CS200166B2

CS200166B2 - Method of producing n-substituted prostaglandincarboxamides

Info

Publication number: CS200166B2
Application number: CS734136A
Authority: CS
Inventors: Thomas K Schaaf; Leonard J Czuba; Hans-Juergen Hess
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1972-06-07
Filing date: 1973-06-07
Publication date: 1980-08-29
Also published as: SE7608225L; FR2187344B1; HU170200B; PH13092A; NL7307867A; IE38058L; IL42385A; ATA504873A; SE415883B; ES430417A1; AU5643173A; IL51525A0; FR2273814A1; CH593929A5; SE418744B; AR207434A1; JPS4954350A; DD109211A5; LU67754A1; CH605887A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových analog v přírodě se vyskytujících prostaglandinů. Zejména se týká způsobu výroby nových N-substituovaných karboxamidů prostaglandinu. Substituenty v těchto nových sloučeninách zahrnují alkanoyl, cykloalkanoyl, aroyl a substituovaný aroyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl a substituovaný arylsulfonyl.

Prostaglandiny jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny, které mají různé fyziologické účinky. Například prostaglandiny řady E a A jsou silnými vasodilatátory (Bergstrom a kol., Acta Physiol. Scand. 64, 332 až 333 (1965) a Bergstrom a kol.: Life Sci. 6, 449 až 455, (1967)] a způsobují nižší systemický arteriální tlak krve (vasodeprese) při intravenózním podání (Weeks a King: Federation Proč. 23, 327 (1964); Bergstrom a kol., 1965, cit. locco; Carlosen a kol., Acta. Med. Scand. 183, 423 až 430 (1968) a Carlson a kol., Acta Physiol. Scand. 75, 161 až 169 (1969)]. Jiný dobře známý fyziologický účinek PGEi a PGE? spočívá v bronchodilatačním účinku [Cuthbert: Brit. Med. J. 4, 723 až 726, (1969)].

Ještě jiná významná fyziologická úloha přírodních prostaglandinů souvisí s reprodukčním cyklem. U PGEz je známo, že má schopnost vyvolat porod [Karim a kol.: J.

Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77, 200 až 210, (1970)], vyvolat terapeutický potrat [Bvgdeman a kol.: Contraception, 4, 293 (1971)] a jsou vhodné pro řízení plodnosti [Karim. Contraception, 3, 173 (1971)]. Na některé prostaglandiny z řady E a F již byly získány patenty jako prostředky pro vyvolání porodu u savců (belgický patent 754 158 a patent NSR 2 034 641), a na PGFi, Fž a F3 pro řízení reprodukčního cyklu (Jihoafrický patent 69/6089).

Ještě jiné známé fyziologické účinky pro PGEi spočívají v inhibici sekrece kyseliny žaludeční (Shaw a Ramwell, v Worcester Symp, on Prostaglandis, New York, Wiley, 1968, str. 55 až 64) a také shlukování destiček [Emmous a kol.: Brit. Med. J. 2, 468 až 472, (1967)].

Je známo, že takové fyziologické účinky se způsobí in vivo jenom po krátkou dobu po podání prostaglandinů. Podstatná část úkazů naznačuje, že příčina rychlého odeznění účinku je, že se přírodní prostaglandiny rychle a účinně metagolicky desaktivují β-oxidací karboxylové kyseliny bočního řetězce a oxidací 15a-hydroxylové skupiny [Anggard a kol., Acta. Physiol. Scand., 81, 396 (1971) a odkazy v něm uvedené].

Bylo žádoucí uvažovat o přípravě analogů prostaglandinů, které by byly ve fyziologic200166 kém účinku ekvivalentní přírodním sloučeninám, ale u kterých by selektivita účinku a . trvání účinku vzrostly. Při vzrůstu selektivity účinku by se očekávalo, že zmírní silné vedlejší účinky, zvláště vedlejší účinky na žaludek a střeva, často pozorované po soustavném podávání přírodních prostaglandinů (srov. Lancet, 536, 1971).

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných prostaglandinkarboxamidů obecného vzorce I

kde

R znamená alkanoyl se 2 až 8 atomy uhlíku nebo cyklockanoyl se 4 až 8 atomy uhlíku, aroyl nebo substituovaný aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, ve kterém substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, alkylsulfonyl s 1 až 7 atomy uhlíku, thiofensulfonyl, benzensulfonyl nebo toluensulfonyl,

Ri značí vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

Rž představuje alkyl s 5 až 11 atomy uhlíku,

W značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,

Z znamená jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu,

M značí oxoskupinu, a jeho Ca, Cn a Cisesterů, ve kterých esterovou skupinou je formyl, alkanoyl se 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, který se vyznačuje tím, že se na 11, 15-bii(tetrahydropyranyloxyjether obecného vzorce II

TtfPO

kde

R, Ri, Rž, M, W a Z mají význam vymezený shora a

ΊΉΡ znamená 2-tetrahydropyranyl, působí vodnou kyselinou octovou a popřípadě se esterifikuje některá z hydroxyskupin C9, Cil a C15 zpracováním výsledné sloučeniny obecného vzorce I s příslušným acylačním činidlem.

Způsob výroby 11, 15-hydroxysloučenin obecného vzorce I spočívá v hydrolýze 11,15-bis(tetrahydropyranyloxy) etheru obecného vzorce II působením kyseliny octové ve vodném prostředí. Tento typ hydrolýzy je odborníkům v oboru obecně známý. Konkrétní formy provedení hydrolýzy blíže ilustruje kládová část tohoto vynálezu.

