FI58069C - Foerfarande foer framstaellning av orala laekemedelspreparat med foerlaengd verkan och vaesentligen konstant utloesningshastighet av aktiv substans under verkningstiden - Google Patents

Description

ESF^l [BJ (11)KUULUTUSjULKAISU C Q Λ i Q

Ma l j 'Ί1'utlAggnINGSSKRIFT 5öuO 7 c Patentti myönnetty 10 12 1900 lPatent meddelat ^ (51) Kv.ik.3/ht.ci.3 a 61 K 9/22 SUOM I — FI N LAN D (21) P**nttlh«k«w» — PBMntaraMcrtng 932/71+ (22) H«k«nlipUvl — Ansöknlngad«| 27·03.71+ (23) AlltupUvi—GlW|h*t*dt| 27.03.71+ (41) Tullut julklMlut — Bltv+t offwitllg 29.09. 74

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthttvftluip«non j* kuuL|uik»i*un pvm.—

Patent- och registerstyrelsen ' AnKHctn uttagd oeh utukrwun pubiicand 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty «uclku» Buglrd priority 28.03.73 Englanti-England(GB) 14920/73 (71) A/S Alfred Benzon, 29, Halmtorvet, K^benhavn, Tanska-Danmark(DK) (72) Arne Martinus Pedersen, Vanltfse, Tanska-Danmark(DK) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä oraalisten lääkeainevalmisteiden valmistamiseksi joilla on pidennetty vaikutus ja aktiivisen aineen oleellisesti vakio vapautumis-nopeus vaikutusaikana - Förfarande för framställning av orala läke-medelspreparat med förlängd verkan och väsentligen konstant utlösnings-hastighet av aktiv substans under verkningstiden

Keksintö koskee menetelmää oraalisten lääkeainevalmisteiden valmistamiseksi, joilla on pidennetty vaikutus ja aktiivisen aineen oleellisesti vakio vapautumis-nopeus vaikutusaikana, jossa menetelmässä aktiivisesta aineesta, mahdollisesti seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa, muodostetaan pieniä, edullisesti pallomaisia osasia, jotka päällystetään kalvonmuodostavalla aineella, joka sallii kehon nesteiden diffuusion, mutta ei liukene niihin.

Suun kautta nautitut valmisteet joutuvat kulkiessaan ihmisen ruuansulatuskanavan läpi alttiiksi pH-arvoille, jotka vaihtelevat välillä 1,0 - 7,4- Niinpä suussa olevan syljen pH-arvo on 7, paastoavan ihmisen mahanesteen pH-arvo on 1,0, kun taas ravinnon nauttimisen jälkeen se voi vaihdella välillä 1,0 - 4,0, sapen pH-arvo on välillä 7,0 - 7,4 ja suolessa on pH-arvot välillä 5 ~ 7.

2 58069

Samalla on suun kautta nautitun lääkeaineen viipymiaaika ruuansulatuskanavan yksityisissä osissa vaihteleva.

Tämä yhdessä sen seikan kanssa, että monien lääkeaineiden liukoisuus on riippuvainen liuottavan väliaineen pH-arvoista, vaikuttaa sen, että on erittäin vaikeata saavuttaa edes likimain samanlainen vapautumisnopeus koko ruuansulatuskanavassa, vaikkakaan ei ole puuttunut yrityksiä tässä suhteessa.

Niinpä on ehdotettu mahanesteeseen ja suolinesteeseen liukenevien päällysteiden käyttämistä yhdistelmänä. Valmistamalla esimerkiksi moniosainen tabletti siten, että ensiksi päällystetään pienempi, aktiivista ainetta oleva tabletti sellaisen aineen kerroksella, joka ei liukene mahanesteeseen, mutta sitävastoin suolinesteeseen, ja tämän kerroksen päälle saatetaan kerros aktiivista ainetta, jonka jälkeen uudelleen päällystetään sellaisen aineen kerroksella, jota mahaneste liuottaa, voidaan tällöin aikaansaada, että osa aktiivisesta aineesta vapautuu mahassa, kun taas loput vapautuu vasta suolessa. Näin voidaan pidentää vaikutusaikaa, mutta vapautuminen tapahtuu annoksittain ja vapautunut lääkeaine voi lakkakerrosten pH-arvosta riippuvan liukoisuuden vuoksi tulla käyttöön kerta kerralta erilaisin aikavälein.

