DE Q ®,c* ~ 2U pg/kg Suojavaikutus 36 # annoksella 100 mg/kg C DE50 S.C. = 6,2 pg/kg C DE50 S.C. = 7 pg/kg D DE50 S.C. =2,5 pg/kg D' de5Q S.C. = 6,5 yug/kg S.C. = subkutaaninen lääkeajnto
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 N-(1'-bentsyy lipyrrolidin-2'-yyli-metyyli)-2-metoksi-5_etyylisulfonyyli-bent s ami d i hy dr ok lori di 2160 ml metyylietyyliketonia ja 400 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrroli-diinia pantiin 6 litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun reaktioastiaan. Sitten lisättiin 540 g 2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsoyyli-kloridia, lämpötila pidettiin välillä 15_20°C. Seoksen sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin pienellä määrällä jääkylmää metyylietyyliketonia ja kuivattiin 50°C:ssa. Saatiin 850 g tuotetta. Tämä aine liuotettiin 4250 ml:aan 95-#:ista isopropanolia. Suodatuksen jälkeen liuos jäähdytettiin. Muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin ja kuivattiin. Saatiin 700 g N-(1 '-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~ etyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 75,5 %, sp. 170°C).
Esimerkki 2 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-bentsamidihydrokloridi 5 58494 10 litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun reak-tioastiaan pantiin 3 litraa metyylietyyliketonia ja U31 g N-bentsyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia ja sitten lisättiin 555 g 2-metoksi-5-metyyli-sulfonyyli-bentsoyylikloridia pitäen lämpötilan välillä 15“20°C. Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut kiinteä aine kuivattiin ja käsiteltiin jääkylmällä metyylietyyliketonilla, kuivattiin sitten 50°C:ssa. Saatiin 935 g ainetta.
Tämän aineen puhdistaminen suoritettiin muuttamalla muodostunut hydrokloridi emäkseksi ammoniakkikäsittelyllä, sitten tämän emäksestä muodostettiin suola happo-käsittelyllä. Suolan muodostus suoritettiin kloorivetyhappoisella etanolilla, kun emäs oli liuotettu 3 litraan etanolia.
Muodostunut hydrokloridi kuivattiin, pestiin jääkylmällä etanolilla ja kuivattiin 50°C:ssa. Saatiin 825 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 8¾,3 %\ sp. 153—15ö°C).
Esimerkki 3 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyyli- bent s ami di f os f aat t i 500 g metyyli-2-metoksi-^-amino-5“Sulfamoyylibentsoaattia, 510 ml vettä ja 5^7 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin H litran mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja pystyjäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Lisäystoimenpiteen päätyttyä seosta kuumennettiin 20 tunnin ajan välillä 90-95°C. Jäähtyessä muodostunut kiinteä aine uutettiin kolmesti 700 ml:11a metyleeni-kloridia.
Uutteet koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa.
Saatu aine (U50 g) liuotettiin kiehumislämpötilassa 1350 ml:aan vettä ja lisättiin 85-#:ista fosforihappoa (pH-arvo 1). Jäähtyessä muodostuneet kiteet liuotettiin uudelleen 1350 ml:aan vettä kiehumislämpötilassa, sitten lisättiin 1+0' g aktiivihiiltä. Reaktioseos suodatettiin kuumana, sen annettiin jäähtyä ja muodostuneet kiteet kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 380 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-sulfamoyylibentsamidifosfaattia (sp. 18U-186°C).
Esimerkki U
N—(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-kloori- bentsamidi 515 g metyyli-2-metoksi-H- amino-5-klooribentsoaattia, 1100 ml etyleeni-glykolia ja sekoittaen 11U0 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin 6 litran mekaanisella sekoittimella, pystyjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja 6 58494 kaasun sisääntuloputkella varustettuun pyörökolviin. Seosta kuumennettiin 120°C:ssa 2 tunnin ajan argonkehässä ja sen jäähdyttyä 100°C:een lisättiin 500 ml, 2,5N natriumhydroksidin vesiliuosta, joka oli ensin kuumennettu välille 95~100°C.
