FI56527C - Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin - Google Patents

Description

. —1 r_, KU ULUTUSJULKAISU r r C. O n ^ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 56527 C Patentti «yönni tty il 2 1930 ' Patent seddelat ' ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 0 149/243 SUOMI —FINLAND (21) p*t,,’ttlh*kemui — PtMntMiehnlng 1^03/72 (22) H»k«ml*pälvg — Aniöknlngtdag 17 · 05 · 72 <FI) (23) Alku pilvi — Glltlgheudig 17 .05.72 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 31*01.73

Patentti, ja rekisterihallitus NihtMIdp·*» j. kuuL|ulk».*m pvm. -

Patent· och reglsterstyrelsen ' An*ök»n utlagd oeh utl.skrlften publlcerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 30.07-71

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2130122.6 Toteennäytetty-Styrkt (71) Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Weissfrauen-strasse 9» Frankfurt (Main), Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tygkland(DE) (72) Friedrich Asinger, Aachen, Karl-Heinz Gluzek, Orsoy, Heribert Offermanns, Grossauheim, Walter von Bebenburg, Buchschlag, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tfyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab () Menetelmä D-penisillamiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av D-penicillamin

Tehoaineena aminohappo D-penisillamiini tunnetaan tärkeänä lääkeaineena hoidettaessa Wilsonin tautia, vajaaskitsofreniaa, ihonkovettumatautia, kystinureaa ja kroonista maksatulehdusta sekä primäärisen, kroonisen niveltulehduksen perus-lääkeaineena. Lisäksi D-penisillamiinia käytetään vasta-aineena raskasmetallimyr-kytyksissä.

Vain D-penisillsmiinilla on lääkkeellistä käyttöä, sillä L-isomeeri on huomattavasti myrkyllisempi.

D-penisillamiinia pystytään valmistamaan penisilliinistä vähäsaantoisen hydrolyysimenetelmän avulla. Kallis lähtöaine selittää ko. aminohapon korkean hinnan, mikä estää D-penisillamiinin laajan lääketieteellisen käytön erityisesti peruslääkkeenä primäärisen, kroonisen niveltulehduksen kestohoidossa. Tästä syystä D-penisillamiinin kokonaissynteesi on erityisen merkittävä.

D,L-penisillamiinia pystytäänkin valmistamaan synteettisesti ja D-penisillamiini saadaan rasemaattia pilkkomalla. Tällöin käytetään optisesti aktiivisina emäksinä d-pseudoefedriiniä ja 1-efedriiniä ("The Chemistry of Penicilline" (l9l*9)» Princeton University Press, Brittiläinen patentti n:o 585 1*13, yhdysvaltalainen patentti n:o 2 1*50 78U, belgialainen patentti n:o 738 520).

Rasemaatin pilkkomiseksi on D,L-penisillamiini muutettava sopiviksi johdannaisiksi, so. peniaillamiinimolekyyliin on - kuten raseemisten aminohappojen 2 56527 pilkkomisessa on tapana - liitettävä suojaryhmiä. Rasemaatin pilkkomiseen sopivina johdannaisina tulevat kysymykseen esim. D,L-penisillamiinin tai S-bentsyyli-D,L-penisillamiinin asylointituotteet ja D,L-penisillamiinin ja karbonyyliyhdisteiden reaktiotuotteiden asylointiyhdisteet.

Tämä menetelmä raseemisen D,L-penisillamiinin pilkkomiseksi on kuitenkin vähemmän tyydyttävä, koska D,L-penisillamiinijohdannaisen ja mainittujen pilkkomis-emästen reaktiossa L-penisillamiinijohdannaisen ja optisesti aktiivisen apuemäksen ei-toivottu suola saostuu. Tiedetään kuitenkin, että reaktioliuoksesta saostuva antipodi on periaatteessa puhtaampi (H.D. Jakubke ja H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide,Proteine", Akademie-Verlag, Berlin 1969 ja L.F. Fieser ja M. Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim 1957).

