FI118885B - Skopolamiinilaastari - Google Patents

Description

118885

Skopolamiinilaastari

Skopolamiini on tunnettu aine, jota annetaan markkinoilla olevasta laastarisysteemistä käsin ihon läpi 5 niin, että sillä on systeeminen vaikutus. Skopolamiini on niin sanottu pahoinvointilääke ja sitä käytetään edullisesti esimerkiksi matkustettaessa esiintyvistä, toistuvista, passiivisista tasapainon heilahteluista seurauksena olevan pahoinvoinnin ja oksentamisen välttämiseksi.

10 Transdermaalisen annon terapeuttisena etuna on se, että vaikuttavan aineen saanti tapahtuu hitaasti ja transdermaalisen systeemin säätelemällä tavalla. Siten on mahdollista osua luotettavasti skopolamiinin melko kapealle terapeuttiselle annosalueelle ja saavuttaa siis toisaalta 15 terapeuttisesti vaikuttava pitoisuus plasmassa tarvitsematta toisaalta pelätä yliannostukseen liittyviä sivuvaikutuksia. Markkinoilla olevan systeemin rakennetta on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 797 494. Se koostuu pääasiallisesti taustakerroksesta, vaikuttavan aineen varas-2 0 tosta, mikrohuokoisesta membraanista, iholiimakerroksesta, joka sisältää myös vaikuttavaa ainetta, ja ennen käyttöä poistettavasta suojakalvosta. Varasto ja iholilmakerros on :'·1· muodostettu molekyylimassaltaan vaihtelevan kaltaisen po- • .1·1· lyisobuteenin ja mineraaliöljyn seoksesta. Vaikuttava aine • · · 25 on viskoosin nesteen muodossa mainittuun seokseen disper- • · .·, goituneena. Transdermaalisella systeemillä, jonka vaikut- * · · *... tavaa ainetta sisältävät osat on muodostettu tällä peri- » · 1 • · · * aatteella, on kuitenkin vakavia puutteita. Määrätyissä olosuhteissa tapahtuu spontaania kiteytymistä, joka vai- • · · *·1.1 30 kuttaa negatiivisesti laastarin sisältämän vaikuttavan • · · aineen biologiseen hyötyosuuteen. Tämän epästabiilisuuden : yksityiskohtia on kuvattu perusteellisesti US-patenttijul- • · .···, kaisussa 4 832 953. Siinä on kuvattu menetelmää kiteyty- • · misen estämiseksi lämpökäsittelemällä jo pakattu laastari • · · *. 1ί 35 jälkikäteen. Viimeksi mainituissa patenttijulkaisussa esi- 118885 2 tettyjen tietojen mukaan ennen kaikkea juuri skopolamiini-hydraatti kiteytyy.

On merkittävä puute, jos lääkemuodon sisältämä vaikuttava aine tietyissä, vain huonosti määriteltävissä ole-5 vissa olosuhteissa muuttaa valmistuksensa jälkeen ennalta arvaamattoman ajan kuluessa aggregoitumismuotoaan niin, että se vaikuttaa hyötyosuuteen.

Lähtökohtana edellä kuvattu tekniikan nykytaso tämän keksinnön perustana on päämäärä tarjota sellainen 10 vaihtoehtoinen polymeerikoostumus vaikuttavaa skopolamii- niemäsyhdistettä varten, jolla ei ole edellä mainituissa patenttijulkaisuissa kuvattuja vakavia puutteita.

Päämäärä kyetään saavuttamaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksen 1 johdanto-osassa mainitun kaltaisella 15 transdermaalisella terapeuttisella systeemillä siten, että laastarin vaikuttavaa ainetta sisältävät kerrokset sisältävät peruspolymeerina akryylihappo- tai metakryylihappo-johdosten kopolymeereja ja skopolamiiniemästä pitoisuutena, joka vastaa 50 - 100 %:n osuutta sen kyllästysliukoi-20 suudesta, edullisesti 60 - 100 %:n osuutta sen kyllästys-liukoisuudesta, koko väliainekoostumukseen.

Keksinnön muut suoritusmuodot ovat alipatenttivaa- ·*"· timusten mukaisia.

