FI117436B - Menetelmä levobupivakaiinin ja sen analogien optisesti rikastuneen muodon rasemisoimiseksi - Google Patents

Description

117436 ,

Menetelmä levobupivakaiinin ja sen analogien optisesti rikastuneen muodon rasemisoimiseksi -¾

Keksinnön alue f • % 5 Tämä keksintö koskee optisesti rikastuneiden hete-

rosyklisten karboksanilidien, esimerkiksi piperidiini-2-karboksanilidien, kuten levobupivakaiinin, rasemisointia ja dynaamista resoluutiota. Y

Keksinnön tausta 10 Yhdisteet, joilla on kaava 1 (katso jäljempänä ole vat kaavat), jossa R1 on metyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-tai syklopropyyliryhmä, ovat käyttökelpoisia paikallispuu- , j dutteina. Biologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mainitunlaisten yhdisteiden (S)-enantiomeerit ovat vähemmän 15 kardiotoksisia kuin vastaavat rasemaatit anestesiatehon 1 säilyessä samana, ja ne ovat siksi potentiaalisesti edulli- s sempia kliinisissä käyttötarkoituksissa. Niinpä tarvitaan tehokkaita menetelmiä kaavan 1 mukaisten yhdisteiden vai- t mistamiseksi yksittäisten enantiomeerien muodossa. Tähän 20 tarkoitukseen käytettävät tavanomaiset resoluutiolähesty- . ί mistavat antavat poikkeuksetta tulokseksi jopa 50 % epätoivottua enantiomeeria. Atomien hyödyntämisen parantamiseksi • · : 1.ϊ mainitunlaisissa menetelmissä on toivottavaa kierrättää epätoivottua enantiomeeria tekemällä sen rasemisointi, niin 4 * · · 25 että saadaan myöhempään resoluutioon sopivaa materiaalia.

• 1

Lisähyötyjä voi olla saavutettavissa "asymmetrisellä muun- ? tamisella", joka käsittää yksiastiamenettelynä tehtävän sa-manaikaisen rasemisoinnin ja kiteytyksellä aiheutetun reso- • · · * luution1 . 30 Fyhr et ai., Acta Pharm. Suecica 25(3) (1988) 121 - • · « *;”1 132, tuovat esiin ropivakaiinihydrokloridin (1.HC1, R1 = n- i *·.1 propyyliryhmä, absoluuttinen konfiguraatio = S) rasemisoin- ·1·1: nin laimeassa vesiliuoksessa, jonka pH on 1 - 6, käyttämäl- %

• · -X

lä HCl:a lämpötilassa 80 - 130 °C. Tulokset esitetään tar- • · · •# 35 kasteluna, joka koskee stabiiliutta ennen formulointia, ja ***** -i • · • · · · · · · • · 117436

2 'V

osoittavat vain sen, että ropivakaiini rasemisoituu hitaas- ;? ti vesipitoisissa väliaineissa.

Shiraiwa et ai., Bull. Chem. Soc. Jpn. 64 (1991) 3251 - 3255, tuovat esiin 2-piperidiinikarboksyylihapon ' 5 asymmetrisen muuntamisen kuumentamalla alkaanihappoliuot- teessa kiraalisen happoresoluutioaineen ja aldehydin läsnä ollessa. Viimeksi mainitun komponentin otaksutaan edistävän rasemisaatiota kationisen Schiff-emäsvälituotteen muodostumisen kautta, mikä on mekanistinen tie, joka voi toimia 10 myös piperidiini-2-karboksanilidien 1 yhteydessä vain tapa- ’ uksissa, joissa R1 = H. Tämäkin menetelmä on soveltumaton toimintaan valmistusmitassa, suurelta osin siitä syystä, . ; että siinä käytetään reagensseja, jotka eivät ole ympäris- : tösyistä hyväksyttäviä. -7 15 Yhteenveto keksinnöstä f

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (1) mukaisen optisesti rikastuneen yhdisteen rasemisoimiseksi, CH3 - i ch3 4 • · *· " jossa kaavassa R1 on metyyli, n-propyyli, n-butyyli tai • ♦ ♦ *...* 20 syklopropyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdis- ♦ · V·· tettä kuumennetaan hapon läsnäollessa, jolla on kaava

*:**ί R COOH, jossa R on n-alkyyli tai aryyli, ja hapon pKa- T

arvo on alueella -1 - +6 suhteessa veteen.