Nyt havaittiin, että D-penisillamiinin saamiseksi D,L-penisillamiinista on erityisen edullista käyttää 1-norefedriiniä (fenyylipropanoliamiinia) H CH_

I » J

C.Hc - C - C - H

o 5 1 1 OH NH2

Keksinnön kohteena on siten menetelmä D-penisillamiinin valmistamiseksi D,L-penisillamiinista muuttamalla rasemaatti raseemiseksi N-asyyli-2,2-disubstituoitu-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihapoksi, joka saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa suolaseokseksi, josta eristetään D-N-asyyli-2,2-disubs-tituoitu-5^“dimetyylitiatsolidiini-^-karboksyylihapon suola, josta valmistetaan D-penisillamiinia, tunnettu siitä, että käytetty emäs on 1-norefedriini.

Tämän optisesti aktiivisen emäksen avulla raseemisen D,L-penisillamiinin pilkkoutuminen tapahtuu suurin saannoin ja D-penisillamiini saostuu hyvin puhtaana, koska haluttu D-hapon ja 1-emäksen suola niukkaliukoisempana saostuu.

Kuten nykyisissäkin rasemaatin pilkkomismenetelmissä on tämän keksinnön menetelmässä D,L-penisillamiini ensin muutettava rasemaatin pilkkomiseen erityisen hyvin sopivaksi johdannaiseksi, ennen kuin reaktio 1-norefedriinin kanssa voi tapahtua, so. aminoiyhmän toinen tai molemmat vetyatomit on ensin suojattava. Samalla voidaan myös suojata merkaptoryhmän vetyatomi. Tällöin voidaan käyttää kaikkia tunnettuja menetelmiä, joita ovat kuvanneet esim. J. P. Greenstein ja M. Winitz, "Chemistry of the Aminoacids", J. Wiley & Sons Inc., New York 1961 sekä Houben Weyl, 1958,

Band 11/2, Georg Thieme Verlag. Tällainen suoja saavutetaan esim. siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnettuun tapaan yleistä kaavaa

COOH

H - C - N - Ac (X)

CH3 —C Z

/' CH3 sr 3 56527 oleviksi yhdisteiksi, joiden kaavassa Ac on asyyliryhmä, erityisesti bentsoyyli-, tosyyli-, nitrofenyylisulfenyyli-, asetyyli- tai mieluiten formyyliryhmä, Z on vetyatomi, mutta voi myös olla Ac:n kanssa diasyylitähde, erityisesti ftalyyli-tähde ja R on vetyatomi tai bentsyylitähde ja lisäksi R voi merkitä samaa kuin Ac.

Mieluiten tällaisten ryhmien suojaus tapahtuu kuitenkin siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnettuun tapaan yleistä kaavaa

COOH

H - C - N - Ac c\l 1/ ΛΛ 2 (II) CÄ3 S E2 1 2 olevaksi tiatsolidiini-^-karbofcsyyiihapoksi, jcnka laavassa R ja R ovat samanlaisina tai erilaisina vetyatomi tai l-δ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde tai sykloalkyyli- tai aryylitähde ja Ac merkitsee kuten yllä.

Näistä suojatuista yhdisteistä ovat jälleen suositeltavia sellaiset, jotka saadaan muuttamalla D,L-peniflillamiinI 2,2-dialkyyli-5,5-dime1gylitiätsoHdiini- 4-kar-bo ksyylihapon N-aa etyyli- tai mlahiumnin N-farmyyli johdannaiseksi. Näistä merkittävin on jälleen N-farm;nrli-2,2,5, 5-tetrametyylitiateolidiini-4- karboksyylihappo ( N*· formyyli- isopropylideeni-D.L-uenisillamiini)A Näitä tiatsolidlini-4-karbckByyll-happoja voidaan helposti valmistaa D,L-penisillamiinista ja vastaavista karbonyy-liyhdisteistä ("The Chemistry of Penicilline", 19^9, Princeton University Press). Samassa kirjallisuuskohdassa kuvataan muuttamista N-asyyliyhdisteiksi sekä yhdisteitä, joissa on suojattu merkaptoryhmä.

