FI58327C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI58327C FI58327C FI1762/73A FI176273A FI58327C FI 58327 C FI58327 C FI 58327C FI 1762/73 A FI1762/73 A FI 1762/73A FI 176273 A FI176273 A FI 176273A FI 58327 C FI58327 C FI 58327C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- cis
- carboxamide
- mixture
- prostaglandin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
r, KUULUTUSJULKAISU C 07-)-7 -w <11)uTLÄG6NINGSSKIIIFT / W) fa tent n e id e 1a1 ' (si) Kv.ik.3/int.a.3 c 07 C 177/00 SUOMI —FIN LAND (21) P*t*n«tW»«k*mu* — PactnaMdknlnf 1762/73 (22) Htfcemltpiivi — Ameknlngad·! 30.05· 73 (23) AlkupUvS·—G(M|h«tsdt| 30.05.73 (41) Tulhit julklMkil — Blivlt cffmtllg 0 8.12.7 3
Patentti- /a rakirterlhallltuf (44s Nihti»iiaip«»ioo jt kuuLjuiiuiiun pvm. —
Patent- och regiftarttyralaan Amoktn utiigd oeh utUkrifwn publieerad 30.09.80 (32)(33)(31) «ueik*M* —BagftH prtorim 07.06.72 USA(US) 260518 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York 17, N.Y., USA(US) (72) Thomas Ken Schaaf, Old Lyme, Connecticut, Hans-Jiirgen Ernst Hess,
Old Lyme, Connecticut, USA(US), Leonard Joseph Czuba, Canterbury,
Kent, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-substituoitujen prostaglandiini-karboksiamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara N-substituerade prostaglandin-karboxamider Tämä keksintö koskee menetelmää luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyjen uusien analogien valmistamiseksi. Erikoisesti se koskee menetelmää uusien N-substituoitujen prostaglandiini-karboksiamidien valmistamiseksi. Substituent-tina näissä uusissa yhdisteissä on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, syklopro-pionyyli, bentsoyyli, metaanisulfonyyli, tiofeenisulfonyyli, bentseenisulfonyyli tai tolueenisulfonyyli.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esim. E- ja A-sarjojen prostaglandiinit ovat voimakkaita verisuonien laajentajia (Bergstrom, et ai., Acta Physiol. Scand. 6U:332-33, 1965 ja Bergstrom, et ai., Life Sei. 6:449-445, 1967) ja alentavat järjestelmällistä verenpainetta laskimonsisäisesti annosteltuna (Weeks and King, Federation Proc. 23:327, 1964; Bergstrom, et ai., 1965, op. cit.; Carlson, et ai., Acta Med.
2 58327
Scand. 183:^23-^30, 1968; ja Carlson, et ai., Acta Physiol. Scand. 75:161 — 169 > 1969)· Toinen hyvin tunnettu fysiologinen vaikutus PGE^:n ja PGE^in yhteydessä on keuhkoputken laajentaminen (Cuthbert, Brit. Med. J. 1+:723-726, 1969).
Vielä eräs muu tärkeä fysiologinen merkitys luonnossa esiintyvien prosta-glandiinien yhteydessä on lisääntymiskierron yhteydessä. PGE2:lla on tunnetusti kyky aiheuttaa synnytys (Karim, et ai., J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 197Ο), aikaansaada terapeuttinen keskenmeno (Bygdeman, et ai., Contraception, 1+, 293 (1971) ja. se on käyttökelpoinen säännösteltäessä hedelmällisyyttä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971))· Patentteja on myönnetty E- ja F-sarjojen erilaisille prostaglandiineille synnytyksen aiheuttajina imettäväisissä (belgialainen patentti T?b 158 ja saksalainen patentti 2 03^ 6U1) ja PGF^.lle, -F2:lle ja -F^+lle lisääntymiskierron säätämiseksi (etelä-afrikkalainen patentti 69/6089).
PGE^:n vielä muita tunnettuja fysiologisia vaikutuksia ovat vatsahapon erittymisen estäminen (Shaw and Ramvell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins,
Nev York, Wiley, 1968, p. 55-61+) ja myös verihiutaleiden kasaantumisen estäminen (Emmons, et ai., Brit. Med. J. 2:U68-i+72, 1967)·
Nyt on tunnettua, että sellaiset fysiologiset vaikutukset muodostuvat in vivo ainoastaan lyhyeksi ajaksi prostaglandiinin annostelun jälkeen. Olennainen määrä todisteita osoittaa, että syynä tähän aktiivisuuden nopeaan lakkaamiseen on se, että luonnossa esiintyvät prostaglandiinit nopeasti ja tehokkaasti metaboolisesti deaktivoituvat karbonihappo-sivuketjun /3-hapetuksen ja 15ot-hydroksyyliryhmän hapettumisen johdosta (Anggard, et ai., Acta. Physiol. Scand., 81 , 396 (1971) ja sen referaatit).
Siten oli luonnollisesti erittäin haluttua aikaansaada prostaglandiinien analogeja, joilla olisi samat fysiologiset aktiviteetit kuin luonnossa esiintyvillä yhdisteillä, mutta joiden vaikutuksen selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika olisi suurempi. Vaikutuksen suuremman selektiivisyyden odotetaan poistavan useita sivuvaikutuksia, erikoisesti suolistossa esiintyviä sivuvaikutuksia, joita usein on todettu annosteltaessa systemaattisesti luonnossa esiintyviä prostaglandiineja (katso Lancet, 536, 1971)·
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet, N-substituoidut prosta-glandiini-karboksiamidit, joissa karbonihappo-osa on korvattu N-substituoidulla karboksiamidilla ja joissa 15/i-vety voidaan korvata haluttaessa 1 5/imetyyliryhmäl-lä, tyydyttävät erinomaisesti edellä mainitut vaatimukset. Niillä on voimakkaasti selektiivinen aktiivisuus verrattuna perus-prostaglandiineihin ja useissa tapauk- 3 58327 sissa niillä on vaikutuksen pidempi kestoaika. Hyvänä esimerkkinä näiden prosta-glandiinianalogien terapeuttisesta merkityksestä on N-asetyyli-prostaglandiini-E^-karboksiamidin vaikutus selektiivisenä aerosolikeuhkoputkilaajentajana.
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käytettävän prosta-glandiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava W 0
j/ M "-y C-NHR
/ ^y^\/R2 I
H° R
R1 OH
jossa R on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, syklopropionyyli, bentsoyyli, metaanisulfonyyli; tiofeenisulfonyyli, bentseenisulfonyyli tai tolueenisulfonyyli , on vety tai metyyli; R2 on -C^H^ ^ tai -CiCH^),, C^H^; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on = 0 tai — C. ,ii0H , tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava W 0
^ M '"y"'' "" .' ^^'-C-NHR
THP° R1 jossa R, R , R , W, M ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja THP on 2-tetrahydro-pyranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa .
Lukuisissa in vivo ja in vitro suoritetuissa kokeissa on selvitetty, että prostaglandiini-N-substituoitu-karboksiamidi-analogeilla on samat fysiologiset aktiviteetit kuin luonnossa esiintyvillä Prostaglandiineilla. Nämä kokeet koskivat muun muassa kokeita vaikutuksien selvittämiseksi marsu-kohdun eristettyyn sileään lihakseen, ajokoiran paksusuoleen, marsun sykkyräsuoleen ja rotta-kohtuun, histamiinilla aikaansaadun keuhkoputkikouristuksen estämiseen marsussa, vaikutuksien selvittämiseksi koiran verenpaineeseen ja hedelmällisyyden estämiseen hamstereilla.
Näissä kokeissa todetut fysiologiset reaktiot ovat käyttökelpoisia arvioitaessa näiden aineiden mahdollista käyttökelpoisuutta erilaisten luontaisten ja * 58327 patologisten tilojen hoitamista varten. Mahdollinen käyttökelpoisuus on todettu silloin, kun koeaineella on selektiivinen aktiviteettiprofiili, joka on verrattavissa luonnossa esiintyviin prostaglandiineihin E^ja F,^ (katso seuraavaa taulukkoa I).