Seosta kuumennettiin kiehumislämpötilassa 30 minuutin ajan. Litran vesilisäyksen jälkeen seos jäähdytettiin välille 0-5°C. Erottuva orgaaninen öljy kaadettiin pois ja liuotettiin 800 ml:aan metyleenikloridia, joka käytettiin vesi faasi n uuttamiseen. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista.
Saadut kiteet kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 350 g N-(1'-bents-yylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-k-amino-5-klooribentsamidia (saanto: 1+7 %t sp. 11+2-1 UU°C).
Esimerkki 5 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyyli- bent s ami dihydroklori di 7,3 g 2-metoksi-5~etyylisulfonyylibentsoehappoa, 200 ml tetrahydrofuraania ja 7,3 g karbonyylidi-imidatsolia pantiin sekoittimella ja jäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, lisättiin 9,2 g N-bentsyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Seoksen sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin kloorivetyhappoon. Suodatettua liuosta käsiteltiin natriumhydroksidilla kunnes pH-arvo oli välillä 12-13. Seos uutettiin kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin ja suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois tyhjössä.
Muodostunut bentsamidi muutettiin sitten hydrokloridikseen liuottamalla etanoliin ja käsittelemällä kloorivetypitoisella etanolilla. Normaalin käsittelyn jälkeen (suodatus, pesu, kuivaus kuivausuunissa) saatiin 8,5 g N-(l'-bentsyyli-pyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 63 %'·, sp. 170°C).
Esimerkki 6 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-i+-amino-5~metyyli- sulfamoyy libentsamidi 220 g 2-metoksi-l4-amino-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa, 217 ml vettä ja 85,5 g trietyyli amiinia pantiin 3 litran sekoittimella, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun pyörökolviin. Seosta kuumennettiin noin 50°C:een, kunnes liukeneminen tapahtui. Kun 520 ml asetonia oli lisätty seokseen, jäähdytettiin saatu liuos 0°C:een ja lisättiin tipoittain 92 g etyyliklooriformiaattia lämpötilassa välillä 0-5°C. Seoksen sekoittamista jatkettiin 0,5°C lämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, sitten lisättiin 92 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Kun lämpötila oli noussut huoneen lämpötilaan, seoksen sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan.
τ 58494
Sitten asetoni tislattiin pois ja jäännös liuotettiin uudelleen 2 litraan vettä. Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 15 ml 20-$:ista ammoniakkia ja emäs saostui. Aine puhdistettiin muodostamalla fosfaatti lisäämällä 85-#:ista fosfori-happoa, saostamalla emäs uudelleen 20-#:isella ammoniakilla. Saatiin 228 g N-( 1' -hent syy lipyrrolidinyyli-2 '-metyyli )-2-metoksi-5~metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 62 %·., sp. 88-92°C).
Esimerkki 7 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyyli- bentsamidihydrokloridi 1 litra asetonia ja 200 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin U litran mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun pyörökolviin. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 280 g 2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentso-yylikloridia, reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 10°C:ssa. Seoksen sekoittamista jatkettiin sitten U tunnin ajan. Muodostunut sakka kuivattiin, pestiin suodattimena ja kuivattiin 50°C:ssa. Saadun aineen puhdistaminen saatiin aikaan liuottamalla se kiehumislämpötilassa 600 mitään dimetyyliformamidia. Liuoksen suodattamisen ja jäähdyttämisen jälkeen saadut kiteet kuivattiin, pestiin ja kuivattiin 60°C:ssa. Saatiin 90 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-sulfamoyylibentsamidia (saanto: 38,5 sp. 208-209°C).
Esimerkki 8 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfa- moyylibents amidi 2 litran pyörökolviin pantiin 500 g etyleeniglykolia, johon oli liuotettu 12H g metyyli-2,3-dimetoksi-5_metyylisulfamoyylibentsoaattia 50°C:ssa. Lisättiin 98 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia ja saatu liuos pidettiin lämpötilassa 50°C, kunnes näyte oli täysin liukeneva laimeisiin happoihin. Kun reaktioseos oli laimennettu 2 litralla vettä ja tehty happameksi 70 ml:11a väkevää kloorivety-happoa, käsiteltiin liuosta aktiivihiilellä ja suodatettiin. Emäs saostettiin 20 ?:isella ammoniakilla. Hiukan eetteriä lisäämällä muodostunut aine kuivattiin sitten, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saatiin 127 g N-( 1 ’-bentsyylipyrrolidin^'-yylimetyyli )-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 8U,5 %\ sp. 121-122°C).