· « .***. Skopolamiiniemäs on kirjallisuudessa esitettyjen ··· 25 tietojen mukaan viskoosi neste. Ammattimiehen on kuitenkin • vaikea käsittää, että suhteellisen poolisen aineen, jonka • Il *... molekyylimassa on 303,35, pitää olla stabiilissa aggregoi- • · ** * tuneessa tilassaan neste. Sittenkin skopolamiiniemäs on nistuu sopivissa olosuhteissa kiteytymään. Syntyy valkea 30 kiinteä aine, jonka sulamislämpötila on noin 68 °C. Tästä • m ·...· seuraa väistämättä, että tekniikan tason mukaisissa laas- * tareissa vaikuttava aine on epästabiilina muunnoksena. On • · .···. siis hyvin todennäköistä, että kiteytyvä lajike ei ole • · *·* skopolamiiniemäksen hydraatti vaan että kysymyksessä on 35 itse skopolamiiniemäksen faasimuutos nesteestä kiinteäksi.

• · 3 118885

Koska nestemäinen skopolamiiniemäs on kiteiseen skopola-miiniemäkseen verrattuna muunnos, jonka energiasisältö on suurempi, ammattimiehelle tutuista lainalaisuuksista seuraa, että skopolamiiniemästä on itse polymeerissä liuen-5 neena kyllästyspitoisuuden ylittävä määrä. Kiteytymistä voi siten tapahtua paitsi vaikuttavan aineen dispergoitu-neessa osassa myös itse polymeerissä.

Keksintö tarjoaa edullisesti käytettäväksi uuden koostumuksen, joka muodostetaan skopolamiinia sisältävistä 10 peruspolymeereista ja jolla vältetään tunnetut laastarin tehoon liittyvät puutteet. Käyttämällä keksinnön mukaisesti polymeerejä, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta täydellisesti liuenneena pitoisuuksina, jotka ovat pienempiä tai korkeintaan yhtä suuria kuin kyllästyspitoisuus, väl-15 tetään vaikuttavan aineen, skopolamiinin, epästabiilisuus ja kiteytyminen laastarissa ja saavutetaan suuri etu. Sitä varten kyseisillä polymeereillä täytyy olla parempi kyky liuottaa skopolamiiniemästä kuin tekniikan tason mukaisilla koostumuksilla. Sopiviksi polymeereiksi ovat osoittau-20 tuneet itseliimautuvat kopolymeerit, jotka perustuvat po-lyakryylihappoihin tai niiden johdoksiin. Skopolamiini-emäksen liukoisuus sellaisiin polymeereihin on kopolymee-rien tarkasta koostumuksesta ja lisättyjen apuaineiden .···. laadusta ja määrästä riippuen noin 10 - 20 paino-%. Tämä • · · 25 on enemmän kuin riittävä esimerkiksi kolmipäiväiseen hoi- * * .. toon matkavaikeuksien ennalta ehkäisemiseksi tarvittavan • · • ** "... määrän vaikuttavaa ainetta varastoimiseksi laastariin, • · · *** * jonka koko on noin 2,5 cm2 ja jolla on transdermaalisille systeemeille tavanomainen paksuus. Sellaisten polyakry- • · · *·*. 3 0 laattiliimojen ominaisuuksia, mitä tulee adheesioon, ko- ··· heesioon ja liuotusominaisuuksiin, voidaan muunnella va- .‘.J litsemalla sopivasti niiden valmistamiseen käytettävät • · .···, monomeerit ja polymerointiolosuhteiden avulla etukäteen t* < määrättävissä oleva molekyylimassa. Tämän keksinnön mukai- ’ *! 35 sessa mielessä ennen kaikkea kyky liuottaa skopolamiini- t · 4 118885 emästä on tärkeä. Koska skopolamiiniemäs on suhteellisen poolinen aine, kysymykseen tulevat siis ennen kaikkea sellaiset polyakrylaattiliimat, jotka sisältävät poolisia funktionaalisia ryhmiä. Sellaisina, polyakrylaattiliimois-5 sa tavanomaisina ryhminä mainittakoon esimerkiksi karbok-syyliryhmät, hydroksyyliryhmät ja aminoryhmät. Vastaavia monomeereja, joita voidaan käyttää mainittujen ryhmien sisällyttämiseksi liimoihin, ovat esimerkiksi metakryyli-happo, akryylihappo, diolien akryyli- ja metakryylihapon 10 kanssa muodostamat puoliesterit ja molempien happojen ami-noalkoholien kanssa muodostamat esterit.