Rasemaatin pilkkomisessa tulevat liuottimina kysymykseen veden ohella ennen kaikkea orgaaniset liuottimet, esim. alkoholit, alifaattiset hiilivedyt, eetterit, ketonit, esterit, aromaattiset hiilivedyt jne. Mieluiten käytetään bent-seeniä, tolueenia, isopropanoli a, dioksaania ja alempia karbotasyylihappoestereltä Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa on sopivinta toimia siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnetuin keinoin rasemaatin pilkkomiseen sopiviksi johdannaisiksi (suojattu D,L-penisillamiini) ja johdannaiset liuotetaan veteen tai mieluummin orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, johon mahdollisesti lämmittäen lisätään mahdollisesti orgaaniseen liuottimeen liuotettu 1-norefedriini, jolloin D-penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin niukka- 56527 liukoinen suola saostuu joskus heti, joskus vasta pitkähkön seisottamisen jälkeen ja mahdollisesti alhaisen lämpötilan käytön ja ymppäyksen jälkeen. Emäliuokseen jää diastereoisomeerinen suola, optinen antipodi tai raseeminen seos tai raseemiset seokset. Niukkaliukoisempi suola voidaan tunnetuin keinoin, esim. käsittelemällä laimeilla mineraalihapoilla muuttaa D-penisillamiinin mineraalihapposuoloiksi. Mineraalihapposuoloistaan vapaa D-penisillamiini voidaan tunnetuin keinoin vapauttaa käsittelemällä esim. emäksillä.

Mutta voidaan myös toimia päinvastaisessa järjestyksessä, jolloin 1-norefed-riiniliuokseen lisätään raseemisen penisillamiinin mieluiten orgaaniseen liuottimeen liuotettu johdannainen.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan edullisella tavalla toteuttaa, käyttämällä 0,1-3 moolia, mieluiten 0,5-1,1 moolia 1-norefedriiniä moolia kohti rase-maattia. D-peni s illaminij ohdann ai s en ja 1-norefedriinin niukkaliukoinen suola saostuu kaikilla konsentraatioilla. Käytettäessä lähes stökiometrisiä määriä saostuminen on lähes kvantitatiivinen. Käytettäessä vähfemmän kuin 0,5 moolia 1-norefedriiniä emäliuokseen jää rasemaattia ja optinen antipodi ja käytettäessä rase-maattimoolia kohti 0,5-1 moolia pilkkomisemästä emäliuokseen jää optisen antipodin lisäksi diastereomeerinen suola. Jos rasemaattimoolia kohti käytetään enemmän kuin yksi mooli optisesti aktiivista apuemästä, emäliuokseen jää diastereomeerisen suolan ohella pilkkomisemästäkin.

Penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin reaktiossa saostuvat suolat saadaan puhtaina tavallisin keinoin erittäin edullisen liukoisuuden vuoksi esim. suodattamalla, haihduttamalla emäliuos kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen.

Kaikissa tapauksissa saostuu rasemaatin pilkkomisessa D-penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin niukkaliukoisempi suola ensin toisen diastereomeerin jäädessä liuokseen. Tämä oli täysin yllättävää, koska käytettäessä sekä D-pseu-doefedriiniä että myös 1-efedriiniä L-penisillamiinijohdannaisen ja pilkkomisemäk-sen suola on niukkaliukoisempi.

Niukkaliukoisemman suolan pilkkominen voidaan myös suorittaa tunnettuun tapaan käsittelemällä mieluiten mineraalihappojen vesiliuoksilla, esim. laimealla suolahapolla, jolloin pilkkomisemäs otetaan ensin talteen mineraalihapposuolana ja saadaan D-penisillamiinijohdannainen.

D-penisillamiinijohdannaisen pilkkominen tapahtuu tunnettuun tapaan suoja-ryhmiä pilkkomalla, esim. debentsyloimalla tai hydrolysoimalla hapolla.