Esimerkki 9 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-met oksi-5~metyy1i sulf amoyy1i- bents amidi 238 g etyyli-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoaattia, 78,5 g vettä ja 198 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pantiin 1 litran jäähdyttimellä varustettuun pyörökolviin. Saatua suspensiota kuumennettiin noin 90°C:ssa, kunnes e 58494 näyte oli täysin liukeneva laimeisiin happoihin. Seosta käsiteltiin sitten 1550 ml:11a vettä ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saatua liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin ja tehtiin sitten emäksiseksi 20-%:isella ammoniakilla. Hiukan eetteriä lisäämällä muodostunut aine kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin l+5°C:ssa. Kiteytettäessä emäs uudelleen kiehuvasta absoluuttisesta alkoholista saatiin 211 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia (saanto: 5Ö,5 %\ sp. 11T_118,5°C).
Esimerkki 10 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-^-amino-5“klooribents- amidi
Liuos, joka sisälsi 1 g fosforitrikloridia 8 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain sekoittaen ja pitämällä lämpötila välillä 0-5°C liuokseen, joka sisälsi 3,5 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia pyridiinissä. Sekoittamista jatkettiin lämpötilassa 0-5°C, sitten huoneen lämpötilassa.
Kun valmistettuun liuokseen oli lisätty 2 g 2-metoksi-l+-amino-5-kloori- bentsoehappoa, seosta kuumennettiin sekoittaen useiden tuntien ajan. Seoksen jäähdyttyä, ja kun liuotin oli poistettu, liuotettiin jäännös kloroformiin. Saatua liuosta käsiteltiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun saatu kiinteä aine oli väkevöity alennetussa paineessa, se kiteytettiin uudelleen asetonista ja saatiin 2,2 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-'+-amino-5-klooribentsamidia (saanto: 59,3 %i sp. 1U2—1UU°C).
Esimerkki 11 N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi- hydrokloridi 571 g etyyli-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsoaattia ja 1320 ml glykolia pantiin H litran pyörökolviin. Seoksen lämpötila nostettiin 70°C:een, sitten lisättiin U20 g N-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seos pidettiin 120°C:n lämpötilassa k tunnin ajan. Saatu aine suspendoitiin sen jäähdyttyä veteen; sakka suodatettiin ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 300 ml 36-/£:ista kloorivetyhappoa 5 litrassa jrettä. jatkaen seoksen sekoittamista 2 tunnin ajan.
Saatu hydrokloridi kuivattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin kuivausuunissa 50°C:ssa. Saatiin 900 g N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5~ sulfamoyylibentsamidihydrokloridia (saanto: 93 sp. 232-235°C).
Korvaamalla raseeminen amiini D- tai L-isomeerilla saadaan vastaavasti D- tai L-bentsamidia. Käyttämällä lähtöaineena D-1-bentsyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiiniä saatiin D-N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoks1-5-etyylisulfonyylibentsamidi, jonka kiertokyky 5“?:isessa dimetyyliformamidissa oli +90° ja käyttämällä lähtöaineena L-1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä saatiin L-N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)-2-metoksi-5-etyylisulfonyylibentsamidi, jonka kiertokyky oli -90°.