Esterifikace hydroxyskupin C9, Cil a Cis zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, získané při shora uvedené hydrolýze, působením vhodného acylačního činidla, je rovněž opatření o sobě známé a v oblasti prostaglandinů běžně používané. Tak například nové alkanoáty, formiáty a benzoáty karboxamidů prostaglandinu řady E, F a A lze připravit reakcí požadovaného prostaglandinu s chloridem kyseliny. Reaguje-li. například PGEž-acctylkarboxamid s benzoylchloridem v přítomnosti aminu v rozpouštědle netečném za reakčních podmínek, získá se 11,15-dibenzoyl-PGE2-acetylkaгbo.xcmid a obdobně reaguje-li PGEž_a-pivaloylkarboxamid s povaloylchloridtm obdrží se 9,11,15-^^^loyl-PGFžor-pivaloylkarboxamid. Vhodným aminem je pyridin s vhodným rozpouštědlem methyltnchloridL

V řadě in vivo a ' in vitro testů bylo doloženo, že N-substituovaná karboxamidová analoga prostaglandinu mají stejné fyziologické účinky jako mají přírodní prostaglandiny. Tyto testy zahrnovaly mimo jiné zkoušku na izolované hladké svalstvo z · dělohy morčete, trakčníku krysy druhu gerbila (Gerbillinae), ilea morčete a dělohy krysy, zkoušku inhibice histaminem indukované bronchospasmy u morčete, zkoušku účinku na tlak krve u psa a prevenci před graviditou u křečků.

Fyziologická odezva pozorovaná při těchto testech je vhodná pro předpověď potenciální schopnosti použít testovanou látku k ošetření různých přirozených patologických stavů. Potenciální užitečnost se zvýší, jestliže testovaná látka má selektivní profil účinku srovnatelný s ' přírodními prostaglandiny Ež c Fžk [srov. tabulku I).

(II) оз Д cd

Ί3

XI

Η φ

'Ξ >ο cd

Г-ч

Η φ

4—> φ >φ

C-I ο S

S d φ

ο

Ρι

Οη

о а ca ua	O ca
>N >N — _	>N
^λ я g g	ca
O 1П O O I I 1	1 II oo
-h cm tH -η 1 1 1	l 1 ¹ oo
ΛΙΙ Λ

	O O	O o o
o	o	ID		-H					Ο
co	co	>NJ		>N3					CO
>N 03	>N ca	cd	O	cd			o		>N cd	o
o	o	O		O	o	O	o
o	o	o	o	o	1 °	o	CD	O	o	o
rH	rH	1—1	Ή	CD	1 rH	UO	rH	U0	co	1—1

ΛΙΙ

CD~	O
^-H a	CD -H
>N -H	>N
⁰³ >N	ca
rH CO	I a
cD -η oo	¹ ca

Ο ο ο ν-ί All Λ ο ο ο rH

Λ ο ο ο ο

o	o o
o	O rH
rH	>№
>N	>N cd
cd	o
o o	o o
00 co	CD CD

CO CD >Ν >Ν 2 ^Μ °§ I I -H CO rH I

Ο Ο 00 >Ν ca ο ο ο rH >Ν

C0

CO ooco θ' θ'

fe >>

4~» 4-J 4-» φ φ φ ω φ φ cd cd cd

a	Й	>ч
o	o	3
«4-1	«44	O
0	a	«4—4
ω	ω	’З
Й	a	ω
Φ	Φ	3
d	d	Φ
		N
o	O	Д
v	-4γΐ	Φ

Л ЛХЗ

		>>	PH
	3	a
Д	o	o	3
O	«4-1	«4-4	O
«44	3	3	Q-H
'd СЛ	ω a	ω a	3 cn
Д	φ	φ	й
cd Л	ΉΗ O •rH	cw O •r—	ca -M
-4-»	XJ	X!	-M
Φ	4-»	+-·	Φ
6	CM	CM	s

м φ φ ca ω 0 0μ

Ο ί-< Ό >>

<Ν Λ Ό. Ο Ο W (W <Ν « СМ с- СО ο OJ WhWHh<WW^WWfoWfcW a a a aze a a а а о ο aaa а (X, feferH fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe

M O fe Ы a a ср fe co

Ы a Ph >> Λ +-»

Φ SCO , ^w ω O CL

W 0 CP

Λ Д M +J

Φ CD .§

Ό Ό £ Oř ώ có . . fe fe rH rH in O U 0 co co rH fe CL, —i tH rl

rHOaC^LDCDroOCiOTHCOOoFUOCOOOCrOrHMO

ННнННгНгННННгМСМСГЛМ

Testovaná sloučenina*¹Prostaglandin	Histamin. vyvol, bronchospasm. u morčete % ochrany při 100 g/ml aerosolová dávka	Mezní dávka pro účinek na tlak krve anesteziovaného psa v g/kg i. v. (—) — pokles ( + ) — vzrůst	Relativní účinnost (PGE2 = 100] pro vyvolanou diarrhemii u myší (EDso pro PGE =' =0,5 mg/kg i. v.)
1.	75 až 85	0,16 (-)	100
2.	—	1,2,4 ( + ) 10 (-)	10
3.	65 až 75	0,16 (-)	150
4.	30 až 35	0,08 (-)	—
5.	—	—	80
6.	—	0,1 (--)
7.	74	—
8.	59	10 ( + )
9.	—	10 ( + )
10.	0	bez odezvy při dávce ^20
11.	0	10 (-)	10 až 20
12.	—	bez odezvy při dávce ^20	33
13.	19	bez odezvy při dávce ^20
14.	—	bez odezvy při dávce ^20
15.	0	bez odezvy při dávce ^20
16.	—	bez odezvy při dávce ^10
17.	0	—	—
18.	43	—	900
19.	0	—	—
20.	—	—	—
21.	0	bez odezvy při dávce ^40	bez odezvy při dávce 1 mg
22.	28	—	2700
23.	24	—	1100

*' Sloučeniny a substituenty R odpovídají těm, které jsou uvedeny na záčátku tabulky I.