Polyakrylaattiliimat ovat monien pienimolekyylisten aineiden kanssa yhteensopivia. Sellaisten aineiden lisäämistä voidaan käyttää hyväksi asianomaisten polyakrylaat-15 tiliimojen liuotuskyvyn muuntamisessa tässä yhteydessä relevantilla tavalla. Tämä tarkoittaa käytännössä sitä, että polyakrylaattiliimoihin, jotka sisältävät riittämättömän määrän poolisia ryhmiä, on lisättävä suhteellisen poolisia apuaineita, ja polyakrylaattiliimoihin, jotka 20 sisältävät runsaasti poolisia ryhmiä, on sisällytettävä suhteellisen poolittomia apuaineita. Koska vaikuttavien j\. aineiden termodynaaminen aktiivisuus ei ole riippuvainen absoluuttisesta pitoisuudesta vaan oikeammin todellisen .···, pitoisuuden suhteesta kyllästysliukoisuuteen, viimeksi • · 25 mainittu mahdollisuus on tärkeä vaikuttavan aineen säästä- • · miseksi sellaisen polyakrylaattiliiman tapauksessa, joka • · liuottaa vaikuttavaa ainetta liian hyvin, vähentämällä t · · *·1 1 skopolamiiniemäksen liukoisuutta. Nämä näkökohdat huomioon ottaen on tämän keksinnön mukaisessa mielessä pidettävä • · V,· 30 optimaalisena, että skopolamiiniemäksen kyllästyliukoisuus ··· ϊ,,,ϊ liimaan tai liima-apuaineseokseen on 10 - 30 paino-%.

Koska skopolamiiniemäs on suhteellisen poolinen • · · I..1 aine, voidaan kyllästysliukoisuuden alentamisessa käyttää • · hyväksi ennen kaikkea nestemäisten hiilivetyjen lisäämis- • · :/·· 35 tä. Erityisen sopivaksi tähän tarkoitukseen on osoittau- • t 5 118885 tunut dioktyylisykloheksaani. Poolisina aineina kylläs-tysliukoisuuden nostamiseksi voidaan käyttää ennen kaikkea rasvahappoja, rasva-alkoholeja, polyeteeni- tai polypro-peeniglykolia, glyserolijohdoksia ja dekspantenolia. Eri-5 tyisen sopiviksi ovat osoittautuneet rasvahapot, kuten öljyhappo.

Edellä mainittuihin liimoihin tai liima-apuaine-koostumuksiin perustuen voidaan valmistaa sekä niin sanottuja transdermaalisia matriksisysteemejä että membraani-10 systeemejä, jotka ovat todistusvoimaisissa in vitro -per-meaatiokokeissa ihmisen iholla osoittautuneet biologisesti ekvivalenttisiksi markkinoilla olevien kilpailevien tuotteiden kanssa. Kyseisten transdermaalisten systeemien rakenne on esitetty kuvioissa 1 ja 2. Matriksisysteemi on 15 rakenteeltaan yksinkertaisin transdermaalinen systeemi. Se koostuu taustakerroksesta 1.3, joka ei läpäise olennaisesti vaikuttavaa ainetta eikä apuaineita, vaikuttavaa ainetta sisältävästä itseliimautuvasta polymeerikoostumuksesta 1.2 ja ennen käyttöä poistettavasta suojakalvosta 1.1. 20 Kysymykseen tulevat taustakerros- ja suojakerrosmateriaa-lit ovat ammattimiehelle tuttuja. Käytännöllisesti katsoen j*\, kaikkiin tapauksiin soveltuvat polyeteenitereftalaattiin ·*;*. perustuvat kalvot, jolloin suojakalvo on lisäksi ainakin Φ .··*. liiman kanssa kosketuksiin tulevalta puoleltaan silikonoi- ··· 25 tu laastarin irrotuksen helpottamiseksi. Polymeerikoostu- · muksen puristusliimautuvuuden ollessa liian pieni voi sen • ·· ihoa vasten tuleva puoli lisäksi olla varustettu puristus- • · » ’*’ * herkällä 1 ilmakerroksella, jota ei ole kuvattu tässä yh teydessä.