Parempia tuloksia on saavutettu käytettäessä erilaisten synteettisten polymeerien muodostamaa päällystettä, joita polymeerejä modifioidaan liukeneviksi tekevien ryhmien, esim. kvaternääristen aminoryhmien avulla. Tällöin on mahdollista valmistaa päällyste, jonka liukoisuus ja läpäisevyys ovat riippumattomat fysiologisesta pH-arvosta alueella 2-8, jolloin sopeuttamalla huolellisesti kvaternääristen ryhmien määrä alhaiseen arvoon voidaan aikaansaada, että päällyste tulee veteen liukenemattomaksi mutta tietyssä määrässä turpoaa siinä. Periaatteessa vaikuttaa tällainen päällyste siten, että maha- tai suolineste diffundoituu sisään ja ulos päällysteen läpi ja vähitellen liuottaa aktiivisen aineen.

Sen jälkeen on pyritty löytämään polymeerien sopivia koostumuksia tarkoituksella hallita diffuusionopeutta ja siten päällysteen sisäänsäsul-keman aktiivisen aineen vapautumista, vertaa tanskalaisia patentteja nott 117,656 ja 122,708.

Vaikkakin väitetään, että tällaisilla päällysteillä voidaan saavuttaa niiden sisällä olevien lääkeaineiden pH-arvosta riippumaton vapautuminen, ovat kokeet kuitenkin osoittaneet, että näin ei aina ole asianlaita ja että usein on tarpeen päällysteen ominaisuuksien yksilöllinen sopeuttaminen silloin, kun aktiivinen aine vaihdetaan toiseksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä mainitunlaisten lääkeainevalmisteiden 5 58069 valmistamiseksi, joka ilman tällaista yksilöllistä päällysteen mukauttamista takaa sen, että aktiivisen aineen vapautuminen on pH-arvosta riippumaton ja tapahtuu oleellisesti vakionopeudella.

Tämä saavutetaan keksinnön mukaan siten, että aineeseen, josta osaset muodostetaan, lisätään puskuriainetta, joka valitaan siten riippuvuussuhteessa aktiivisen aineen lajiin nähden, että syntyy aineen liukenemiselle sopiva pH-arvo päällysteen läpi sisäändiffundoituvassa kehon nesteessä.

Puskuriaine, joka voi olla yksi ainoa yhdiste tai yhdisteiden seos, joilla on puskurivaikutus, valitaan ottamalla huomioon muiden komponenttien stabiliteetti ja liukoisuus, jolloin pyritään pH-arvoon alueella 1 - 7»5* edullisesti alueella 4-6, puskurijärjestelmässä.

Puskuriainemäärän tulee olla siinä määrin riittävä, että koko sinä aikana, jona osaset sisältävät aktiivista ainetta, on läsnä riittävä määrä pu skurivaiku tuk s en aikaan saarni seksi.

Puskuriaineen määrä suhteessa aktiiviseen aineeseen on siis riippuvainen molempien diffuusionopeudesta päällystysaineen läpi ja yksinkertaisen kokeen avulla on helppoa määrätä puskuriaineen määrä aktiivisen aineen ja päällystysaineen määrätylle yhdistelmälle.

Valmistettujen valmisteiden vaikutustapa on seuraava:

Ruuansulatuskanavassa olevat nesteet, esim. maha- ja suolineste, voivat tunkeutua päällystysainekerroksen läpi, joka toimii diffuusiokalvona. Sisäändiffundoitunut neste liuottaa puskuriainetta ja siten aikaansaa pH-arvon, joka suo soveliaat liukenemis- ja ionisoitumisolosuhteet lääkeaineelle, jolloin syntyy tämän liuos tasapainossa kalvon sisäpuolella olevan kiinteän aineen kanssa. Kalvon sisä- ja ulkopuolella vallitsevien konsentraatioero-jen seurauksena diffundoituu liuos ulos ympäröivään kehon nesteeseen ja uutta nestettä diffundoituu sisään, jolloin saadaan tapahtumaan lääkeaineen hidas, likimain vakioinen vapautuminen ja tämä on riippumaton kehon nesteen pH-arvosta.

Sitäpaitsi saavutetaan se etu* että päällystysaineen sopeuttaminen lääkeaineen lajin mukaan tulee tarpeettomaksi, sopeuttamalla sen sijaan lääkeaineen suhtautuminen olosuhteisiin puskuriaineen avulla, mikä on paljon helpompaa kuin päällystysaineen koostumuksen säätäminen.