Například karboxamid N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandinu Ei a karboxamid N-acetylprostaglandinu Аз mají stejně velké hypotenzní účinky u psů s delší dobou působnosti než PGE?. Mimoto spasmogenní účinky na různé preparáty hladkého svalstva jsou výrazně menší pro karboxamid N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandinu Ei nebo karboxamid N-acetyl-PGA2 než pro PGE2. Karboxamid N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandinu Ei a karboxamid N-acetyl-PGA2 vykazují vyšší schopnost vzhledem к PGE2, jako selektivní hypotenzní prostředek.

Karboxamid N-acetylprostaglandinu E2, N-propionoylprostaglandin E2 a karboxamid N-cyklopropylkarbonylprostaglandinu E2 mají obdobnou schopnost vzhledem к PGE2 (70 a 59 proti 80 %) při ochraně morčete proti histaminem indukované bronchospasmě. Tato karboxamidová analoga však vykazují podstatně menší spasmogenní účinky u různých preparátů hladkého svalstva, než PGE2. Dále je karboxamid N-acetylprostaglandinu E2 a karboxamid N-cyklopropylkarbonylprostaglandinu E2 zřetelně méně schopný snižovat tlak krve u morčete a psa než PGE2. Sloučeniny jsou proto selektivnějšími bronchodilátory a způsobují méně nežádoucích vedlejších účinků než přírodní prostaglandiny.

Karboxamid N-trimethylacetylprostaglandinu E2, karboxamid N-ethansulfonylprostaglandinu E2 a karboxamid N-p-toluensulfonylprostaglandinu F2_a vykazují spasmogenní účinky na esterogenní dělohu krysy porovnatelné к PGE2. Karboxamidová analoga jsou podstatně méně účinná než PGE2 u jiných preparátů hladkého svalstva, při působení na tlak krve psa a při ochraně proti histaminem indukované bronchospasmě u morčete. Biologické profily ukazující se u karboxamidu N-trimethylacetylprostaglandinu E2, karboxamidu N-methansulfonylprostaglandinu F_2(Z naznačují, že mají větší schopnost než PGE2 vyvolat porod, předčasný a řídit plod^jnost a dá se očekávat, že způsobí méně případů nežádoucích vedlejších účinků, než PGE2.

Porovnání PGE2 a PGF_2(ř ve velikosti in vivo dosahováno antikoncepčního účinku se

Ί doloží na karboxamidu N-methansulfonyl prostaglandinu E2 a karboxamidu N-methansulfonylprostaglandinu F_2a u krys. Skutečnost, že posledně uvedená sloučenina vyvolává nevýznamný děložně stimulovaný účinek při testované dávce (tabulka I] způsobuje domněnku, že jebo antikoncepční účinky přísluší luteolytickému mechanismu účinku neobsahujícímu stimulaci hladkého svalstva.

Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou používá v různých farmaceutických přípravcích obsahujících sloučeninu nebo jejich sůl a mohou se podávat různými cestami, jako intravenózně, orálně a lokálně (včetně aerosolu), intravaginálně a intranálně, kromě jiného.

Přírodní prostaglandiny jsou velmi dobře známo prostředky pro vyvolávání potratu a takto účinné jsou také dávky N-substituovaných karboxamidů prostaglandinu řady E a F. К tomuto ošetření se podává vodná suspenze substituovaného PGE-karboxamidu nebo N-substituovaného PGF-karboxamidu při úrovni dávky asi od 0,2 do 5,0 mg pro N-substituovaný PGE-karboxamid nebo 30 až 50 mg pro N-substituovaný PGF-karboxamid při 1 až 7 orálních dávkách za den používaných v tom kterém případě.

Jestliže se ošetřuje intravaginálně pro vyvolání potratu, je žádoucí podávat vhodný prostředek ve sterilním ethanolickém roztoku, který obsahuje buď oba uvedené N-substituované karboxamidy prostaglandinu nebo laktózové tablety obou stejných prostředků. Při ošetření se používá vhodných dávek asi 15 až 200 mg na dávku u N-substituovaných PGE-karboxamidů nebo okolo 35 až 500 mg na dávku u N-substituovaných PGF-karboxamidů při 1 nebo 2 dávkách.

V případě, kdy je nutný potrat uprostřed gravidity, účinným prostředkem je ethanolický roztok dextrózy obsahující N-substituovaný PGE2-karboxamid podávaný intravenózní infuzí. Vhodné dávkování činí okolo 5 až 500 ^g/min. a podává se po dobu asi 1 až 48 hodin. Popřípadě pro potrat uprostřed gravidity se jako účinný prostředek podává ethanolický roztok dextrózy obsahující N-substituovaný PGF_2a-karboxamid a to intraamniotickou injekcí. Vhodná dávka činí okolo 1 až 50 ml na injekci a používá se 1 az 12 dávek při intervalu 3 až 24 hodin mezi dávkami. Při extramniotickém intranterinálním podání se injekčně dávkuje 0,1 až 5 mg N-substituovaného PGE2-karboxamidu až do 12 dávek během 24 hodin.