V.: 30 Membraanisysteemi koostuu taustakerroksesta 2.5, 9·· vaikuttavan aineen varastosta 2.4, membraanista 2.3, ihon : kanssa kosketuksiin tulevasta kerroksesta 2.2 ja ennen ·· .···. käyttöä poistettavasta suojakerroksesta 2.1. Vaikuttavan • · T aineen varastointikerroksella ja ihon kanssa kosketuksiin • · 35 tulevalla kerroksella voi olla samanlainen tai toisistaan • · 118885 e poikkeava koostumus. Tärkeää on tämän keksinnön mukaisessa mielessä ainoastaan se, että ainakin varasto perustuu po-lyakrylaattiliimaan ja se kykenee liuottamaan 10-30 pai-no-% skopolamiiniemästä. Myös kysymykseen tulevat membraa-5 nimateriaalit ovat ammattimiehelle tuttuja. Erityisen hyviksi ovat osoittautuneet tämän keksinnön mukaisessa mielessä polyakrylaattiliiman kanssa yhdistettyinä membraa-nit, jotka pohjautuvat eteenin ja vinyyliasetaatin kopoly-meereihin. Vaikuttavan aineen virtausta kyseisen membraa-10 nin läpi voidaan säädellä vinyyliasetaatin pitoisuuden ja membraanin paksuuden avulla. Mitä suurempi on vinyyliase-taattipitoisuus ja mitä pienempi on paksuus, sitä paremmin membraani läpäisee skopolamiiniemästä. Membraanit, joiden vinyyliasetaattipitoisuus on vähintään 4 % ja paksuus 50 -15 100 μιη, ovat osoittautuneet hyviksi. Erityisen hyviksi laastareihin, jotka ovat kooltaan korkeintaan 5 cm' , ovat osoittautuneet membraanit, joiden paksuus on 50 μπι ja vinyyliasetaattipitoisuus 9 - 20 %.

Taulukossa 1 ja diagrammissa 1 on esitetty tulokset 20 permeaatiokokeista, joissa käytettiin tämän keksinnön mukaisia matriksisysteemejä. Kokeet tehtiin käyttämällä hy-·1·.. väksi Franzin permeaatiokennoja ja käyttämällä ihmisihoa ·1·· (naisen rinnan ihoa, joka oli peräisin rintojenpienennys- ,···. leikkauksesta) .

• · 25 Taulukossa 2 ja diagrammissa 2 on esitetty keksin- • · ,.t nön mukaisilla membraani systeemeillä saadut tulokset.

• ·» «·· • · · * · · « • · • · · • · · * « ·»· • « • · *·· · • · » • · • · • 1

* I

• tl • * · • « · • 1· • t * • · 7 118885

Taulukko 1

Esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla matriksisysteemeillä tehdyt permeaatiomittaukset 5 Ihon läpi tunkeutuneen skopolamiiniemäksen kumulatiivinen määrä (keskiarvo, n s 3) eri Koostumus aikojen jälkeen (μg/cuΓ) 16 h 24 h 40 h 48 h

Vertailukoe 115,8 185,1 297,4 350,7 10 Esimerkki 1 118,1 208,0 349,1 403,0

Esimerkki 2 120,3 203,4 320,2 410,3 t· • 9 • · • St • 1 · • · · • · • t »·· • · • Φ • · • ·· • • e· • · s • · · « · • · · • » · • · ·1· • · • · • · · • · t f · • 1· • · • · · « · • · »«« • · • · · • ·· • e · 8 118885 -1 \\ \ t * \\\ "9 \\\ ·*

\\ \ <D

\\\ m .gw

\\ \ W-I-I

\\ \ WA4 I \V * Ξ · U \\ u &1 \ \ IÖ Φ id \ \ 0rl •Η \ \ Ή Ή

Q \\ < U)-H

\\ IMA! ·· \\ * * \\ *i u, \ ,. <o *.* * Λ v- s *** \ • · \ (0 • m \ 4J, ....: \ ^ ω ί ί \ 0) o \ >x *· \ • ♦ \ • «· \ ··· \ ·1 • It \

·.· · \ - > CO

• · \ * · · \ • . a \ • · \ ·*· \

» · V

* * \

··· I

•V·: J-1—+- I I—4—t-1-H-+ o O 888888'$ §»e • *· • a 9 9 9 ....... m—·——— ------I- ----- -- ,0-^· 9 118885

Taulukko 2

Esimerkkien 3 ja 4 mukaisilla membraanisysteemeillä tehdyt permeaatiomittaukset

Ihon läpi tunkeutuneen skopolamiiniemäksen 5 kumulatiivinen määrä (keskiarvo, n a 3) eri