Esim. N-asetyyli-13,lk~dihydroprostaglandiini-E.]-karboksiamidilla on yhtä voimakas hypotensiivinen vaikutus tutkittuna koirilla kuin PGE2:lla vaikutuksen kestoajan ollessa kuitenkin pidempi. Lisäksi kouristusta aiheuttavat vaikutukset erilaisiin sileän lihaksen valmisteisiin olivat huomattavasti vähäisempiä N-ase-tyyli-13,1^-dihydroprostaglandiini-E.|-karboksiamiäilla kuin PGE^lla. Siten N-asetyyli-13,1U-dihydroprostaglandiini-E^-karboksiamidi on edullisempi kuin PGE2 selektiivisenä hypotensiivisenä aineena.
Taulukko I
Kynnysannokset spasmogeeniselle vaikutuk-Tutkittu yhdiste selle eristettyyn sileään lihakseen ng/ml
Rotta Marsu Marsu Ajorotta
Prostaglandiini R kohtu kohtu sykkyräsuoli paksusuoli 1. PGE2 - 10-30 0,1-1,0 10-30 10-30 2. PGF ^ - 10-30 1-10 10-30 25~50 3. PGEg asetyyli 500-1000 3 100-500 >1000 ^. 13,1U-dihydro- PGE1 asetyyli >1000 - >1000 >1000 5- PGF2e(_ asetyyli - 30-100 600-1000 6. PGE2 propionyyli 1000 1 10 7· PGE2 syklopropyylikarbo- 250-500 - 500 nyyli 8. PGF0 . syklopropyylikarbo- 1000 - 1000 nyyli 9. PGE2 pivaloyyli 50-100 1-3 500 10. PGE2 metaanisulfonyyli 10-30 3-6 30-60 30-60 11. PGF2et metaanisulfonyyli £1000 1000 21000 >1000 12. PGE2 p-tolueenisulfonyyli 100-500 - >1000 13. PGF2e^ p-tolueenisulfonyyli 100 - >1000 1^. PGE2 bentseenisulfonyyli 100-300 - 100 15. PGF2eC bentseenisulfonyyli 100 - 100 16. PGEq metaanisulfonyyli - 100-300 30-100 17· 15_metyyli- metaanisulfonyyli 100-300 0,3-1 30 pge2 18. PGEg 2-tiofeenisulfonyyli - 600-1000 60-100 19· PGFg 2-tiofeenisulfonyyli - 600-1000 600-1000 20. PGF,,^ metaanisulfonyyli 1000 3-10 1000 21. 16,16-dimetyy- metaanisulfonyyli 30 0,3 li-PGE2 22. 16,16-dimetyy- asetyyli 300-1000 0,3 _ li-PGEg (jatkuu) 5 58327 ! j
Histamiinilla ai- Kynnysannos vaikutuit- Suhteellinen voi- : kaansaatu keuhko- selle nukutetun koiran makkuus (PGE^ =100) putken kouristus verenpaineeseen paine · ,· ·, ^ «//,· ripulin aikaansaa- marsussa suoja-£ g/kg l.v. miseksi hiireen annettaessa 100 g/ml (-) - alentaa painetta hd' t 11 aerosoliannos (+) - kohottaa painetta * 50 ^ 1S ee e j
Tutkittu yhdiste 2 »00 j
Prostaglandiini___ ____i _ j 1, 75-85 0,16 (-) 100 : 2. - 1,2,¾ (+), 10 (-) 10 ! 3. 65-75 0,16 (-) 150 ; U. 30-35 0,08 (-) - ! 5. - - 80 j
6. 7U J
7- 59 10 (+) ' 8. - 10 (+) 9· 0 ei reagointia annoksilla ; £ 20 10-20 ; 10. 0 10 (-) 33 11. - ei reagointia annoksilla £20 12. 19 ei reagointia annoksilla £20 13. - ei reagointia annoksilla £20 1J+. 0 ei reagointia annoksilla £20 15. - ei reagointia annoksilla £ 20 16. 0 - 17. 1+3 - 900 18. 0 - 19. - - 20. 0 ei reagointia annoksilla ei reagointia £ 1»0 annoksella 1 mg.
21. 28 - 2 700 22. 2k - 1 100 X · · ♦
Yhdisteiden numerot ja R-substituentit vastaavat taulukon alussa esitettyjä tietoja.
•s 6 58327 N-asetyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla, N-propionyyli-prostaglandii-ni-Egilla ja N-syklopropyylikarbonyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla on samanlainen aktiiviteetti kuin PGEgilla (TO ja 59 vastaavasti 80 %) suojattaessa marsuja histamiinilla aikaansaatua keuhkoputkikouristusta vastaan. Näillä karboksi-amidi-analogeina on kuitenkin huomattavasti pienemmät spasmogeeniset vaikutukset erilaisiin sileän lihaksen valmisteisiin kuin PGEgtlla. Lisäksi N-asetyyli-prostaglandiini -Eg-karboksiamidi ja N-syklopropyylikarbonyyli-prostaglandiini-Eg-karboksi-amidi olivat huomattavasti vähemmän voimakkaampia kuin PGEg alennettaessa verenpainetta marsussa ja koirassa. Näin ollen yhdisteet ovat selektiivisempiä keuhkoputken laajentajia ja aiheuttavat vähemmän ei-haluttuja sivuvaikutuksia kuin luonnossa esiintyvät prostaglandiinit.
N-trimetyyliasetyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla, N-metaanisulfo-nyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla ja N-p-tolueenisulfonyyli-prostaglandiini-Fg^-karboksiamidi11a oli kaikilla spasmogeeninen vaikutus rotta-kohtuun, joka vaikutus oli verrattavissa PGEgin vaikutukseen. Verrattaessa näillä karboksiamidianalogeilla oli huomattavasti pienempi vaikutus kuin PGEg:11a muihin sileän lihaksen valmisteisiin, koiran verenpaineeseen ja histamiinilla aikaansaadun keuhkoputki-kouristuksen estämiseen marsussa·Synnytyksen ja keskenmenon aiheuttajina ja säädettäessä hedelmällisyyttä N-trimetyyliasetyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla, N-metaanisulfonyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidi11a, N-metaanisulfonyyli-prosta-glandiini-Eg-karboksiamidilla ja N-p-tolueenisulfonyyli-prostaglandiinilla-Fg^-karboksiamidilla todetut biologiset profiilit osoittavat parempaa aktiviteettiä verrattuna PGEgieen siinä suhteessa, että ne aikaansaavat vähemmän ei-haluttuja sivuvaikutuksia kuin PGEg.
Samaa suuruusluokkaa oleva hedelmällisyyttä estävä vaikutus in vivo rotilla todettiin sekä N-metaanisulfonyyli-prostaglandiini-Eg-karboksiamidilla ja N-metaani-sulfonyyli-prostaglandiini-Fg^-karboksiamidilla kuin PGEg:11a ja PGFg^:11a. Se seikka että viimeksimainittu keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste osoitti merkityksetöntä stimuloivaa vaikutusta kohtuun tutkituilla annoksilla (taulukko I) merkitsee sitä, että sen hedelmällisyyttä estävät vaikutukset johtuvat vaikutuksen luteo-lyyttisestä mekanismista, mikä ei sisälly sileän lihaksen stimuloimiseen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisina farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdistettä tai sen suolaa, ja niitä voidaan annostella eri tavoilla, kuten laskimonsisäisesti, suun kautta ja paikallisesti mukaanluettuna aerosolina, emätinsisäisesti, nenän-sisäisesti jne.