Samalla tavoin voidaan L-penisillamiini eristää rasemaattipilkkomisen emä-liuokeesta. Erityisen edulliseksi on kuitenkin osoittautunut L-penisillamiini-johdannaisen, joka mahdollisesti on saatu pilkkomalla mineraalihapolla sen ja 56527 optisesti aktiivisen pilkkomi s emäksen suolaa, tunnettuun tapaan tapahtuva rase-mointi, jolloin on mahdollista käyttää uudelleen lääkkeellisesti käyttökelvotonta . L-penisillamiinia.

Esimerkki 1

Sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, tiputussuppilolla, kaasunsyöttö-putkella ja tyhjennyshanalla varustetussa 50 litran lasireaktioastiassa liuotetaan 50°:ssa 20 litraan etikkaesteriä 3»26 kg (15 moolia) N-formyyli-isopropyli-deeni-D,L-penisillamiinia, joka on saatu antamalla 3 kg (l6 moolia) D,L-penisilla-miinihydrokloridia ja 2,8 kg (50 moolia) asetonia reagoida keskenään ja formyloi-malla tämän jälkeen muurahaishapon ja asetanhydridin seoksella samalla neutraloiden natriumasetaatilla. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen ja lämmitystä jatkaen 7 litraan etikkaesteriä liuotettu 3,28 kg (1,05 x 15 moolia) 1-norefedriiniä, jolloin lämpötilan havaitaan kohoavan noin 5°C. Muutaman minuutin kuluttua N-for-myyli-isopropylideeni-D-penisillamiinin ja 1-norefedriinin additiotuote (I) saostuu. Tämän jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen puoli tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan tarkoin, suodatusjäännöstä pestään noin kolmella litralla etikkaesteriä ja kuivataan vakuumissa noin 50°C:ssa. Saadaan 2,75 kg = 98 % additiotuotetta (I), sp. 200°-204°C, £0*7^ ~ +33°.

Kuiviinhaihduttamisen jälkeen saadaan emäliuoksesta N-formyyli-isopropyli-deeni-L-penisillamiinin ja 1-norefedriinin epäpuhdasta additiotuotetta (II), josta saadaan isopropanolista uudelleenkiteyttämällä puhdas additiotuote, sp. ll6°C,

Lisätään 25°C:ssa 2,75 kiloon additiotuotetta (i) 10 1 tislattua vettä ja 1 1 konsentroitua suolahappoa. Tunnin sekoittamisen jälkeen suodatetaan tarkoin, jäännöstä pestään kahdella litralla tislattua vettä ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saadaan 1,1*9 kg = 92 % N-formyyli-isopropylideeni-D-penisillamiinia, sp. l83°-l8U°C, 601° = +53°. Emäliuoksen kuiviinhaihduttamisen ja isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,19 kg 1-norefedriinihydrokloridia, sp. 172-17l+°C.

Lisätään 1,U9 kg N-formyyli-isopropylideeni-D-penisillamiinia 9,0 litraan 70°C:een kuumennettua 15 #:sta suolahappoa. Kuumennetaan vielä kaksi tuntia samassa lämpötilassa, jolloin vapautuva asetoni poistuu. Viidenkymmenen litran pyöröhaihduttimessa kuiviinhaihduttamisen jälkeen saadaan 1,08 kg epäpuhdasta D-penisillamiinihydrokloridia.

Liuotetaan 1,08 kg D-penisillamiinihydrokloridia 8,7 litraan 96 Ji:sta alkoholia ja lisätään 0,59 kg (5,82 moolia) trietyyliamiinia, jolloin vapaa 6 56527 D-penisillamiini saostuu. Suodattamisen, 96 #:lla alkoholilla pesemisen ja 50°C:ssa vakuumissa kuivaamisen jälkeen saadaan 0,78 kg D-penisillamiinia, sp. 212°-2l4°C, ^7p°= -62,8°.

Epäpuhdasta additiotuotetta (II) jatkokäsiteilaan samalla tavoin kuin additiotuotetta (I). Saadaan 1,3 kg N-fornyyli-isopropylideeni-L-penisillamiinia, sp. l82°-l84°C, = -53°.