Koostumus aikojen jälkeen ^μg/cm2) 16 h 24 h 40 h 48 h

Vertailukoe 115,8 185,1 297,4 350,7

Esimerkki 3 129,9 209,6 311,7 350,7 10 Esimerkki 4 135,4 215,3 330,8 360,4 ·· • · ♦ ·· * ·** • · t • · · • t1 • · • I t1l f • Φ • s • · • «· • aa • · · • · · e e · • · · e · · • · *ee • · • · see e e · e e · • ee e · • a· e · e

• •I

· e e · • e· a # • • » 10 118885 •n \U * \\ \ \\ \ ο φ \ \ \ η

\\ \ W-H

\\ \ 1¾ χ η νΛ 1 η >λ \ r-% 1 4, V * *-» Μ

£ ν> Λ ΓΊ U

θ' VV \ * 0) S \\ Η ^ q ’λ \ pC ω·Η \ \ «* VI \ • · ^ \ • ·· U \ *·« 'Λ \ ::: 'Μ *° \\\ ^ Ρ • · · \\ \ ιΰ.

• \\\ ·Ρ V*l γι\ ^ α> »» γΛ t> Μ

• · \\ I

* *· )\\ *·· u\ • » · \\ , , \\ *° • « \\ • · Vk ··· Vk * * Vk • · » *·· Λ • * \ • · ♦ \ I..* >— ι I-1 ι-1-) ι.....-1 ο !: ···; Μ π δ η 8 ° ·.··: (,uia/BH3ej(Tv *···* • · 11 118885 Näiden permeaatiokokeiden tulokset osoittavat yksiselitteisesti, että keksinnön mukaisella laastarilla on yhtä hyvä teho kuin vertailunäytteellä mutta ilman viimeksi mainitun puutteita. Koska vaikuttavan aineen pitoisuus 5 ei ylitä kyllästysliukoisuutta, mitään vaaraa uudelleen kiteytymisestä ei ole. Myös kiteisen skopolamiinihydraatin muodostuminen on käytännössä mahdotonta, koska polyakry-laattikoostumuksilla on kemiallis-fysikaalisten ominai-suuksiensa johdosta riittävä skopolamiinihydraatinliuotus-10 kyky uudelleen kiteytymisen estämiseksi liimassa käytännössä esiintyvien vesimäärien tapauksessa.

Esimerkkejä Esimerkki 1

Sekoitetaan huolellisesti keskenään 15 27 g polyakrylaattiliimaa (Durotak 901-1051, kiintoainepi- toisuus 52 %), 3,4 g öljyhappoa, 0,12 g alumiiniasetyyliasetonaattia, 4,0 g skopolamiiniemästä ja 20 3,7 g etanolia ja seos levitetään silikonoidulle polyesterikalvolle 200 μιη paksuksi kalvoksi. Liuotepitoista kalvoa kuivataan 30 minuuttia lämpötilassa 50 °C ja se suojataan 23 μπι pak- • .···. sulia polyesterikalvolla. Kokonaislaminaatista stanssataan 25 erillisiä laastarisysteemejä (pinta-ala 2,5 cm2).

• · ·· Esimerkki 2 • · ·*

Sekoitetaan huolellisesti keskenään • * · *·' * 27 g polyakrylaattiliimaa (Durotak 901-1051, kiintoainepi- toisuus 52 %), • · *.*.* 3 0 3,4 g oleyylialkoholia, • * · 0,12 g alumiiniasetyyliasetonaattia, J 3,0 g skopolamiiniemästä ja • · ,···. 3,7 g etanolia · '*·* ja seos levitetään silikonoidulle polyesterikalvolle • · *.**: 35 200 μπι paksuksi kalvoksi. Liuotepitoista kalvoa kuivataan e » 12 118885 30 minuuttia lämpötilassa 50 °C ja se suojataan 23 μτα paksulla polyesterikalvolla. Kokonaislaminaatista stanssataan erillisiä laastarisysteemejä (pinta-ala 2,5 cm ) . Esimerkki 3 5 Sekoitetaan huolellisesti keskenään 73.6 g polyakrylaattiliimaa (Durotak 901-1051, kiintoaine-pitoisuus 52 %) , 9 g öljyhappoa, 0,38 g alumiiniasetyyliasetonaattia, 10 12,0 g skopolamiiniemästä ja 17 g etanolia ja seosta käytetään päällystysvaiheissa.

a) Iholiimakerroksen muodostus

Massaa levitetään silikonoidulle polyesterikalvolle 15 200 /xm paksuksi kalvoksi. Liuotepitoista kalvoa kuivataan 30 minuuttia lämpötilassa 50 °C ja se suojataan 50 μπι paksulla membraanilla, joka koostuu eteeni-vinyyliasetaatti-kopolymeerista jonka vinyyliasetaattipitoisuus on 9 %.