Luonnossa esiintyvät prostaglandiinit ovat hyvin tunnettuja aineita keskenmenon aikaansaamiseksi ja E- ja F-sarjojen N-substituoitu-prostaglandiini-karbok- 7 58327 siamideilla on tämä käyttökelpoisuus. Sellaista käsittelyä varten annostellaan N-substituoidun PGE-karboksiamidin vesisuspensiota noin 0,2-5,0 mg/annos tai N-substituoidun PGF-karboksiamidin vesisuspensiota 30-50 mg/annos käyttäen 1-7 suun kautta annettavaa annosta päivässä kummassakin tapauksessa.
Jos keskenmenon aikaansaamiseksi halutaan emättimen sisäistä käsittelyä sopiva aine on jommankumman mainitun N-substituoidun prostaglandiini-karboksiamidin steriili etanoliliuos tai näiden aineiden laktoositäbletit. Sellaisissa käsittelyissä sopivat annokset ovat 15-200 mg/annos N-substituoidun PGE-karboksiamidin yhteydessä tai noin 35“500 mg/annos N-substituoidun PGF-karboksiamidin yhteydessä yksi tai kaksi annosta päivässä.
Niissä tapauksissa, joissa tarvitaan keskimääräaika-keskenmeno, on tehokas N-substituoitu-PGEg-karboksiamidin etanoli/dekstroosi-liuos annosteltuna laskimonsisäisesti. Sopiva annos on noin 5“500 yug/min annosteltuna noin 1-1+8 tunnin aikana. Vaihtoehtoisesti keskimääräaika-keskenmenoa varten on tehokas annos N-substituoitu-PGF^-karboksiamidin etanoli/dekstroosi-liuos annosteltuna vesi-kalvonsisäisesti ruiskeena. Sopiva annos on noin 1—50 mg/ruiske käyttäen 1-12 annosta 3~2l+ tunnin väliajoin. Vesikalvoulkoista, kohdunsisäistä annostelua varten injektoidaan 0,1 - 5 mg N-substituoitu-PGEg-karboksiamidia aina 12 tuntiin saakka 2 h tunnin väliajoin.
N-substituoitu-prostaglandiini-karboksiamidien toisena käyttönä on synnytyksen aikaansaaminen. Tätä tarkoitusta varten käytetään PGE^-analogin etanoli/suolaliuosta laskimonsisäistä annostelua varten määrässä noin 3-100 /ug/kg/min. noin 1-2l tunnin aikana.
N-substituoitu-prostaglandiini-karboksiamidien muina käyttöinä on hedelmällisyyden säätäminen. Tätä varten käytetään laktoositablettejä, joka on impregnoitu PGE^in tai PGF^:n steriilillä 95 %:11& liuoksella emätinsisäistä annostelua varten määrässä 5~500 mg/annos käyttäen 1-2 annosta päivässä 2-7 päivän aikana sen jälkeen kun kuukautiskierron odotettu päivä on mennyt ohitse.
Luonnossa esiintyvien prostaglandiinien muuna tunnettuna käyttönä on sy-dänrytmin säätäminen. Prostaglandiini-karboksiamideilla, erikoisesti E-sarjojen karboksiamideilla on tämä ominaisuus.
N-substituoitu-prostaglandiini-karboksiamidien ehkä kaikkein tärkein käyttö luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tunnetun käytön perustella on aikaansaada keuhkoputken laajeneminen tai suurentaa nenän ammottamista. Tarkoituksenmukainen annostelu tätä käyttöä varten on N-asetyyli-PGE2-karboksiamidin vesipitoinen eta- 8 58327 noliliuos käytettäväksi aerosolina, jossa käytetään fluorattuja hiilivetyjä ponneaineena, noin 10-500 /jg/annos.
PGE- ja -F-karboksiamidien 9~, 11- ja 15-alkanoaateilla, -formaateilla ja bentsoaateilla on sama käyttö kuin ei-esteröidyillä yhdisteillä. Niillä on usein vähemmän ei-haluttuja sivuvaikutuksia.
15~nietyyli-substituoitu-PGE- ja -F-karboksiamideilla on sama käyttökelpoisuus kuin substituoimattomilla prostaglandiineilla, mutta niillä on vaikutuksen pidempi kestoaika.
Uudet prostaglandiinit, joissa on /®-0H-ryhmä 15~asemassa, ovat yleensä vähemmän voimakkaita, vaikkakin usein enemmän selektiivisiä kuin vastaavat o^-hyd-roksyyli-epimeerit. Lisäksi prostaglandiinit, joissa on /8-hydroksyyliryhmä asemassa C-15» ovat arvokkaita väliyhdisteitä prostaglandiinien valmistamiseksi, joissa on ®*-hydroksyyliryhmä asemassa C-15» menetelmän avulla, joka käsittää hapettamisen ja pelkistämisen asemassa C-15*
Minkä tahansa edellä kuvatun tai jonkin muun annosmuodon valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia inerttejä laimennusaineita, lisäaineita tai kantoaineita. Sellaisia aineita ovat esim. vesi, etanoli, gelatiini, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, hartsit, polyalkylee-niglykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut lääkeaineiden tunnetut kantoaineet. Haluttaessa nämä farmaseuttiset seokset voivat sisältää muita apuaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita tai muita terapeuttisia aineita kuten antibiootteja.
Taulukossa 2 on keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä verrattu DE-hakemusjulkaisussa 2 150 361 (esim. 18) esitettyyn karboksiamidiin.
9 58327 b"1 ^ 'd on ö K uv on i ;cd n! Hm vo on K * -h 3 υ K o td vo o > s o O O O O ftj Ai C 11) C\JOJ O O O O O O 09 . ··
w W tu O 3 O CJ CO ''MC
S3 3 3 3 3 3 3 · g 0> OO O , 3 O 3 3 3 |>U5 O \ O \ O \ O \ 0\ O , o O cd · uv ·Η <H <,] (] o. n n n !iii s \ >-§\ V§ \ >“§ \ V §\ >S \, \,a \ \ = \ n== S .3 . ” s } { )1 J1 ( ) l J (, i ° Ji >° li r° a o <? § •s { ) 4 y /; O / ) IS (S /S s ϊ “ s K ) f * / I H J—| m )—1 k )—/ V·-/ a m ra c "o b bD 'b b ^'O ^ ~^0 d ^ ö 33 3 3 3 3 3 K p-h ^ "5"
3 C en O
09 P
• en +j | 3 .3 "
C< 3 ·Η CM
3 P CÖ Pl
3 3 > U
O -H 3 3 cd :cö 2 !> " C :aö cd P C 3 3 en cd tn -h
Sh > ai cd cd td O
S 3 cd 3 <Vh C · h tn < O O OO CU C 09 S 09 vo ov -=t ·- >i 3 p 3 ·— ·— S ai cd
3 > X
m -P cd cd
M <19 H M H 09 3 cd O
3 -P 3 3 oo uv ltv uv en o> 09 3 . ·> ·> ·> -H C --- 3 3 < O O OShtHO)'-- 3 <19 cd
H Ph · O
•h p~- 3Ö3 d Ό O <19 09 09
Eh O Sh 09 3 OO O O on O O uv · 09 Sh
. h- h- O CO CO·- «- > ·Η C
S 'i *- 'i H . -h o C 3 C ö cd · h
O OJ Sh *H i—I
. J- O 3 -rn en H
PL, ·> « O O 3 09 • O O O H- O O 0330909
m — CU OJ CM *- ''H to -P
. Λ CM — ·Η 3 p w o e ρ o 3 co
Ph . aj 3 — tn ‘Τ' • a e ^ 3 O P cd • co on -ett— t— 3 U cd ·
P CM VO lv- CO j- 09 P 3 'S
• 3 -H e
O 3 ai JJ
cd S
td e ω -h >
• <- ·η P^ i—1 *P
p VO O 3 P 'P
• Λ - 3 O p -P
PO O UV UV f- O OV t~- 09 O ·Η 3 • VO C— VO on 09<-pro O 3 fi
3 H—- '-H *H
p o in cd o II
O H ^ • •h- cm on -=1- uv vo e— co e 3 3
S 09 09 II
o tn en **
O O CC 3 CM C
O O OV <- O3OW09
• >5 >5 CO f- o >> «- UV 3 P O P
P, -r-5 TO 0O UV H— Ό I I » P C P ’Γ4 • H h I I I H OV cOCOCCaJ'--?»