Lääkeaineet, jotka voivat sisältyä esillä olevan menetelmän avulla valmistettuihin valmisteisiin, voivat olla luonteeltaan yhtä hyvin happamia kuin emäksisiäkin tai neutraaleja liuoksessa. Esimerkkejä ensinmainituista ovat valeriaanahappo, askorbiinihappo, l-(m-trifluorimetyylifenyyli)-2-(N-etyyliamino)-propaani.HC1 ja barbituurihapot, kun taas efedriini, atropiini, 4 58069 pyroksiini ja kodeiini ovat esimerkkejä lääkeaineista, joilla on emäksinen luonne, ja reserpiini ja teofylliini ovat esimerkkejä lääkeaineista, joilla on neutraali luonne liuoksessa,

Puskuriaineiden, jotka soveltuvat käytettäväksi, tulee olla fysiologisesti hyväksyttäviä ja ne voivat olla esimerkiksi fosforihapon primäärisiä, sekundäärisiä tai tertiäärisiä suoloja tai ftaalihapon, sitruunahapon, viinihapon tai aminohappojen, kuten glysiinin, suoloja tai mainittujen suolojen seoksia.

Päällystysaineena voidaan käyttää erilaisia kaupasta saatavia dra-geerauslakkoja, jotka pohjautuvat polymeereihin, esim. selluloosajohdannaisiin tai akryylipolymeereihin.

Seuraavat kokeet valaisevat esillä olevan menetelmän avulla saavutettua vaikutusta.

Ensimmäisessä kokeessa käytettiin päällystysainetta, jolla oli seu-raava koostumus paino-o sinä: akryylipolymeeriä 50 pigmenttiä 0,667 talkkia 9»853 asetyylitributyylisitraattia 0,74 isopropanolia ad 100 ydinseoeten A ja B päällystämiseen, joista edellin*’'' *1 sisällä nuskuriai-netta mutta jälkimmäinen sisältää, jolloin koostumukset paino-osina ilmaistuna olivat seuraavanlaiset:

A B

l-(m-trifluorimetyylifenyyli-2- 40,0 40,0 (N-etyyliamino)-propaani, HC1 sokeria 38»0 17»0 mikrokiteistä selluloosaa 20,0 20,0 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2,0 3,0 mononatriumfosfaattia - 20,0 Päällystetyillä valmisteilla määritettiin aikavälein aktiivisen aineen vapautuminen synteettisessä maha- ja suolinesteessä, joiden pH-arvot olivat vastaavasti 1,5 ja 7*2. Tulokset käyvät ilmi ja jälempänä olevasta taulukosta, jossa luvut tarkoittavat sitä paino-^-määrää aktiivisen aineen koko sisällöstä, joka on vapautunut ilmoitetun ajan kuluttua.

5 58069

Painoprosenttia vapautunutta aktiivista ainetta/tunte ja Valmiste pH-arvo 12345678 A 1,5 10 17 20 36 42 88 92 B 1*5 3,5 7 - 13,5 - 24,5 - 45,5 A 7,2 3,5 8 15 22 40 77 87 B 7,2 4 6,5 - 11 22 45

Taulukosta käy ilmi, että kokoomuksessa B olevan aktiivisen aineen vapautuisisnopeus on suoraan verrannollinen aikaan ja riippumaton pH-arvosta.

Eräässä toisessa kokeessa käytettiin ydinseoksia C ja D, joista edellinen ei sisältänyt puskuriainetta, mutta jälkimmäinen sisälsi, ja joiden koostumukset olivat seuraavanlaiset, lukujen tarkoittaessa paino-osia:

C D

dekstropropoksifenkloridia 65 65 sokeria 18 15 talkkia 14 7

Klucel^ (hydroksipropyyliselluloesaa) 3 3 mononatriumfosfaattia - 10 Päällystysaineella oli seuraava koostumus paino-osina ilmaistuna: etyyliselluloosaa 100 cp 5 talkkia 3,5 asetyylitributyylisitraattia 0,5 isopropanolia ad 100

Aktiivisen aineen vapautuminen synteettisessä maha- ja suolinesteessä pH-arvoissa 1,5, 4,5 ja 7,2 määritettiin aikavälein. Tulokset käyvät ilmi seuraavasta taulukosta:

Painoprosenttia aktiivista ainetta/tunteja Valmiste pH-arvo 1 47 C 1,5 62,6 86,5 90,8 C 4,5 65,2 86,2 89,5 C 7,2 48,2 71,2 83,5 D 1,5 29,2 68,4 80,5 D 4,5 29,0 68,1 79,4 D 7,2 27,8 69,1 80,5

Taulukosta nähdään, että vapautumisnopeus on riippumaton pH-arvosta.