Jiné použití pro N-substituované karboxamidy prostaglandinu spočívá ve vyvolání porodu. К tomuto účelu se používá ethanolického salinického roztoku PGE2-analoga, a to intravenózní infuzí v množství asi od 3 do 100 ^g/kg/min asi po 1 až 24 hodiny.

Jiné použití N-substituovaných karboxamidů prostaglandinu spočívá v řízení plodnosti. К tomuto účelu se používá laktózové tablety se sterilizovaným 95% roztokem PGE2 nebo PGF_2a pro intravaginální podání v množství 5 až 500 mg na dávku při 1 až 2 dávkách používaných v následujících 2 až 7 dnech s výjimkou menstruačních dnů.

Další známé použití přírodních prostaglandinů je jako regulátorů srdečního rytmu. Dávky karboxamidů prostaglandinu zvláště z řady E mají tytéž vlastnosti.

Avšak nejdůležitější aplikace N-substituovaných karboxamidů prostaglandinu na základě známého použití přírodních prostaglandinů spočívá ve vyvolání bronchodilatace nebo vzestupu průchodnosti nosních dutin. Vhodné dávkové formy pro toto použití představují vodné ethanolické roztoky N-acetyl-PGE2-karboxamidu použív^ié jako aerosol při využití fluorovaných uhlovodíků, jako propelentu v množství asi od 10 do 500 ^g na dávku.

N-substituované PGA-karboxamidy mají použití při hypertenzi, například při ošetření hypertenzní krize. Pro ošetření se podává ethanolický roztok látky intravenózní infuzí v množství okolo 1 až 30 /ig/kg/min při celkové dávce asi od 1 do 40 mg/kg/den.

9-, 11- a 15-alkanoáty, -formiáty a -benzoáty karboxamidů PGE, A a F mají stejné použití jako neesterifikované sloučeniny. Často se ukazuje další snížení nežádoucích bočních účinků.

15-nižším alkylem substituované karboxamidy PGE a F mají stejné použití jako nesubstituované prostaglandiny, avšak mají delší trvání účinku.

PGFfl-karboxamidy mají stejné použití jako PGFtf-karboxamidy a dále mají použití jako bronchodialátory.

Nové prostaglandiny s β-hydroxylem v poloze 15 jsou obecně méně účinné avšak častěji selektivnější než odpovídající a-hydroxy-epimery. Dále prostaglandiny, které mají ^-hydroxyl na C-15 jsou cenné jako meziprodukty pro prostaglandiny, které mají -hydroxyl na C-15, a to pro recyklizační postup zahrnující oxidaci a redukci na C-15.

К přípravě některých výše uvedených dávkových forem nebo některých z řady jiných možných forem se mohou používat různá zředovadla netečná za reakčních podmínek, excipienty nebo nosiče. Takové látky zahrnují například vodu, ethanol, želatinu, laktózu, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, bezylalkoholy, gumy, polyalkylenglykoly, vazelínu, cholesterol a jiné známé nosiče pro léčiva. Jestliže je zapotřebí, farmaceutické kompozice mohou obsahovat pomocné prostředky, jako konzervační prostředky, smáčedla, stabilizátory nebo další terapeutické prostředky, jako antibiotika.

Následující příklady pouze ilustrují a žádným způsobem neomezují rozsah připojeného předmětu vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a teploty tání a teploty varu jsou nekorigované.

Příklad 1 (Výchozí látka)

К roztoku 5,82 g (12,0 mmolů] [4-(acetylaminokarbonyl) butyl ] tritony lf osf oniumbromidu v (6,0 ml suchého dimethylsulfoxid.u se přikape 9,8 ml (23,5 mmolů) 2,4 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. К tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 1,32 g (3,00 molu ) y-hcmiacetalu 2- [ 5or-hydroxy-3a- (tetrahvdrop vran-2-yloxy) -2β- (3«- (tetrahydropyran-2-yloxy) -trans-l-okten-l-yl/cyklopent-la-vl] acetaldehydu ve 3,0 ml suchého dimuthylsulfoxidu během 0,5 hodiny. Po 20hodinovém fhíchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství etherem a intenzívně míchaná směs se okyselí na hodnotu pH 3 přídavkem 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získala polopevná látka o hmotnosti 4,0 g. Tato polopevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu a potom ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se dostane 1,15 g (67,8 % výtěžek) N-acetyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamidu, jako viskózního bezbarvého oleje.

Příklad 2

Roztok 108 mg (0,192 mmolu) produktu z příkladu 1 ve 2 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě 42 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a zbývající olej se čistí sloupcovou chromatografií za použití chloroformu, ethylacetátu a potom směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se získá 42 mg (89 % výtěžek) N-acetyl-9a,lla,15a-hydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamidu, jako viskózního bezbarvého oleje.

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje multiplet při 5,65 až 5,22 δ (4H) pro olefinické protony, multiplet při 4,31 až 3,80 δ (3 H) pro CHO, široký singlet při 3,20 až 2,73 δ (4 H) pro OH a NH, singlet při 2,41 δ (3 H) pro СОСНз a multiplety při 2,60 až 0,71 δ (23 H) pro zbývající protony.