CQ CO :0 C— OV CO :0 O <- ·— ·Η -H ’P
CO -3- O H- «—>— (d H O -H
— i > O 3 -P
• H P 7J i tn oi CC
T) W P I. CM >j I fi O 3 ai • P I I Ci W Ti P k-p 09 Sh ö ·Η P P O CM O Ctntnoipll 3 tn W i p P p occ-pcd09.· • pH 3 O ·Η ·Η ·Η I ·γΗ O -H I ·Η Oh O a C < cd (I d O P3 H3 ·Η Td ΡηΌ ·η3 H3 0)<Ö-Pv—'en 3 3 3 I *H 1>> *P p H I ·Η 3·Η PP QJPP tn tno Sh ·ηΒ Ι>ιΒ S d ·ρ d S d tncd 60Ρ3®·Ρ •h 3 3 ι-led a3 tnS i—I 3 >s3 ·Η3 οο)09γΗ3 3P 3 ίη·ρ O ·Η O ·Η >ϊ·Η O ·Η PI dtnOlHo 3cd I >itn -rHtn m to >5ω tn tn cdCMtn-H3"Pp S3 3 33 P 3 33 33 33 täW PP3« I XrH 090 OO CO 090 CO 3 U *H p, td P 3 :td P CMÖ t03 Sh 3 0)3 W3 093 09P3COtdtOOcn W P*p td Sh PhSh 3 Sh 3Sh 3Sh dl'P H Pen O Od id ltd led lai led Ι·ηΒ'^0'^Ρ>> p p3 S3 33 33 33 33 SHcdcdd'C'iitn 10 58327
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja kaikki .sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki I
Liuokseen, jossa oli 5,82 g (12,0 mmoolia) /^-(asetyyliaminokarbonyyli )-butyyli/trifenyylifosfoniumbromidia 6,0 mlrssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin pisaroittain 9,8 ml (23,5 mmoolia) natriummetyylisulfinyylimetidin 2,1 M liuosta dimetyylisulfoksidissa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 1,32 g (3,00 moolia) 2-/5et-hydroksi-3ct-(tetrahydropyraa-ni-2-yylioksi)-2fr- (3ot- (tetrahydropyraani-2-yylioksi)-trans-1-okteeni-1-yyli)-syklopent-1- -yyli/asetaldehydi V-hemiasetaalia 3,0 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, 0,5 tunnin aikana. Sen jälkeen, kun reaktioseosta on sekoitettu 20 tuntia huoneen lämpötilassa kaadettiin reaktioseos jääveteen. Vesipitoinen liuos peitettiin eetterillä ja voimakkaasti sekoitettu seos tehtiin happameksi pH-arvoon 3 lisäämällä 10 %:sta kloorivetyhappoa. Hapan vesikerros uutettiin sen jälkeen eetterillä (kahdesti). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin puolikiinteän aineen saamiseksi, joka painoi 1,0 g. Se puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) ja kloroformia ja sen jälkeen etyyliasetaattia eluoimisaineena. Korkeiden R^ epäpuhtauksien poistamisen jälkeen saatiin 1,15 g (67,8 %:n saanto) N-asetyyli-9e£-hydroksi-11^, 15öt:bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi )-cis-5_trans-13-prostadieeniamidia viskoosisena värittömänä öljynä.
Tuotteen IR-spektri (CHCl^) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 5,8θ£ (karbonyyli). NMR-spektri (CDCl^) osoitti moniviivan kohdassa 5>27~5,68£ ole-fiinisille protoneille, leveän yksittäisviivan kohdassa 1,60-1,80 S OH:lie ja NH:lle, moniviivat kohdissa 3,25-1,30 -CH0:lle ja -CH^O-rlle, yksittäisviivan kohdassa 2,37 -COCH^lle, ja moniviivat kohdissa 0,68-2,37£ jäljellä oleville protoneille.
Liuosta, jossa oli 108 mg (0,192 mmoolia) edellä saatua tuotetta 2 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta suhteessa 65:35, sekoitettiin typpikaasussa l2°:ssa 3 tuntia. Liuotin poistettiin vähennetyssä paineessa ja saatu öljy puhdistettiin kolonnikromatografian (Mallinckrodt CC-1) avulla käyttäen eluoimisaineena kloroformia, etyyliasetaattia ja sen jälkeen metyylikloridin ja metanolin 9:1 seosta.
Sen jälkeen, kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli poistettu saatiin 12 mg (89 %:n saanto) N-asetyyli-9of, 11oi,15o<-hydroksi-5-cis-13-trans-prostadieeniamidia viskoosisena värittömänä öljynä.
11 58327
Tuotteen NMR (CDCl^ osoitti moni viivan kohdassa 5,65-5,22 <f (Ϊ+Η) olefii-nisille, moniviivan kohdassa 1+,31-3,80 8 (3H) CHOtlle, leveän yksittäisviivan kohdassa 3,20-2,73 6 (1+H) OH:lie ja NHrlle, yksittäisviivan kohdassa 2,1+1 d (3H) COCH^: He, ja moniviivat kohdissa 2,60-0,71 <5 (23H) jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki II
Liuosta, jossa oli 1,12 g (0,20 mmoolia) N-asetyyli-9-okso-11Cx,15cx-his-(tetrahydropyraani-2-yylioksi )-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia ll+,0 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta suhteessa 65:35, sekoitettiin typpikaasussa huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin haihduttamalla. Saatu raakaöljy puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-7) ja käyttäen eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Sen jälkeen, kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu pois saatiin kiteinen N-asetyyli-9-okso-112,15a-dihydroksi-cis-5-trans-13-prostadieeniamidi, N-asetyyli-prosta-flandiini-Eg-karboksiamidi, joka painoi 1+07 mg (51,8 % saalis), sp. 86-86,5° kiteytettynä etyyliasetaatti/heksaanista.
Tuotteen IR-spektri (CHCl^) osoitti voimakkaita absorptioita kohdissa 5,78 ^u (ketoni-karbonyyli) ja 5,92 /1 (imidikarbonyyli). Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti kaksi moniviivaa kohdissa 5,26-5,72 S olefiinisille protoneille, moniviivan kohdassa 3,85-1+,28 6 -CH0:lle, yksittäisviivan kohdassa 2,35 6 -COCH^-'He ja moniviivan kohdassa 0,68-2,82 £ jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki III
Seosta, jossa oli N-asetyyli~9-okso-11a, 15d-dihydroksi-cis-5-trans-13“ prostadieeniamidia (38 mg, 0,097 mmoolia), joka on valmistettu esimerkin II mukaan, 5 %:sta. palladium-hiiltä (12 mg) ja metanolia (7 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden atmosfäärin vetypaineessa 90 minuuttia. Seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja suodos väkevöitiin paksun, kirkkaan, värittömän öljyn (38 mg) saamiseksi. Öljyn kromatografia käyttäen hapanta silikageelikolonnia (SilicAR CC—1+) ja käyttäen eluoimisaineena kloroformia ja sen jälkeen kloroformin ja metanolin seoksia erotti vähemmän polaaristen epäpuhtauksien (23 mg) seka-fraktiot puhtaan tuotteen, N-asetyyli-9-okso-11y, 150f-dihydroksiprostaaniamidin, N-asetyyli-13,1l+-dihydroprostaglandiini-E.|-karb oksi amidin fraktiosta kiteisenä aineena (13 mg, 3I+ %) , sp. 67_71°· Tuotteen IR-spektri (CHC1 ) osoitti täsmälli-siä äbsorptionauhoja kohdassa 17^0 cm ja 1705 cm (0=0), ja leveitä nauhoja kohdassa 3390 cm 1 ja 3600 cm 1 (NH ja OH). Absorption poissaolo kohdassa 965 cm 1 spektrialueella osoitti trans-kaksoissidoksen poissaoloa. Tuotteen massa-spektri osoitti merkittäviä piikkejä kohdassa m/e 379 (M -H^O) , 361 (M 2Η^0) , 308 ja 302, joita voidaan verrata lähtöaineen massaspektrin vastaaviin piikkeihin kohdissa 12 58327 m/e 375, 357, 30ä ja 298. Tuotteen ohutkerroskromatografia käyttäen silikageeli-lasilevyjä kehitettynä kloroformi/metanoli11a 5:1 ja tehtynä nähtäviksi kuumentamalla vanilliinifosforihapolla osoitti yksinkertaista täplää kohdasaR^, 0,62.