b) Varastokerroksen muodostus 20 Samaa massaa levitetään toisessa päällysvaiheessa toiselle silikonoidulle polyesterikalvolle 150 /im:n pak-I*·.. suudelta, ja liuotteiden poiston jälkeen se suojataan ;*·*· 23 /im paksulla polyesterikalvolla.

c) Kokonais laminaatin valmistus • · • · a 25 Vaiheessa b valmistettu varastokerros irrotetaan • · polyesterikalvosta ja laminoidaan vaiheessa a valmistetuun • ·· ihol ilmakerrokseen.

* · · ’·* * Kokonaislaminaatista stanssataan laastarisysteeme- 2 jä, joiden pinta-ala on 2,5 cm .

• * V.: 30 Esimerkki 4 • · · ·...· Sekoitetaan huolellisesti keskenään 73.6 g polyakrylaattiliimaa (Durotak 901-1051, kiintoaine- ,··. pitoisuus 52 %) , • · *" 9 g oleyylialkoholia, • · · *. *: 35 0,38 g alumiiniasetyyliasetonaattia, • · 13 1 18885 9,0 g skopolamiiniemästä ja 17 g etanolia ja seosta käytetään päällystysvaiheissa.

Jatkomenettely vastaa esimerkkiä 3.

• · • · * · · ··· • · · • · · ·*· « » • · ·«· ··*· • · ·· • · • ·· *φ· • · t • · · 4 • · • · · « · · • · • · · • · * · ·*· • · • · · • ·· • · • · · • · • · • · · « · • · * • I· • · • ·

Claims (7)

118885

1. Rakenteeltaan kerroksittaisen laastarin muodossa oleva transdermaalinen terapeuttinen systeemi, joka koostuu 5 taustakerroksesta, puristusliimautuvasta vaikuttavan aineen varastosta, mahdollisesti membraanista, joka säätelee vaikuttavan aineen virtausta, haluttaessa ylimääräisestä iho-liimakerroksesta ja irrotettavissa olevasta suojakalvosta ja joka sisältää vaikuttavana aineena skopolamiiniemästä, 10 tunnettu siitä, että mainitun laastarin vaikuttavaa ainetta sisältävät kerrokset sisältävät peruspolymeerina ak-ryylihappo- tai metakryylihappojohdosten kopolymeereja, joissa esiintyy poolisia ryhmiä ja jotka itsessään tai yhdessä poolisten apuaineiden kanssa kykenevät liuottamaan 15 10 - 30 paino-% skopolamiiniemästä, ja skopolamiiniemästä pitoisuutena, joka vastaa 50 - 100 %:n osuutta sen kyllästys liukoisuudesta, edullisesti 60 - 100 %:n osuutta sen kyllästysliukoisuudesta, koko väliainekoostumukseen.

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen transdermaalinen 20 terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että se on mat- riksisysteemi. • · ϊ

" 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen transdermaalinen • · · *.· * terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että se on mem- braanisysteemi. *:**: 25

4. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1-3 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tun-;*!*. nettu siitä, että membraani sisältää eteenin ja vinyyli- asetaatin kopolymeeria.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen transdermaalinen • » I.* 30 terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että membraani • · *" sisältää vähintään 4 % vinyyliasetaattia.

• · !,*· 6. Patenttivaatimuksen 1-5 mukainen transdermaa- linen terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että .* · laastarin vaikuttavaa ainetta sisältävät kerrokset sisältä- I I I • M * I 35 vät hiilivetyjä, edullisesti dioktyylisykloheksaania, sko-polamiiniemäksen kyllästysliukoisuuden alentamiseksi. 118885

7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1-6 mukainen transdermaalinen terapeuttinen systeemi, tunnettu siitä, että laastarin vaikuttavaa ainetta sisältävät kerrokset sisältävät rasvahappoja tai rasva-alkoholeja, 5 edullisesti öljyhappoa ja oleyylialkoholia, kyllästysliu-koisuuden nostamiseksi. « » • · • M t • •f • · 1 • · I ·· • • · ··· « · ·· t · • ·1 *·· • · 1 • · · • · • f · • · · • · Ml • · • 1 «·· • · t · • · · • · · · • · • · • · · • · · * 1 · • M • · 118885