Liuotetaan 1,3 kg N-formyyli-isopropylideeni-L-penisillamiinia 4,5 litraan tolueenia ja lisätään 30 ml etikkahappoanhydridiä. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen puhdas N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiini kiteytyy.

Saadaan 1,25 kg N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia, sp. l4o-l42°C, C-0?- °0·

Esimerkki 2

Sekoittimella, tiputussuppilolla, kaasunsyöttöputkella ja palautusjäähdyt-timellä varustetussa yhden litran monikaulakolvissa liuotetaan 50°C:ssa 43,5 g (0,2 moolia) N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia 300 ml:aan etikka-esteriä. Tähän liuokseen lisätään annoksittain viiden minuutin aikana 16,7 g (0,11 moolia) 1-norefedriiniä ja kuumennetaan 30 minuuttia pystyjäähdyttäen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan tarkoin, pestään 150 ml:11a etik-kaesteriä ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saadaan 33,9 g 92 % N-formyyli-iso-propylideeni-D-penisillamiini-l-norefedriiniadditiotuotetta (I), sp. 202-204°C, = +31°. Additiotuotteen pilkkominen tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 10 g D-penisillamiinia, sp. 212-2l4°C, -62,7°.

Esimerkki 3

Toimitaan kuten esimerkissä 2, mutta liuottimena käytetään isopropyyli-alkoholia. Saadaan 33,1 g (90 %) additiotuotetta, josta pilkkomalla saadaan 9,7 g D-penisillamiinia, sp. 211 - 213°C "62,7°.

Esimerkki 4

Toimitaan kuten esimerkissä 2, mutta liuottimena käytetään tolueenia. Saadaan 32 g (87 2) additiotuotetta (I), sp. 201-202°C, * "31,8°.

Esimerkki 5

Toimitaan kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 21,8 g (0,1 moolia) N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia ja 15,1 g (0,1 moolia) 1-norefedriiniä ja liuottimena asetonia. Saadaan 28,5 g a 78 % additiotuotetta (I), sp. 200-204°C, 1° β +31°· 7 56527

Esimerkki 6

Toimitaan kuten esimerkissä 5» mutta liuottimena käytetään di-oks&ania. Saadaan 28 g * 75 additiotuotetta (i), ep. 195-196°C, /i7j° - +50*7°·

Esimerkki 7

Toimitaan kuten esimerkissä 5, mutta liuottimena käytetään bentseeniä. Saadaan 33 g * 90 additiotuotetta (i), sp. 197-201°C, - 51°.

Esimerkki 8

Toimitaan kuten esimerkissä 5» mutta liuottimena käytetään hiili-tetrakloridia. Saadaan 34 g * 95 # additiotuotetta (i), sp. 200-201°C, Ä7? - +55°*

Esimerkki 9

Toimitaan muuten samoin kuin esimerkissä 1 paitsi, että lähtöaineena käytetään D,L-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5»5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa (51»4 g» 0,2 moolia) ja 1-norefedriiniä (30,2 g, 0,2 moolia). Saadun 2-3-formj7li-2,2-pentametyleeni-5,5-dimetyylltiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja l-norefedriinin suolan ominaiskiertokyky - +26°, sp. 189-191°C. Saanto 33 g (81 #).

Esimerkki 10

Toimitaan muuten samoin kuin esimerkissä 1 paitsi, että lähtöaineena käytetään £,L-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa (51*4 g, 0,2 moolia) ja 1-norefedriiniä (15»1 g» 0,1 moolia). Saadun D-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5.5-dimetyylitiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja 1-norefedriinin suolan - +25° ja sp. 190-191°C. Saanto 31 g (76 $6). Suola hajotetaan samoin kuin esimerkissä 1. Näin saadaan D^3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5»5-dimetyylitiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, /V/^0 “ +62,2°, sp. 191-192°C. Tästä saadaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 9 g T>-penisillamiiinia, sp. 202-205°C ja -62,5°·