Esimerkki IV
Liuosta, jossa oli 'Ηλβ mg kromatografoitua N-propionyyli-9-okso-11a,150t~ bis(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia ja 5,0 ml etikkahapon ja veden 65/35 seosta, sekoitettiin typpikaasussa huoneen lämpötilassa yli yön. Väkevöitäessä seos saatiin öljy, joka puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-1+) ja käyttäen eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Poistettaessa vähemmän polaariset epäpuhtaudet saatiin kiteinen N-propionyyli-9_okso-11y, 15(*-dihydroksi-cis-5-trans-1 3-prostadieeniamidi, N-propionyyli-prostaglandiini-E2_karboksiamidi, joka painoi T6 mg, sp. U9~51° kiteytettynä etyyliasetaatti/heksaanista.
Tuotteen IR-spektri (CHC1_) osoitti voimakkaita absorptioita kohdissa _ 1 * 1735 ja 1695 cm johtuen karbonyyliryhmistä ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 970 cm 1 johtuen trans-kaksoissidoksesta. Tuotteen NMR (CDCl^)-spektri osoitti moniviivan kohdassa 5,70~5,^3 6 trans-kaksoissidokselle, moniviivan kohdassa 5,^3“5,10 6 cis-kaksoissidokselle , moniviivan kohdassa 1+ ,30-369 (5 CH0:lle, leveän yksittäisviivan kohdassa 3,*+2-2,80 6 OH:lie ja NH:lle, nelosviivan keskiön ollessa kohdassa 2,60 6 COCH^rlle, kolmoisviivan keskiön ollessa kohdassa 1,13(5 -CH^lle, ja moni viivat kohdissa 2,72-0,60 0 jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki V
Liuosta, jossa oli N-syklopropaanikarbonyyli-9a-hydroksi-110,lö^-bis-tetra-hydropyraani-2-yylioksi)-cis-5"trans-13-prostadieeniamidia (90 mg) 2,0 ml:ssa etikkahapon ja veden 65/35 seosta, sekoitettiin 1*2°:ssa U,5 tuntia typpikaasussa. Väkevöitäessä reaktioseos saatiin öljy, joka puhdistettiin kolonnikromatografi-sesti käyttäen silikageeliä (SilicAR CC-U). Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu etyyliasetaatin ja bentseenin seoksella 2:1 saatiin elu-oitaessa metyleenikloridin ja metanolin seoksella 9:1 väritön puolikiinteä N-syklopropaanikarbonyy 11-9^, 11a, 15o<-trihydroksi-cis-5_trans-13~prostadieeniamidi , joka painoi 39 mg (60,7 % saanto) ja suli 99~102°:ssa (eetteristä).
Öljymäisen tuotteen IR-spektri (CHC1-) osoitti voimakkaita absorptioita _ 1 -31 t 1 kohdassa 1680 ja 1720 cm johtuen karbonyyliryhmistä ja 970 cm johtuen trans- kaksoissidoksesta. NMR-spektri (CDCl^) osoitti leveän yksittäisviivan kohdassa 9,36 6 ryhmälle UH, moniviivan kohdassa 5,70~5,10 6 -olefiinisille protoneille, ’3 58327 moniviivat kohdassa U,27-3,00 6 ryhmälle -CHO, ja moniviivat kohdassa 2,8U-0,5βό jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki VI
Liuosta, jossa oli 18U mg N-syklopropaanikarbonyyli-9-okso-11c*,150f-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5“trans-13“prostadieeniamidia ja U ,0 ml etikka-hapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin typpikaasussa U2°:ssa U,5 tuntia. Väkevöitäessä seos saatiin öljy, joka puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageelia (SilicAR CC-U). Sen jälkeen, kun kolonnia oli eluoitu etyyliasetaatin ja bentseenin 2:1 seoksella vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi saatiin eluoitaessa etyyliasetaatilla N-syklopropaanikarbonyyli-9-okso-11 150f-dihydroksi-cis-5-trans-13-prostadieeniamidi , N-syklopropaanikarbonyyli- prostaglandiini E^-karboksiamidi värittömänä öljymäisenä tuotteena painaen 83 mg (63*5 % saanto).
Öljymäisen tuotteen IR-spektri (CHC1 ) osoitti voimakkaita absorptioita — ί # 3 _ 1 kohdassa 1730 cm ketonikarbonyylille, kohdassa 1680 ja 1730 cm imidikarbonyy-leille ja kohdassa 970 cm 1 trans-kaksoissidokselle. Öljymäisen tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti yksittäisviivan kohdassa 9,17 ό -ryhmälle WH, moniviivan kohdassa 5,70-5 ,U-9 6 -trans-olefiinille, moniviivan kohdassa 5>U9~5,17 <3 cis-ole-fiinille, moniviivan kohdassa U,3Q“3,77 ό ryhmälle CH-0, yksittäisviivan kohdassa 3,50 ci ja moniviivat kohdassa 3,OH-0,63 <5 jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki VII
Liuosta, jossa oli 352 mg raakaa N-trimetyyliasetyyli-9-okso-11cy,15ö-bis-teträhydropyraani-2-yylioksi )-cis-5-trans- 13_pi*ostadieeniamidia, h ,0 ml: ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, sekoitettiin typpikaasussa U,5 tuntia 1+0 + 2°:ssa ja sen jälkeen väkevöitiin. Saatu öljy kolonnikromatografoitiin käyttäen silika-geeliä (SilicAR CC-U) ja eluoimisaineena bentseeni/etyyliasetaattia. Korkean R^-arvon omaavien epäpuhtauksien poistamisen jälkeen saatiin eluoiduksi U5 mg öljy-mäistä tuotetta N-trimetyyliasetyyli-9-okso-11(>, 150-dihydroksi-cis-5~trans-13-prostadieeniamidia, N-trimetyyliasetyyli-prostaglandiini-E^-karboksiamidia.
Tuotteen IR-spektri (CHC1 ) osoitti voimakkaita absorptioita kohdissa _ 1 * _ ί 1680 ja 1730 cm johtuen karbonyyliryhmistä ja kohdassa 965 cm johtuen trans-kaksoissidoksesta. NMR-spektri (CDCl^) osoitti yksittäisviivan kohdassa 1,22 ryhmälle CCCH^)^* leveän yksittäisviivan kohdassa 3,31 ό ryhmälle OH, moniviivan kohdassa 3,90-U,23 ό ryhmälle CHO, moniviivan kohdassa 5,23-5,52 6 cis-olefiinille, moniviivan kohdassa 5,52-5,76 ό trans-olefiinille, leveän yksittäisviivan kohdassa 8,20 6 ryhmälle N-H, ja moniviivat kohdassa 0,70-3,05 0 jäljellä oleville protoneille. UV-spektri (MeOH) osoitti käsittelyn jälkeen emäksellä (KOH) tunnusomaista PGE-absorptiota kohdassa 278 mu.