• ;*·*; Tämä keksintö perustuu siihen yllättävään havain- 1 * . -4 25 toon, että N-heterosykli-2-karboksanilideille, mukaan luet- >.

. .·. tuina yhdisteet, joilla on kaava 1, jossa R1 on metyyli-, 't • · · n-propyyli-, n-butyyli- tai syklopropyyliryhmä, tapahtuu : • * *Γ nopea rasemisaatio, kun niitä kuumennetaan liuoksessa kar- i ·· · : „ • V boksyylihapon R3C02H, jossa R3 on joko n-alkyyli- tai aryy- ^ liryhmä (esimerkki kaaviossa 1) ja jonka pKa on -1 - +6 .···. suhteessa veteen, läsnä ollessa. Reaktio voidaan toteuttaa j • · kokonaan tai olennaisilta osiltaan vedettömässä järjestel- • * 1 117436 ' : 3 ,| : mässä, esimerkiksi joko pelkkään happoon valmistetussa liuoksessa tai inertin apuliuotteen, kuten ksyleenin tai tolu- “ ’ eenin, läsnä ollessa. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden jään-nössuolamuotojen läsnäolo, esimerkiksi seurauksena resoluu-5 tiosta, jossa käytetään kiraalista resoluutioainetta, eivät heikennä tämän menetelmän tehoa. ;

Keksinnön yksi edullinen suoritusmuoto on yhden enantiomeerin, edullisesti (R) -enantiomeerin, suhteen ri-kastuneen bupivakaiinin (1, R1 = n-butyyli) rasemisointi t 10 kuumentamalla yhdessä propaanihapon tai butaanihapon kans- ..

sa. Sopiva apuliuote, kuten ksyleeni, mahdollistaa reaktion toteuttamisen optimilämpötilassa, ts. suunnilleen lämpötilassa 130 °C. Tekniikan tasoon verrattuna tämä menetelmä, = ja keksinnön mukaiset menetelmät yleisesti ottaen, tarjoa- %

15 vat merkittäviä etuja, sillä niiden yhteydessä ei tarvita H

laimeita vesiliuoksia ([1] < 50 mmol/1) eikä pitkiä reak-tioaikoja.

Keksinnön yhtenä lisäpiirteenä on havaittu, että N- t heterosykli-2-karboksanilidien asymmetrinen muuntaminen > 20 voidaan saavuttaa sisällyttämällä kiraalista happoresoluu-tioainetta lisäkomponentiksi edellä kuvattuihin menettelyihin (esimerkki kaaviossa 2) . On olemassa kaksi mahdollista • · 5/·; mainitunlaisten muuntamisten varianttia: ensinnäkin yksias- k tiamenettely, jossa määrätty karboksianilidienantiomeeri ' • · · ;1·.· 25 muutetaan optiseksi antipodikseen kuumentamalla rasemisaa- • · Λ· tion aikaansaamiseksi, minkä jälkeen lisätään kiraalista f :·. happoa, jolloin tuloksena on suolan diastereoselektiivinen • 1 · *·;·, ; kiteytyminen; ja toiseksi ennalta muodostetun raseemisen -¾ • φ · karboksanilidin käyttö lähtöaineena. Mitä tahansa sopivaa , 30 kiraalista happoa voidaan käyttää; esimerkkeihin kuuluvat • » · *;|·1 L- ja D-viinihappo ja niiden 0,0-dibentsoyyli- ja 0,0- | ’···1 ditoluoyylijohdannaiset; (R)- ja (S) -10-kamferisulfonihap- "·1: po; (R)- ja (S) -mantelihappo; (R)- ja (S)-omenahappo; (R)- • · ja (S)-1,1'-binaftyyli-2,21-diyylivetyfosfaatti; abietiini-35 happo.