Příklad 3

Roztok 1,12 g (0,20 mmolů) N-acetyl-9-oxo-11 15cť-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )c;s-5-trans-13-prostadienamidů ve 14,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti hodin a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu jako eluentu. Po ěluci méně polárních nečistot se dostane 407 mg (51,8 % výtěžek) N-acetyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamidu, tedy karboxamídu N-acetylprostaglandinu o teplotě tání 86 až 86,5 °C, ze směsi ethylacetátu a hexanu.

IČ spektrum (CHCI3) produktu vykazuje silnou odsorpci při 5,78 μ [karbonyl ketonu) a 5,92 μ (karbonyl imidu).

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje multiplety při 5,26 až 5,72 δ pro olefinické protony, multiplet při 3,85 až 4,28 δ pro —CHO, singlet při 2,35 δ pro СОСНз a multiplety pří 0,68 až 2,82 δ pro zbývající protony.

Příklad 4

Roztok 416 mg [N-propionyl-O-oxo-lla,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamidu a 50 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc. Odpařením směsi se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se dostane krystalický N-propionoyl-9-oxo-lla,15a!-dihydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamid, karboxamid N-propionoylprostaglandinu E2 o hmotnosti 76 mg, který má teplotu tání 49 až 51 °C, z ethylacetátu a hexanu.

IC spektrum (CHCI3) produktu vykazuje silnou adsorpci při 1735 a 1695 cm“¹ pro karbonylové skupiny a střední adsorpci pří 970 cm^-1 pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje multiplet při 5,70 až 5,43 δ pro trans-dvojnou vazbu, multiplet při 5,43 až 5,10 δ pro cis-dvojnou vazbu, multiplet při 4,30 až 3,69 δ pro CHO, široký sfnglet při 3,42 až 2,80 δ pro OH a NH, kvartetové centrum při 2,60 δ pro COCH2, tripletové centrum při 1,13 δ pro —СНз a multiplety při 2,72 až 0,60 δ pro zbývající protony.

Příklad 5

Roztok 90 ml N-cyklopropankarbonyl-9a-hydroxy-lltó,15a-bis (tetrahydropyran-2200166

-yloxy )-cis-5-trans-13-prostadienamidu ve 2,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35, se míchá při teplotě 42 °C pod dusíkem 4,5 hodiny-. Odpařením reakční směsi se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na. silikagelu. Po eluci méně polárních nečistot směsí ethylacetátu a benzenu v poměru 2:1 se elucí se směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 získá bezbarvý polopevný produkt, N-cyklopropankarbonyl-9a,lla,55r--trihddroxy-cis--5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 39 mg (60,7 % výtěžek) s teplotou tání 99 až 102 °C (z etheru).

IC spektrum (CHCI3) olejovitého produktu vykazuje silnou adsorpci při 1680 a 1720 cimý přisuzovanou karboxylovým skupinám a při 970 crm¹ přisuzovanou trans-dvojné vazbě.

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje široký singlet při 9,36 δ pro NH, muitiplet při 5,70 až 5,10 δ pro rlefinické protony, multiplety při 4,27 až 3,00 δ pro —CHO a multiplety při 2,84 až 0,56 δ pro zbývající protony.

Příklade

Roztok 1,84 mg N-cyklopropankarbonyl-9-oxo-lla,15«-bis (tetrahydropyr an-2-yloxyl-cis^-trans-^-prostadienamidu i 4,00 ml směsi kyseliny octové i vody v poměru 65:35 se zahřívá na teplotu 42 °C pod dusíkem 4,5 hodiny. Odpařením směsi se dostane olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Po eluci směsí ethylacetátu a benzenu v poměru 2:1, kterou se odstraní méně polární nečistoty se eluuje ethylacetátem a dostane se bezbarvý olejovitý produkt, N-cyklopropankarbony--9-oxo-ll/,,15α-dihydrrxh-cis-5-trαns-13-prostldienamid, karboxamid N-cyklopropankarbonhlprostaglandinu E2 o hmotnosti 83 mg (63,5 % výtěžek).

IC spektrum (CHCI3) olejovitého produktu vykazuje silné adsorpce při 1730 cm'¹pro karbonyl ketonu, při 1680 a 1730 cm^_1pro karbonyly imidu a při 970 cm¹ pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektrum (CDCI3) olejovitého produktu vykazuje singlet při 9,17 δ pro NH, multiplet při 5,70 až 5,49 δ pro trans-olefiny, muitiplet při 5,49 až 5,17 δ pro cis-olefin, muitiplet při 4,30 až 3,77 δ pro CH—O, singlet při 3,50 δ a multiplety při 3,04 až 0,63 δ pro' zbývající protony.

Příklad 7

Roztok 352 mg N-trimethylacety--9-o.xo-lla,15a-bis (tetlahydropylnn-2-y-rxy) - cis -5-trans-13-prostadienaimidu ve 4,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem 4,5 hodiny při 40 + 2 °C a potom se odpaří. Výsledný olej se podrobí sloupcové chrrmαtrgtαfií na silikagelu za použití benzenu a ethylacetátu, jako eluantu. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se eluuje olejovitý produkt, N-trimethylacetyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamid, karboxamid N-trimethylacethlprrstlglandinu E2 o hmotnosti 45 mg.

IC spektrum (CHCls) produktu vykazuje silné absorpce při 1680 a 1730 cm¹ přisuzované karbonylovým skupinám a při 965 cm⁴ přisuzované trans-dvojné vazbě.