11+ 58327
Esimerkki VIII
Liuosta, jossa oli 3,16 g N-metaanisulfonyyli-90!'-hydroksi-11(>, 150(-bis (tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia ja 32 ml etikka-hapon ja veden 65:35 seosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön typpikaasussa. Sen jälkeen liuos väkevöitiin ja saatu öljy puhdistettiin kolonnikromato-grafian avulla käyttäen silikageeliä (SilicAR CC~T) sekä eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Sen jälkeen, kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli poistettu saatiin 1,1L g kiteistä N-metaanisulfonyyli-PösHOo^QMirihydroksi-cis-5~trans-13-prostadieeniamidia, N-metaanisulfonyyliprostaglandiini F -karboksi- O ^ amidia, sp. 121-121,5 (etyyliasetaatti/eetteristä).
IR-spektri (CHCl^) osoitti voimakkaita absoptioita kohdassa 1720 cm ^ karbonyyliryhmille ja 970 cm-”' trans-kaksoissidokselle. Massaspektri osoitti piikkejä veden yhden, kahden ja kolmen molekyylin häviölle ja yhtä piikkiä H^O + häviölle.
Esimerkki IX
Liuosta, jossa oli 2,½ g N-metaanisulfonyyli-9-okso-110',150i-bis-(tetra-hydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia 2k ml:ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilaan ^0 + 2° typpikaasussa 6 tuntia. Sitten seos väkevöitiin ja saatu öljymäinen tuote puhdistettiin kolonnikromato-grafian avulla silikageelillä (SilicAR CC-k) käyttäen eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seosta. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien poistamisen jälkeen saatiin 86 mg (U9,2 % saanto) kiinteätä N-metaanisulfonyyliprostaglandiini-E2-karboksiamidia, sp. 118,5_119° (asetoni/heksaanista).
Kiteisen tuotteen IR-spektri (CHCl^) osoitti absorptioita kohdassa 1720 cm johtuen imidikarbonyylistä, kohdassa 1730 cm johtuen ketonikarbonyylistä ja kohdassa 970 cm johtuen trans-kaksoissidoksesta. Kiteisen tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti moniviivan kohdassa 5,70-5½^ trans-olefiinille, moniviivan kohdassa 5,^+-5,18 6 cis-olefiinille, moni viivan kohdassa U,33~3,8o δ ryhmälle CH-0H, yksittäisviivan kohdassa 3,23 δ ryhmälle S02CH3 ja moniviivat kohdassa 2,78-1,65 6 jäljellä oleville protoneille.
Anal: laskettu C 58,72; H 8,21; N 3,26; S 7,½ löydetty C 59,01; H 8,12; N 3,19; S 7,5½
Esimerkki X
Heterogeenista seosta, jossa oli 50 mg (0,116 mmoolia) esimerkin IX mukaista tuotetta ja 10 mg 5 #:sta palladiumia hiilellä 5 ml:ssa absoluuttista metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden ilmakehän vetypaineessa 1,5 tuntia. Sitten seos suodatettiin Celite-kerroksen lävitse ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 38 mg N-metaanisulfonyyli-9-okso-1 l0t,15or-dihydroksiprostaaniamidia kiteisenä, 15 58327 sp. 91-93°·
Tuotteen IR-spektri (kalvo) osoitti voimakasta absorptiota kohdassa 1735 ja 1720 cm ^johtuen karbonyyliryhmistä ja ei absorptiota trans-kaksoissidokselle. NMR-spektri (CD^OD) ei osoittanut mitään olefiinisia resonansseja, mutta osoitti moniviivoja kohdassa 1+,31+-3,90 ö ja 3,80-3,1+8 ό ryhmälle CHO, yksittäisviivan kohdassa 3,15 ό ryhmälle SO^CH^, ja moniviivat kohdassa 2,97“0,7δ όjäljellä oleville protoneille.
Esimerkki XI
Liuosta, jossa oli 523 mg (0,855 mmoolia) N-metaanisulfonyyli-9_okso-11(1, 15(y-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-15/7-metyyli-cis-5-trans-13-prostadieeni-amidia ja N-metaanisulfonyyli-9-okso-11ör,15Cy-bis(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-150t-metyyli-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia 5,0 mlrssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, sekoitettiin typpikaasussa huoneen lämpötilassa yli yön ja sen jälkeen väkevöitiin. Raaka öljymäinen tuote puhdistettiin silikageeli-kolonni-kromatografian (Mallinckrodt CC-7) avulla käyttäen eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Sen jälkeen, kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu pois saatiin talteen 159 mg (1+2,0 % saanto) väritöntä öljymäistä N-metaanisulfonyyli-9-okso-11oi, 15tf-dihydroksi- 15ö^metyyli-5-cis-1 3-trans-prosta-dieeniamidia ja N-metaanisulfonyyli-9-okso-11tt,15/3-dihydroksi-15C*-metyyli-5-cis-13“trans-prostadieeniamidia.
Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti moni viivan kohdassa 5,72-5,1+9 0 trans-kaksoissidokselle, moni viivan kohdassa 5,1+9-5,12 ό cis-kaksoissidokselle, moni-viivan kohdassa U,37~3,1+8 ό ryhmille CHO, yksittäisviivan kohdassa 3,26 6 ryhmälle SO^CH^, ja moniviivat kohdassa 2,71+-0,63 ό jäljellä oleville protoneille.
Massa-spektri osoitti m/e:n kohdassa 1+1+3 johtuen per us molekyylistä, m/e:n kohdassa 1+25 ryhmälle M-H^O, ja m/e:n kohdassa 1+07 ryhmälle m~2E^0.
Esimerkki XII
Liuosta, jossa oli 220 mg (0,36 mmoolia) N-metaanisulfonyyli-9-okso-110r, 150'-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi )-16, l6-dimetyyli-cis-5-trans-13-prostadieeni-amidia 5 ml:ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, sekoitettiin typpikaasussa huoneen lämpötilassa yli yön ja sitten väkevöitiin pyöröhaihdutuksella. Saatu raakaöljy puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-7) ja eluoimisaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia.
Sen jälkeen kun vähemmät polaariset epöpuhtaudet oli eluoitu pois saatiin 73 mp (1+1+,5 % saanto) N-metaanisulfonyyli-9-okso-11Jr, 150-dihydroksi-16,16-dimetyyli- 16 58327 cis-5~trans-13_prostadieeniamidia värittömänä öljynä.
Kromatografoidun tuotteen IR-spektri (CHC1 ) osoitti voimakkaita absorpti- -1 . . . -1 oita kohdissa 1735 ja 1720 cm karbonyyliryhmille ja kohdassa 970 cm trans- kaksoissidokselle. Tuotteen NMR-spektri (CDC1 ) osoitti moniviivan kohdassa 5,78-5,50 ό trans-kaksoissidokselle, moniviivan kohdassa 5,50-5,20 6 cis-kaksois- sidokselle, moni viivat kohdassa 1+,29-3,70 d ryhmälle OHO, yksittäisviivan kohdassa 3,27 i ryhmälle SO^CH^, yksittäisviivan kohdassa 0,86 <5 gem-di metyyli ryhmille ja moniviivat kohdassa 2,80-0,56 0 jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki XIII
Liuosta, jossa oli 226 mg N-asetyyli-9-okso-11<>, 15(/-1)18-(tetrahydropyraani- 2-yylioksi)-l6,l6-dimetyyli-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia 5,0 ml:ssa etikka-hapon ja veden 65:35 seosta, sekoitettiin typpikaasussa huoneen lämpötilassa yli yön ja sen jälkeen väkevöitiin pyöröhaihdutuksella. Saatu raakaöljy puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-7) ja eluoi-misaineena kloroformin ja etyyliasetaatin seoksia. Sen jälkeen kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu saatiin 57 mg haluttua N-asetyyli-9-okso-111>, 15(7-dihydroksi-16,l6-dimetyyli-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia viskoosisena, värittömänä öljynä.
Tuotteen IR-spektri (CHC1_) osoitti voimakkaita absorptioita kohdissa “1 17^5 ja 1710 cm karbonyyliryhmille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 975 cm trans-kaksoissidokselle. NMR-spektri (CHCl^) osoitti moniviivan kohdassa 5,75-5,1+8 ό trans-kaksoissidokselle, moniviivan kohdassa 5,1+8-5,20 ό cis-kaksois-sidokselle moniviivan kohdassa U, 16— 3*68 c5*CH0:lle, yksittäisviivan kohdassa 2,2 6 <5 COCHylle, yksittäisviivan kohdassa 0,88 ό gem- di metyyli-ry hmil le , ja moniviivat kohdissa 2,62-0,60 d jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki XIV
Liuosta, jossa oli 10U mg N-bentseenisulfonyyli-9<X“hydroksi-1lO,15a-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia ja 5,0 ml etikkahapon ja veden 65 = 35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° 2,5 tuntia typpikaasussa. Sen jälkeen liuos väkevöitiin ja saatu öljy puhdistettiin kolonni-kromatografisesti käyttäen silikageeliä (SilicAR CC-1+), gen jälkeen, kun korkean Rj.-arvon omaavat epäpuhtaudet oli poistettu kloroformilla saatiin eluoitaessa 10 % metanolia sisältävällä metyleenikloridilla haluttu N-bentseenisulfonyyli~9 , 11150f-trihydroksi-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia valkoisena vaahtona, joka painoi 30 mg (38,0 % saanto).
Kromatografoidun tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti moniviivat kohdassa 8,10-7,88 A ja 7,60-7,36 <6 aromaattisille protoneille, moniviivat kohdassa 17 58327 5,60-5,37 Ö ja 5,37~5,08 ό vinyyliprotoneille , moniviivat kohdassa 1+,21+-3,73 0 ryhmälle CHO, ja moniviivat kohdassa 2,52-0,69 6 jäljellä oleville protoneille.
Tuotteen IR-spektri (CHC1 ) osoitti voimakkaita absoptioita kohdassa 1720 cm — 1 karbonyyliryhmälle ja 965 cm trans-kaksoissidokselle.
Esimerkki XV
Liuosta, jossa oli 175 mg (0,266 mmoolia) N-bentseenisulfonyyli-9-okso-110r, 150'-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13~prostadieeniamidia 3 ml:ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° typpikaasussa 6 tuntia. Sitten seos väkevöitiin ja saatu öljymäinen tuote puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-U).
Sen jälkeen, kun korkeamman R^,-arvon omaavat epäpuhtaudet oli poistettu kloroformilla saatiin eluoitaessa kloroformin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksella haluttu N-bentseenisulfonyyli-9_okso-11U, 150t-dihydroksi-cis-5-trans-13_prostadieeniamidi vaahtona, joka painoi 35 mg (26,8 % saanto).
Kromatografoidun tuotteen IR-spektri (CHC1_) osoitti voimakkaita absorp- . . . . -1 . .
tioita kohdissa 1735 ja 1720 cm karbonyyliryhmille ja keskinkertaista absorptiota kohdassa 970 cm 1 trans-kaksoissidokselle. Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti moniviivan kohdassa 8,10-7,88 <j ja 7,67~7,Uo ό aromaattisille protoneille, moni-viivan kohdassa 5,72~5,50 d trans-kaksoissidokselle ja 5,39~5,10 ά cis-kaksois-sidokselle, moniviivan kohdassa 1+,27-3,88 <5 ryhmälle CHO, ja moniviivat kohdassa 2,68-068 6 jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki XVI
Liuosta, jossa oli 222 mg (0,329 mmoolia) N-p-tolueenisulfonyyli-9CX~hydrok-si-11 0·, 150f-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi )-cis-5~trans-13-prostadieeniamidia 2 ml:ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° typpikaasussa 5 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin. Öljymäinen tuote puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (SilicAR CC-U). Sen jälkeen, kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli poistettu kloroformilla saatiin eluoi-malla metyleenikloridin ja metanolin 9:1 seoksella haluttu N-p-tolueenisulfonyyli-9(>, 11CV, 150f-trihydroksi-cis-5~trans-13~prostadieeniamidi värittömänä viskoosisena öljynäs joka painoi 50 mg (30 %:n saanto).
Öljymäisen tuotteen NMR-spektri osoitti kahta kaksoisviivaa kohdassa 7,85 ja 7,23 6 (J = 7 cps) aromaattisille protoneille kaksi limittäin olevaa moniviivan kohdassa 5,68-1+,91+ <$ ole fiini sille protoneille, moniviivat kohdassa 1+,68-2,90 c$ ryhmälle -CHO- ja OH, yksittäis viivan kohdassa 2,32 <$ ryhmälle -CH^, ja moniviivat kohdassa 2,50-0,1+3 jäljellä oleville protoneille.
18 58327
Esimerkki XVII
Liuos, jossa oli 156 mg (0,232 mmoolia) N-p-tolueenisulfonyyli-9-okso-1 V» 15C'-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi )-cis-5-trans-13-prostadieeniamidia 3,0 ml:ssa etikkahapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° typpikaasussa 1+ tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin. Raaka öljymäinen tuote puhdistettiin silikageeli-kolonnikromatografialla (Mallinckrodt CC-1+). Sen jälkeen, kun vähemmän polaarinen aine oli poistettu kloroformilla saatiin eluoitaessa 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla väritön viskoosinen öljymäinen N-p-tolueeni-sulfonyyli-9-okso-11C*, 150f-dihydroksi-5-cis-13-trans-prostadieeniamidi , joka painoi 32 mg (7»*+ $:n saanto).
Tuotteen NMR-spektri osoitti kahta kaksoisviivaa kohdassa 7,81 ja 7,20 (J = cps) olefiinisille protoneille, moni viivan kohdassa 5,61+-5,31 <5 transolefii-nille, moni viivan kohdassa 5,31~l+»98 ό cis-olefiinisille, moniviivan kohdassa ^»23~3,55 öryhmälle -CH0-, yksittäisviivan kohdassa 2,23 ryhmälle -CH^, ja moniviivat kohdassa 2,57-0,37 6 jäljellä oleville protoneille. IR-spektri (CDC1 ) ... . -1 . ^ osoitti voimakkaita absorptioita kohdissa 1720 ja 1730 cm johtuen karbonyyli- ryhmistä ja kohdassa 970 cm 1 johtuen trans-kaksoissidoksesta.
Esimerkki XVIII
Liuosta» jossa oli 121 mg (0,178 mmoolia) N-(2-tiofeenisulfonyyli)~9<X~ hydroksi-11o,15cy-bis-(tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis-5-trans-13-prostadieeni-amidia ja 2,0 ml etikkahapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° typpikaasussa 5 tuntia. Sen jälkeen liuos väkevöitiin ja saatu öljy puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-1+). Sen jälkeen, kun korkeamman Rj,-arvon omaavat epäpuhtaudet oli poistettu kloroformilla saatiin eluoitaessa 3 % etanolia sisältyvällä metyleenikloridilla N-(2-tiofeeni )-sulfonyyli~9c1» 110,15Cy-trihydroksi-cis-5-trans-13-prostadieeni amidi vaahtona painaen 61 mg.
Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoitti moniviivan kohdassa, 7,81+-7,1+8 ό ja 7,10-6,90 ά tiofeeni-protoneille, limittäin olevat moniviivat kohdassa 5,60-5,100 vinyyli-protoneille, moniviivan kohdassa 1+,28-3,75 ό ryhmälle CH0, ja moniviivat kohdassa 2,57-0 ,βθ <$ jäljellä oleville protoneille.
Esimerkki XIX
Liuosta, jossa oli 159 mg N-(2-tiofeenisulfonyyli)-9-okso-11i>,150f-bis-tetrahydropyraani-2-yylioksi)-cis~5-trans-13-prostadieeniamidia 3 ml:ssa etikka-hapon ja veden 65:35 seosta, kuumennettiin lämpötilassa 1+0 + 2° typpikaasussa )+,5 tuntia. Gitten seos väkevöitiin ja saatu öljymäinen tuote puhdistettiin kolonnikromatografian avulla käyttäen silikageeliä (Mallinckrodt CC-1+). Sen jäi- 19 58327 keen, kun korkeamman Rf-arvon omaavat epäpuhtaudet oli poistettu kloroformilla saatiin eluoitaessa 2 % metanolia sisältävällä metyleenikloridilla 72 mg haluttua N-(2-tiofeenisulfonyyli )-9~okso-11 i>, 15öf-dihydroksi-5~cis-13~trans-prostadieeni-amidia viskoosisena öljynä.
Tuotteen NMR-spektri (CDC1 ) osoitti moniviivan kohdassa 7,90-7,55 ό ja 7,16-6,9^ ό tiofeeni-protoneille, moniviivan kohdassa 5,72-5,^3 όtrans-kaksois-sidokselle , moniviivan kohdassa 5,^3-5,10 ό cis-kaksoissidokselle, leveän yksit-täisviivan kohdassa 5,6θ-Π,75 d ryhmälle OH ja NH, moni viivan kohdassa ^,32-3,81^ ryhmälle CHO, ja moniviivat kohdassa 2,75-0,63 <5 jäljellä oleville protoneille.
Claims (1)
- 20 5 8 3 2 7 Pat e ntt ivaat imus: Menetelmä uuden, terapeuttisesti käytettävän prostaglahdiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 ^ M \ ~JL_ ^C-NHR HO R1 0H jossa R on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, syklopropionyyli, bentsoyyli, metaanisulfonyyli; tiofeenisulfonyyli, bentseenisulfonyyli tai tolueenisulfo-nyyli, R1 on vety tai metyyli; R2 on -C tai -C(CH^)2 C^Hq; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos; M on 'C = 0 tai , tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava ^ JL v — y XC-NHR J— THP0 A OTHP R1 jossa R, R , R , W, M ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja THP on 2-tetrahydropy-ranyyli, saatetaan reagoimaan vesipitoisen etikkahapon kanssa; ja kun W ja Z ovat kaksoissidoksia tuote haluttaessa hydrataan katalyyttisesti sellaisen tuotteen saamiseksi, jossa W ja Z ovat yksinkertaisia sidoksia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26051872A | 1972-06-07 | 1972-06-07 | |
| US26051872 | 1972-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58327B FI58327B (fi) | 1980-09-30 |
| FI58327C true FI58327C (fi) | 1981-01-12 |
Family
ID=22989486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1762/73A FI58327C (fi) | 1972-06-07 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5715591B2 (fi) |
| AR (1) | AR207434A1 (fi) |
| AT (1) | AT340069B (fi) |
| BE (1) | BE800580A (fi) |
| CA (1) | CA985280A (fi) |
| CH (3) | CH593929A5 (fi) |
| CS (1) | CS200166B2 (fi) |
| DD (2) | DD115687A5 (fi) |
| DE (1) | DE2329092A1 (fi) |
| ES (3) | ES415611A1 (fi) |
| FI (1) | FI58327C (fi) |
| FR (2) | FR2187344B1 (fi) |
| GB (2) | GB1439512A (fi) |
| HU (3) | HU170200B (fi) |
| IE (1) | IE38058B1 (fi) |
| IL (2) | IL42385A (fi) |
| IN (1) | IN138966B (fi) |
| LU (1) | LU67754A1 (fi) |
| NL (2) | NL160814C (fi) |
| NO (2) | NO146538C (fi) |
| PH (2) | PH14204A (fi) |
| SE (3) | SE415883B (fi) |
| YU (1) | YU36498B (fi) |
| ZA (1) | ZA733763B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX3291E (es) * | 1975-04-23 | 1980-08-22 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar analogos de prostaglandinas |
| US6395787B1 (en) * | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US6476064B1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-11-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene) acyl sulfonamide, 2-alkyl or 2-arylalkyl, or 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3187043A (en) * | 1962-05-18 | 1965-06-01 | Monsanto Co | Monohalophosphonium halides |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248467A patent/AR207434A1/es active
- 1973-05-28 SE SE7307522A patent/SE415883B/xx unknown
- 1973-05-29 GB GB4209675A patent/GB1439512A/en not_active Expired
- 1973-05-29 IL IL42385A patent/IL42385A/xx unknown
- 1973-05-29 CA CA172,672A patent/CA985280A/en not_active Expired
- 1973-05-29 GB GB2561373A patent/GB1439511A/en not_active Expired
- 1973-05-30 FI FI1762/73A patent/FI58327C/fi active
- 1973-05-31 IN IN1278/CAL/73A patent/IN138966B/en unknown
- 1973-06-04 ZA ZA733763A patent/ZA733763B/xx unknown
- 1973-06-04 PH PH14689A patent/PH14204A/en unknown
- 1973-06-05 IE IE896/73A patent/IE38058B1/xx unknown
- 1973-06-06 ES ES415611A patent/ES415611A1/es not_active Expired
- 1973-06-06 HU HUPI477A patent/HU170200B/hu unknown
- 1973-06-06 NL NL7307867.A patent/NL160814C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 HU HUPI384A patent/HU170487B/hu unknown
- 1973-06-06 HU HUPI476A patent/HU170491B/hu unknown
- 1973-06-06 NO NO2379/73A patent/NO146538C/no unknown
- 1973-06-07 CS CS734136A patent/CS200166B2/cs unknown
- 1973-06-07 DE DE2329092A patent/DE2329092A1/de not_active Ceased
- 1973-06-07 YU YU01526/73A patent/YU36498B/xx unknown
- 1973-06-07 CH CH831273A patent/CH593929A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 DD DD180810*A patent/DD115687A5/xx unknown
- 1973-06-07 FR FR7320753A patent/FR2187344B1/fr not_active Expired
- 1973-06-07 JP JP6435173A patent/JPS5715591B2/ja not_active Expired
- 1973-06-07 CH CH1535976A patent/CH605887A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 DD DD171393A patent/DD109211A5/xx unknown
- 1973-06-07 AT AT504873A patent/AT340069B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 BE BE1005125A patent/BE800580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 LU LU67754A patent/LU67754A1/xx unknown
- 1973-06-07 CH CH1535876A patent/CH591511A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-03-11 NO NO740850A patent/NO142784C/no unknown
- 1974-09-26 ES ES430417A patent/ES430417A1/es not_active Expired
- 1974-09-26 ES ES430416A patent/ES430416A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-06-06 FR FR7517790A patent/FR2273814A1/fr active Granted
- 1975-06-25 PH PH17314A patent/PH13092A/en unknown
-
1976
- 1976-07-19 SE SE7608225A patent/SE7608225L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-19 SE SE7608224A patent/SE418744B/xx unknown
-
1977
- 1977-02-23 IL IL51525A patent/IL51525A0/xx unknown
-
1978
- 1978-12-14 NL NL7812163A patent/NL7812163A/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-06-10 JP JP8940881A patent/JPS5731692A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3153474C2 (fi) | ||
| EP0198829B1 (de) | 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH636354A5 (de) | Neue prostaglandin-i(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| CH623036A5 (fi) | ||
| IL43589A (en) | 16-phenoxy-15-hydroxy derivatives of 17,18,19,20-tetranorprostaglandins and their preparation | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| EP0099538A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| FI58327C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider | |
| JPS594434B2 (ja) | チアプロスタグランジンユウドウタイオヨビソノセイゾウホウホウ | |
| US4074044A (en) | Cyanoprostaglandins | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
| US4246280A (en) | 20-Alkoxy-16-alkyl-prostadienoic acid derivatives | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
| CA1251202A (en) | Carbacylin derivatives | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4110341A (en) | Dithio prostaglandin derivatives | |
| EP0098794B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1988007037A1 (en) | 6-oxoprostaglandin-e derivatives, process for their production and their pharmaceutical application | |
| US3989736A (en) | Prostaglandin 5-indanyl esters | |
| EP0224275A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH621773A5 (en) | Process for the preparation of novel 9-oxo-15zeta-hydroxy-20-alkylideneprost-13(trans)enoic acid derivatives |