• · 1 ! • · «1· .5 m « 1 · 1 4 1 1 7436 Tämän keksinnön yksi tärkeä puoli koskee kykyä to- 1

teuttaa tämä menettely teollisessa mitassa. Tämä puolestaan merkitsee sitä, että itse optisesti rikastuneista karbok-sanilideista, esimerkiksi sellaisista, joita saatu resoluu-5 tiolla, mutta vain siinä määrin, että vallitseva enan-tiomeeri on enantiomeerisesti riittämättömän puhdasta välittömään käyttöön, tulee käyttökelpoisia tuotteita. Tämä pätee enantiomeeriseoksiin, joissa yhtä enantiomeeria, tavallisesti (R)-enantiomeeria, on läsnä enantiomeeriylimää-10 ränä 20 - 80 %, edullisesti 25 - 75 %, edullisemmin 30 - J

70 % ja edullisimmin 35 - 65 %, suhteessa sen optiseen an-tipodiin. Esimerkiksi (R)-bupivakaiinin suhteen rikastunutta seosta voidaan hyödyntää käytännöllisesti rasemisoimalla seos ja tekemällä sitten resoluutio.

15 Seuraava esimerkki valaisee tätä keksintöä.

Esimerkki (S)-bupivakaiinin (0,140 g, 0,49 mmol) ja propaani-hapon (3,5 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäjän alla, sekoittaen ja typpiatmosfäärissä 7 tuntia. Tuloksena oleva 20 liuos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten tislatun veden ' % (20 ml) ja etyyliasetaatin (20 ml) seokseen. Lisättiin ammoniakin vesipitoista liuosta [28 % (m/V)], kunnes vesiker-;1·,· roksen pH oli 10. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesiker- * 1 .n ros uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml) . Yhdistetyt or- ^ 411 : 25 gaaniset uuteliuokset pestiin tislatulla vedellä (20 ml), ς

* ·· · V

kuivattiin (MgSOi) ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin • · saatiin raseemista bupivakaiinia (0,137 g, 98 %) . .5i • · · • · 1 * · · Λ • # · t ".'·1 • 1 · • 1 · 1 m 1 1 , • · · ··1 • · · • 1 · • 1 • 1 • # · : • · • 1 • 1 1 *** • · • · ·1· · · · · ...

• · 5 117436 (1) l /NHR2

= I II

r1 0 -..1¾ 10 ' ‘ ,

Kaavio 1

r3co,h , I

15 .-nhr2 _>. \ /AtHi^'NHR2 ’f N fj Kuumennus . V ' Ϊ i1 0 R' ° j (optisesti rikastunut) (raseeminen) 1 20 . i

Kaavio 2 ?, .·. : R3C02H - #··/ Kiraalinen happo^ • · ·1"· 25 , Liuote 1 klI ,_2 V1· ^ ·;1·· N T Kuumennus i : 1·· R1 0 R1 0 :1:1: (raseeminen) (optisesti rikastunut) -: * 1 · * · · • · · ··1 • « • 1 · • · 1 J • · ♦ 1 -.--1 • · · « 1 * 1 • # · * 1 » *·.· . .

* « 1 • j ···> • t

Claims (5)

1. Menetelmä kaavan (1) mukaisen optisesti rikastuneen yhdisteen rasemisoimiseksi, ch3 ch3 j jossa kaavassa R1 on metyyli, n-propyyli, n-butyyli tai syklopropyyli, tunnettu siitä, että yhdistettä 15 kuumennetaan hapon läsnäollessa, jolla on kaava R3COOH, | jossa R3 on n-alkyyli tai aryyli, ja hapon pKa-arvo on ... λ . 'S alueella -1 - +6 suhteessa veteen.

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, y tunnettu siitä, että rasemisointi suoritetaan ί 20 liuoksessa, joka on tehty pelkkään happoon tai sen seokseen inertin apuliuottimen kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, :**.! tunnettu siitä, että yhdiste on bupivakaiini, ts. '% :***; kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R1 on n-butyyli. V * * * : 25

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, i • ·« r • · tunnettu siitä, että bupivakaiini on rikastunut » · .. (R) -enantiomeerin suhteen.

• * · , *... 5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, • · · * tunnettu siitä, että optisesti rikastettua bupiva- : 30 kaiinia kuumennetaan propaanihapossa tai butaanihapossa. • · · • · · • · * • · ♦ • « S * * * • · · ···.. • · • · • · · • · ·...· i ·*» * · • · « · * v > I t :,'·*··ψ\ • · · * · * · 'i 117436 ·/