NMR spektrum (CDCI3) vykazuje . singlet při 1,22 δ pro C(CH3), .

široký singlet při 3,31 δ pro OH, multiplet při 3,90 až 4,23 δ pro ChO, muitiplet při 5,23 až 5,52 δ pro cis-olefin, multiplet při 5,52 až 5,76 δ pro trans-olefín, široký singlet při 8,20 δ pro N—H a multiplety při 0,70 až 3,05 δ pro zbývající protony.

UV spektrum (MeOH) po zpracování s bází (KOH) vykazuje charakteristickou PGB absorpci při 278 ημ.

Příklad 8

Roztok 3,16 g N-methansulfonyl-9a-hydr oxy-ll!, ^o^bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -cis-5-trans-13-prostadienamidu a _32 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá při teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Roztok se potom odpaří a výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií na · silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se shromáždí krystalický N-methansulfonyl^calla^a-trihydroxy-cis^-trans-^-prostadienamid, karboxamid N-methansulfonylprostlglandinu F2« o hmotnosti 1,14 g, který má teplotu tání 121 až 121,5 °C, z ethylacetátu a etheru.

IC spektrum (CHCI3) vykazuje silné absorpce při 1720 cm“¹ pro karbonylové skupiny a při 970 cm“¹ pro trans-dvojnou vazbu. Hmotové spektrum vykazuje píky pro ztrátu jedné, dvou a tří molekul vody a pík pro ztrátu H2O+C5H11.

Příklad 9

Roztok 2,45 g N-methansulfonyl-9-oxo-lla,15*-bis(tetrahydropyran-2-yloxy]-cis-5-trans-13-prostadienamidu ve 24 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá na teplotu 40 + 2 °C pod dusíkem 6 hodin. Směs se potom odpaří a výsledný olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se dostane 865 mg (49,2 % výtěžek] karboxamidu N-methansulfonylprostaglandinu E2, který má formu pevné látky o teplotě tání 118,5 až 119 °C, z acetonu a hexanu.

IC spektrum (CHCI3] krystalického produktu vykazuje absorpce při 1720 cm“¹ pro karbonyl imidu, při 1730 cm^- ¹ pro karbonyl ketonu a při 970 cm pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektru (CDCI3] krystalického produktu vykazuje multiplet při 5,70 až 5,44 δ pro trans-olefin, multiplet při 5,44 až 5,18 δ pro cis-olefin, multiplet při 4,33 až 3,80 δ pro CH—OH, singlet při 3,23 'δ pro SO2CH3 a multiplety při 2,78 až 1,65 δ pro zbývající protony.

Analýza:

vypočteno:

58,72 % C, 8,21 % H, 3,26 ·% N, 7,46 % S, nalezeno:

59,1 % C, 8,12 % H, 3,19 % N, 7,54 % S.

Přikladlo

Roztok 523 mg (0,855 mmolu] N-methansulfonyl-9-oxo-ll·a,15ttíbis(tetrahydropyran-2-yloxy] -15₍ι^methyllCis-5-trans-13-pr ostadienamidu a N-methansulfonyl-9-oxo-ll^íz,15wbis (tetrahydropyran-2-yioxy )-15._ίamethyl-cis-5-trans-13-prostadienamidu v 5,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc a potom se odpaří. Surový olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po eluci méně polárních nečistot se dostane bezbarvý olejovitý N-methansulfonyl-9-oxo-llaf,15<z-dihydroxy-lS6-methyl-S-cis-13-trans-prostaditnamid a N-methansulfonyl^-oxo-lloi, ^/-dihydroxy-lSa-methy^-cis-13-trans-prostadienamid o hmotnosti 159 mg (42 % výtěžek).

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje multiplet při 5,72 až 5,49 δ pro trans-dvojnou vazbu, multiplet při 5,49 · až 5,12 δ pro cis-dvojnou vazbu, multiplet při 4,37 až 3,48 δ pro CHO, singlet při 3,26 δ pro SO2CH3 a multiplety při 0,74 . až 0,63 δ pro zbývající protony.

Hmotové spektrum vykazuje m/e při 443 pro původní molekulu, při 425 pro M—H2O a při 407 pro m-2H2O·.

Příklad 11

Roztok 220 mg (0,36 mmolu] N-methansulfonyl-9-oxo-llcč,15cůbis(tetгahydгopyran-2-ylox :/)-16,1 e-dlmee hyl-cis-5-trans-13-prostaditnamidu v 5 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu jako eluentů. Po eluci méně polárních . nečistot se získá N-methansulfonyl-9-oxo-lla,15a'dihydroxy-16,16-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako viskózní bezbarvý olej o hmotnosti 73 mg (44,5 % výtěžek].

IC spektrum (CHCb] chromatografovaného produktu vykazuje silné absorpce při 1735 a 1720 cm“¹ pro karbonylové skupiny a při 970 cm pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektrum (CDCI3] . produktu vykazuje multiplet při 5,78 až 5,50 δ pro trans-dvojnou vazbu, multiplet při 5,50 až 5,20 ' δ pro ’ cis-dvojnou vazbu, multiplety při 4,29 až .3,70 δ pro CHO, singlet při 3,27 δ pro SO2CH3, singlet při 0,86 δ pro připojené dimethylové skupiny a multiplety při 2,80 až 0,56 δ pro zbývající.

Příklad 12

Roztok 226 mg Ntacetyl-9-oxo-laα,15at -bis (tetrahy dropy ran-2-yloxy] -16,16-dim<^ithyl-cis-5--^]rans-1^-^-^ir^í^t^iadienamidu v 5,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí rotačním odpařováním. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou chromatografií ' . na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů, Po eluci méně polárních nečistot se shromáždí . požadovaný N-acetyl-9-oxOtlla,15ítdihydooxy-16,16-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako viskózní bezbarvý olej o hmotnosti 57 miligramů.

IC spektrum (CHCI3) produktu vykazuje silné absorpce při 1745 a 1710 cm“¹ pro karbonylové skupiny a střední absorpci při 975 cm“i pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektrum (CDCI3) vykazuje multiplet při 5,75 až 5,48 5 pro trans-dvojnou vazbu, multiplet při 5,48 až 5,20 δ pro cis-dvojnou vazbu, .

multiplet při 4,16 až 3,68 pro CHO, singlet při 2,26 <5 pro COCH3, singlet při 0,88 <5 pro připojené dlmethylové skupiny a multiplety při 2,62 až 0,60 δ pro zbývající protony.

Příklad 13

Roztok 65 mg (0,11 mmolů) N-acetyl-9-oxo-lla',15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-15/i-methhl-cis-5-trans-11-prostadienamidu a N-acetyl-9-oχo-lla^15/--PisttetrahydrΌpyran^-yloxy) -15a-methyl-cis-5-trans-13-prsstndienamidu ve 2,00 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65 : 35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí rotačním odpařením. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou chromatogoafií, chromatografií v tenké vrstvě nebo chromatografií v systému kapalina-kapalina, čímž se dostane N-acetyl-9-oxs-laα,t5o-dihydooxy-1t/^methyllCis-5-1rast-13-prostadienamid a N-acetyl-9-o.xo-llajS5S-dihydroxy-15 ča-m ethyl-cis-5-“г ans-13--^r ostadienamid.

P ř í k 1 a d 1 4

Roztok 104 mg N-benzensulfonyl-9a--hydrsxy-llιa', 15п-Ь^ (tetoahy dooryran-2-yloxy ) -cis-t-trnns-13-prostndieπamidu a 5,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá na 40 + 2 °C po 2,5 hodiny pod dusíkem. Roztok se potom, odpaří a výsledný olej se čistí sloupcovou choomatsgonfií na silikngelu. Po odstranění nečistot s vyšším Rf s chloroformem, se elucí ., 10% methanólem v methylenchloridu dostane požadovaný N-benzensulfonyl-9a, ll a-trihy dooxy-т-^тп s-13-rгottadiesnmid, jako bílá pěna o hmotnosti 30 mg (38,0 . % výtěžek).

NMR spektrum (CD^13) chromatografovásého produktu vykazuje multiplety při 8,10 až 7,88 <5 a

7,60 až 7,36 δ pro aromatické protony, multiplety při 5,60 až 5,37 ά a 5,37 až 5,08 ó pro visylové protony, multiplety při 4,24 až 3,73 δ pro CHO a multiplety při 2,52 až 0,69 δ pro zbývající protony.

IC spektrum (CHClsj produktu vykazuje silné absorpce při 1720 cm“1 pro karbony lovou skupinu a při 965 cm^_1 pro trans-dvojnou vazbu.

Příklad 15

Roztok 175 mg (0,266 mmolů) N-beszensulfonyl-9-oxcs1la,1tca-bis( tetrahydrspyrnn-2-yloxy) -^-5-^^-13-^ sstnditnamidu ve 3 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru ' 65:35 se zahřívá na 40 + 2 °C pod dusíkem 6 hodin. Směs se potom odpaří a výsledný olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromntogrnfií na silikngelu. Po odstranění nečistot o vyšším Rf pomocí chloroformu se elucí se směsí chloroformu a ethylacetátu v poměru 1:1 dostane požadovaný N-beszessulfonyl^-oxo-1^,,15 a-dihyd г oxy-cis-trnnt-13-prottadiesamid, jako pěna o hmotnosti 35 mg (26,8 % výtěžek),

IC spektrum (CHCI3) chromntsgrafovnného produktu vykazuje silné absorpce při 1735 a 1720 cm“1 pro karbonylové skupiny a střední absorpci při 970 cm¹ pro trans-dvojnou vazbu.

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykakazuje multiplety při 8,10 a, 7,88 á a 7,67 až 7,40 δ pro aromatické protony, multiplet při 5,72 až 5,50 δ pro trans-dvojnou vazbu a

5,39 a, 5,10 δ pro cis-dvojnou vazbu, multiplet při 4,27 až 3,88 δ pro CHO a multiplety při 2,68 až 0,68 δ pro zbývající protony.

P ř í k 1 a d 1 6

Roztok 222 mg (0,329 mmolů) N-p-toluensulfonyl-9a-hydroxy-1la,1ta-bis(tetrаhydropyran-2-yloxy) -cis-t-trans-13-prostadieπamidu ve 3 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá na 40 + 2 °C pod dusíkem 5 hodin a potom se odpaří. Olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatogoafií na silikagelu (SilicAR CC-4). Po odstranění méně polárních nečistot s chloroformem, se elucí směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 dostane požadovaný N^j^^-^(^l^l^(^i^í^i^:^:fo]^^^]^-^-^c^;,lla,,15a-tr^í^l^y^dosxy-cis-5-1rans-13-prsstadienamid, jako bezbarvý viskózní olej o hmotnosti 50 mg (30% výtěžek).

NMR spektrum (CDCI3) slejovitéhs produktu vykazuje dva dublety při 7,85 a 7,23 δ (J = 7 cps) pro aromatické protony, dva překrývající se multiplety při 5,68 až

4,96 ó pro olefinické protony, multiplety při 4,68 až 2,90 δ pro =CHO= a

OH,

O O 1 6 6

1β singlet při 2,32 δ pro —СНз a multiplety při 2,50 a, 0,43 δ pro zbývající protony.

NMR spektrum (GDCls) vykazuje multiplet

4,94 δ pro olefinické protony, multiplety 183, 423 až 430 (1968) a Carlson a kol., Acta multiplet při 4,27 až 3,88 δ pro CHO a mulsinglet při 2,32 δ pro —CH3 a

Příklad 17

Roztok 156 mg (0,232 mmolu) N-p-toluensLilfonyl-9-oxo-ll.a,15řa-bis(tetrahydropyran-2-yloxy) -cis-5-tTans-13-prostadienamidu ve 3,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá pod dusíkem při 40 + 2 °C po 4 hodiny a potom se odpaří. Surový olejov^ý produkt se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií. Po odstranění méně polárních nečistot pomocí chloroformu se elucí s 2% methanolem v chloroformu dostane bezbarvý viskózní olejovitý N-p-tΌluensulfonyl-9-oxo-lla,,15a-dihydrooy-5-cis-13--Г ans-prostadienamid o hmotnosti 32 mg (27,4% výtěžek).

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje dva dublety při 7,81 a 7,20 δ (J = 8 cps) pro olefinické protony, multiplet při 5,64 až 5,31 δ pro trans-olefin, multiplet při 5,31 až 3,98 δ pro cis-olefiny, multiplet při 4,23 až 3,55 δ pro —CHO—, singlet při 2,23 δ pro —CH3 a multiplety při 2,57 až 0,37 δ pro zbývající protony.

IČ spektrum (CDCI3) vykazuje silné absorpce při 1720 a 1730 cm-¹ přisuzované karbonylovým skupinám a při 970 cm-1 přisuzované trans-dvojné vazbě.

Příklad 18

Roztok 121 mg (0,178 mmolu) N^-tMofensulfonyl)-9α-hyddoxo-lla,15α^!-bis(tetrahydropyr^a^r^-^S^-yloxy ] -cis-5-trans-13-prostadienu a 2,0 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá na 40 + 2°C 5 hodin pod dusíkem. Roztok se potom odpaří a výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Po odstranění nečistot s vyšším Rf pomocí chloroformu, se elucí 3% methanolem v methylenchloridu dostane N-(2-thifenylsulfonyl)-9a*,lla,55a!-Гrihydrooy-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako pěna o hmotnosti 61 ' mg.

NMR spektrum (CDCI3) produktu vykazuje multiplety při 7,84 až 7,48 δ a 7,10 až 6,90 δ pro thiofenové protony, překrývající se multiplety při 4,28 až 3,75 δ pro CHO a multiplety při 2,57 až 0,60 δ pro zbývající protony.

Příklad 19

Roztok 159 mg N-(thifensulfonyl)-9-ooo-lla, 15a-bis (teГrahydropyran-2-ylxoy) -cis-5-^1^]^'ans-13-^-^i^(^-^1^Íadienamidu ve 3 ml směsí kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se zahřívá na 40 + 2 '°C pod dusíkem 4,5 hodiny. Směs se potom odpaří · a výsledný olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Po odstranění nečistot s vyšším Rf pomocí chloroformu, se elucí 2% methanolem v methylenchloridu dostane požadovaný N-(2-thiofensulfonyl)-9-ooo-ll«,15crdihy¢Cгooy-5-cis-13-lrans-pгxstal dienamid, jako viskózní olej o hmotnosti 72 miligramů.

NMR spektrum (CDCI3) ’ produktu vykazuje multiplety při 7,90 až 7,55 δ a 7,16 až 6,94 δ pro thiofenonové protony, multiplet při 5,72 až 5,43 δ pro trans-dvojnou vazbu, multiplet při 5,43 až 5,10 δ pro cis-dvojnou vazbu, široký singlet při · 5,60 až 4,75 δ pro OH a NH, multiplet při 4,32 a.ž 3,81 δ pro CHO a multiplety při 2,75 až 0,63 δ pro zbývající protony.

Claims

Způsob výroby N-substituovaných prostaglandinkarboxamidů obecného vzorce I

R znamená alkanoyl se 2 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkanoyl se 4 až 8 atomy uhlíku, aroyl nebo substituovaný aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, ve kterém substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, alkylsulfonyl s 1 až 7 atomy uhlíku, thiofensulfonyl, benzensulfonyl nebo toluensulfonyl,

Ri značí vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

Rž představuje alkyl s 5 až 11 atomy uhlíku,

W značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,

Z znamená jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu,

M značí oxoskupinu, a jeho Ca, Cu a Cis esterů, ve kterých esterovou skupinou je formyl, alkanoyl se 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, vyznačující se tím, že se na ll,15-bis(tetrahydropyranyloxy)-ether obecného vzorce II

R, Ri, Rž, M, W a Z mají význam vymezený shora a

THP znamená 2-tetrahydropyranyl, působí vodnou kyselinou octovou a popřípadě se esterifikuje některá z hydroxyskupin C9, Cu a Cis zpracováním výsledné sloučeniny obecného vzorce I s příslušným acylačním činidlem.