Claims (1)
- 9 58494 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(l'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli)bentsamidien valmistamiseksi,joiden kaava on -CH CO - NH - CH2 2 A-« j, Y jossa A on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vetyatomi tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkoksiryhmä, Y on vetyatomi tai aminoryhmä ja Z on halogeeni-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, sulfamoyyliryhmä tai alkyylisulfamoyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-5 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvaternääristen ammonium-suolojen sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COB -OA (II) zV"X Y jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on halogeeniatorai tai hydroksi-, alkoksi-, imidatsolyyli- tai karbalkoksioksiryhmä, saatetaan reagoimaan D-, L- tai raseemisen amiinin kanssa, jonka kaava on _TT -—o ίο 5 84 94 tai kun B kaavassa (II) on hydroksi, kaavan (lii) mukaisen amiinin ja fosfori-trikloridin välisen reaktiotuotteen kanssa, ja että rasemaatti haluttaessa resol-voidaan isomeereiksi, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användhara N-(1'-bensyl-pyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider med formeln Γ" f CO - NH - A_oa <L2—w Y väri A är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, X är en väteatom eller en alkoxigrupp med 1-5 kolatomer, Y är en väteatom eller en aminogrupp och Z är en halogenatom, en alkylsulfonylgrupp med 1-5 kolatomer, en sulfamoylgrupp eller en alkyl-sulfamoylgrupp med 1-5 kolatomer i alkyldelen, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kvaternära ammoniumsalter samt D- och L-isomerer, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln COB - OA I (II) — X Y väri A, X, Y och Z har ovan angiven hetydelse och B är en halogenatom eller en hydroxi-, alkoxi-, imidazolyl- eller karbalkoxioxigrupp, omsättes med en D-, L-eller rasemisk amin med formeln |----CH2 H2B-CH2 \ N/ (I1I) '· ^3 __
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7407535 | 1974-03-05 | ||
| FR7407535A FR2262966A1 (fr) | 1974-03-05 | 1974-03-05 | Nouveau benzamide hétérocyclique et son procédé de fabrication |
| FR7503799A FR2299862B1 (en) | 1975-02-07 | 1975-02-07 | Substd. N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)benzamides - used as antiemetics, anti-ulcer agents and CNS active |
| FR7503799 | 1975-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750619A FI750619A (sv) | 1975-09-06 |
| FI58494B true FI58494B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58494C FI58494C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=26218209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750619A FI58494C (fi) | 1974-03-05 | 1975-03-04 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1'-bentsyylipyrrolidin-2'-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4029673A (fi) |
| JP (1) | JPS6058750B2 (fi) |
| AR (1) | AR212960A1 (fi) |
| AT (1) | AT350546B (fi) |
| BG (1) | BG25072A3 (fi) |
| CA (1) | CA1060029A (fi) |
| CH (1) | CH605793A5 (fi) |
| CS (1) | CS189691B2 (fi) |
| DD (1) | DD117451A5 (fi) |
| DE (1) | DE2508045C2 (fi) |
| DK (1) | DK145376C (fi) |
| EG (1) | EG11971A (fi) |
| ES (1) | ES435273A1 (fi) |
| FI (1) | FI58494C (fi) |
| GB (1) | GB1466646A (fi) |
| HK (1) | HK13978A (fi) |
| HU (1) | HU172091B (fi) |
| IE (1) | IE40860B1 (fi) |
| IL (1) | IL46695A (fi) |
| LU (1) | LU71948A1 (fi) |
| NL (1) | NL184617C (fi) |
| NO (1) | NO144740C (fi) |
| OA (1) | OA04967A (fi) |
| PH (1) | PH14207A (fi) |
| PL (1) | PL96942B1 (fi) |
| RO (1) | RO73247A (fi) |
| SE (1) | SE411753B (fi) |
| SU (1) | SU602116A3 (fi) |
| YU (1) | YU51775A (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4189495A (en) * | 1974-09-17 | 1980-02-19 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4172143A (en) * | 1974-12-18 | 1979-10-23 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| US4163789A (en) * | 1976-02-17 | 1979-08-07 | Anphar, S.A. | Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides |
| NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
| FR2386524A1 (fr) * | 1977-04-05 | 1978-11-03 | Choay Sa | Amino-4 chloro-5 methoxy-2 n-(n-ethyl methyl-2 pyrrolidino)benzenesulfonamide, procede de preparation et medicaments le contenant |
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| IT1095415B (it) * | 1978-02-16 | 1985-08-10 | Ravizza Spa | Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni |
| SE411118B (sv) * | 1978-03-23 | 1979-12-03 | Astra Laekemedel Ab | Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper |
| FR2438650A1 (fr) * | 1978-10-11 | 1980-05-09 | Ile De France | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
| US4263316A (en) * | 1978-10-11 | 1981-04-21 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body |
| US4210660A (en) * | 1978-12-20 | 1980-07-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| JPS5970666A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5240957A (en) * | 1984-01-31 | 1993-08-31 | Astra Lakemedel Akteibolag | Oxysalicylamido derivatives |
| SE8503054D0 (sv) * | 1985-06-19 | 1985-06-19 | Astra Laekemedel Ab | Catecholcarboxamides |
| JPS62174017A (ja) * | 1986-08-29 | 1987-07-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| JP4113602B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2008-07-09 | 株式会社資生堂 | ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| DE1785124A1 (de) * | 1968-08-13 | 1971-11-11 | Prym Werke William | Reissverschluss |
| DE2327192C2 (de) * | 1972-06-01 | 1983-02-17 | Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France S.A., 75340 Paris | Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid und seinen Additionssalzen |
| US3923829A (en) * | 1972-06-13 | 1975-12-02 | Fratmann Ag | Preparation of N-(1-ethyl-{60 -pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzamide |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
-
1974
- 1974-03-05 CH CH279775A patent/CH605793A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-02-24 IL IL46695A patent/IL46695A/en unknown
- 1975-02-25 DE DE2508045A patent/DE2508045C2/de not_active Expired
- 1975-02-26 GB GB809475A patent/GB1466646A/en not_active Expired
- 1975-03-03 SE SE7502341A patent/SE411753B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 LU LU71948A patent/LU71948A1/fr unknown
- 1975-03-03 EG EG108/75A patent/EG11971A/ar active
- 1975-03-03 AT AT160675A patent/AT350546B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 ES ES435273A patent/ES435273A1/es not_active Expired
- 1975-03-04 CS CS751444A patent/CS189691B2/cs unknown
- 1975-03-04 NO NO750714A patent/NO144740C/no unknown
- 1975-03-04 YU YU00517/75A patent/YU51775A/en unknown
- 1975-03-04 FI FI750619A patent/FI58494C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 CA CA221,237A patent/CA1060029A/en not_active Expired
- 1975-03-04 DK DK86875A patent/DK145376C/da active
- 1975-03-04 OA OA55431A patent/OA04967A/fr unknown
- 1975-03-04 IE IE456/75A patent/IE40860B1/en unknown
- 1975-03-04 SU SU752109846A patent/SU602116A3/ru active
- 1975-03-04 BG BG029147A patent/BG25072A3/bg unknown
- 1975-03-05 PL PL1975178532A patent/PL96942B1/pl unknown
- 1975-03-05 RO RO7581557A patent/RO73247A/ro unknown
- 1975-03-05 HU HU75SO00001139A patent/HU172091B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-03-05 DD DD184578A patent/DD117451A5/de unknown
- 1975-03-05 JP JP50027572A patent/JPS6058750B2/ja not_active Expired
- 1975-03-05 US US05/555,376 patent/US4029673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-05 NL NLAANVRAGE7502607,A patent/NL184617C/nl not_active IP Right Cessation
- 1975-04-04 AR AR257836A patent/AR212960A1/es active
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20622A patent/PH14207A/en unknown
- 1978-03-16 HK HK139/78A patent/HK13978A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58494B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider | |
| ES2667054T3 (es) | Nuevas imidazoquinolinas sustituidas | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| CY1444A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acit and their production | |
| AU754317B2 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| US5028609A (en) | Alkyl diamine derivatives | |
| DE69512208T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren | |
| PL175707B1 (pl) | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu | |
| CA3081564A1 (en) | Double-headed protease inhibitor | |
| EP1691804B1 (en) | Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs | |
| NO157330B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 3-metylflavon-8-karboksylsyreestere. | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| FR2525221A1 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| US4661592A (en) | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| NO750713L (fi) | ||
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| LU87853A1 (fr) | Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH0356462A (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| US3124589A (en) | Certain z-alkylamino polymethylene | |
| CA1217200A (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| US4371534A (en) | N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET |