FI116450B - Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta - Google Patents
Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta Download PDFInfo
- Publication number
- FI116450B FI116450B FI961996A FI961996A FI116450B FI 116450 B FI116450 B FI 116450B FI 961996 A FI961996 A FI 961996A FI 961996 A FI961996 A FI 961996A FI 116450 B FI116450 B FI 116450B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- gum
- sustained release
- tablets
- excipient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 14
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 8
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 8
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 7
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- -1 alginic acid salt Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- 235000014820 Galium aparine Nutrition 0.000 description 1
- 235000017367 Guainella Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940089504 lopressor Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008019 pharmaceutical lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 116450
Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta Förfarande för framställning av metoprolols 24-timmars formulering 5 Keksinnön tausta
Hallitulla tavalla vapauttavien tuotteiden edut tunnetaan hyvin farmaseutiikassa ja niistä voidaan mainita mahdollisuus säilyttää lääkeaineen pitoisuus veressä toivotulla tasolla suhteellisesti pitemmän ajanjakson ajan, samalla kun potilas voi hyväksyä 10 lääkkeen paremmin tämän saman tason saavuttamiseksi välttämättömien antokerto-jen lukumäärän vähentyessä. Nämä edut on saavutettu monilla erilaisilla menetelmillä.
Alalla on kuvattu esimerkiksi erilaisten hydrogeelien käyttö hallitusti vapauttavissa 15 lääkkeissä, joista hydrogeeleistä jotkut ovat synteettisiä, mutta joista suurin osa on puolisynteettisiä tai luonnollista alkuperää. Eräät niistä sisältävät sekä synteettistä että ei-synteettistä materiaalia. Kuitenkin eräät jäijestelmät edellyttävät erityistä prosessia ja tuotantolaitteita ja lisäksi eräissä näistä jäqestelmistä lääkeaineen vapautuminen pyrkii vaihtelemaan.
v.; 20 V ‘ Suun kautta annettavien, hallitusti vapauttavien antojäijestelmien tulisi olla ihanneta- *. ’ * pauksessa sellaisia, että vapautumisnopeudet ja -profiilit voidaan saattaa vastaamaan ' fysiologisia ja kronoterapeuttisia vaatimuksia.
» i l > ’ · ‘ 25 Vaikka alalla tunnetaankin jo monia hallitusti ja pitkitetysti vapauttavia valmisteita, niin useinkaan ei ole kuitenkaan mahdollista ennustaa helposti sitä, saavutetaanko ’; tietyllä pitkitetysti vapauttavalla valmisteella toivotunlainen pitkittynyt vapautumi nen tietyn lääkeaineen tapauksessa, ja yleisesti ollaan todettu, että tarvitaan paljon kokeellista työtä sellaisten, lääkeainetta pitkitetysti vapauttavien valmisteiden saami-30 seksi, joista valmisteista vapautuminen tapahtuu toivotulla nopeudella nauttimisen •, *, jälkeen.
116450 2
Alalla on jo olemassa lukuisia, tekniikan nykytasoa kuvaavia patentteja, jotka liittyvät metoprololia hallitusti vapauttaviin valmisteisiin. Esimerkiksi US-patenttijul-kaisussa 5 169 638 on kuvattu kelluva, hallitusti vapauttava, jauheella täytettynä kapselina oleva farmaseuttinen valmiste, josta luonteeltaan emäksinen aktiivinen 5 aine vapautuu hallitusti pH-arvosta riippuen. Tämä jauhe käsittää aktiivista ainetta, joka voi olla metoprololi, polyuronihapon vesiliukoista suolaa, pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidista hyytelöimisainetta (esim. hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa, metyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa) sekä sideainetta (HPMC). Tämä valmiste ei sisällä kalsiumioneja eikä hiilidioksidia tuottavaa ainetta 10 ja sen esitetään kelluvan mahanesteissä, joten sen viiveaika vatsassa on pitempi.
US-patenttijulkaisussa nro 4 792 452 on kuvattu hallitusti vapauttavat farmaseuttiset koostumukset, joilla esitetään päästävän emäksisen lääkeaineen kuten metoprololin pH-arvosta riippumattomaan vapautumiseen. Nämä valmisteet sisältävät pl 1-arvosta 15 riippuvaa polymeeriä, joka on alginiinihapon suola, pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidista hyytelöimisainetta sekä sideainetta. Alginiinihapon suola on edullisesti natriumalginaattia tai kaliumalginaattia. Alginiinihapposuolan ja hydrokolloidisen hyytelöimisaineen välinen painosuhde on aina tarkoin alueella 0,1:1-10:1, ja tämä valmiste ei sisällä kalsiumioneja eikä hiilidioksidia tuottavaa materiaalia.
20 ' * ' Edelleen US-patenttijulkaisussa nro 4 957 745 on kuvattu hallitusti vapautuva meto- ’ · ' prololi. Tämä valmiste käsittää lukuisia helmiä, joiden sisältämä metoprololi on pin- ' · ‘ noitettu polymeerikalvolla, joka käsittää etyyliselluloosaa yhdessä hydroksipropyy- limetyyliselluloosan kanssa tai ilman sitä.
25 US-patenttijulkaisussa nro 4 871 549 on kuvattu ajan suhteen hallitulla tavalla rikkoutuva järjestelmä, joka käsittää metoprololia, turpoavaa ainetta kuten vain vähän * · ’; j substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa, natriumtärkkelysglykolaattia tai karbok- ’; simetyyliselluloosanatriumia, ja joka on pinnoitettu veteen liukenemattomalla pin- : 30 noiteaineella siten, että lääkeaineen vapautuminen johtuu kalvon rikkoutumisesta ’... tietynpituisen ajanjakson jälkeen.
: ’: US-patenttijulkaisun nro 5 081 154 kohteena on metoprololisukkinaatti suun kautta annettavana koostumuksena, joka on pinnoitettu yli 5,5 olevassa pH-arvossa liu- 3 116450 kenevalla anionisella polymeerillä sekä veteen liukenemattomalla akryylipolymeeril-lä, joka on substituoitunut kvatemäärisellä ammoniumilla.
Olemme kuvanneet aikaisemmin heterodisperssin, polysakkaridiin perustuvan täy-5 teainejärjestelmän sekä hallitusti vapauttavat, suun kautta annettavat kiinteät annos-telumuodot US-patenttijulkaisuissa erot 4 994 276, 5 128 143 ja 5 135 757, jotka kaikki liitetään oheen tällä viittauksella. Näitä kaikkia jäqestelmiä on saatavana kaupallisesti kauppanimellä TIMERx' yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc., N.Y., jolle esillä oleva keksintö on luovutettu.
10
Keksinnön kohteet ja yhteenveto
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä valmistaa suun kautta annettavia, kiinteitä, pitkitetysti vapauttavia valmisteita, jotka vapauttavat meto-15 prololia vähintään noin 24 tunnin pituisen aj anj akson aj an, kun nämä valmisteet jou tuvat käyttöympäristöönsä (esim. ruuansulatuskanavaan).
Esillä olevan keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan menetelmät pitkitetysti vapauttavien metoprololivalmisteiden valmistamiseksi, joita valmisteita voidaan 20 antaa potilaille vain kerran vuorokaudessa tai toivottavien pitempien aikavälien jäl-; ·' keen.
4 116450
Keksinnön eräissä edullisissa suoritusmuodoissa kumia on sisällytetty noin 30-60 % olevana määränä ja edullisemmin noin 35-50 % lopullisen tuotteen painosta laskien. Lääkeaineen ja kumin suhde voi olla esimerkiksi noin 1:1-1:5. Lääkeaineen ja kumin suhde on edullisemmin noin 1:1,5-1:4.
5
Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine käsittää lisäksi hydrofobista ainetta sellaisena määränä, joka hidastaa tehokkaasti kumien hydratoitumista heterodisperssin polysakkaridin muodostamaa hydro-fiilista matriisia rikkomatta, kun valmiste joutuu kosketukseen käyttöympäristössä 10 olevien nesteiden kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut valmisteet tehdään farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, suun kautta annettavaksi kiinteäksi annostelumuodoksi kuten tableteiksi.
15
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä metoprololia pitkitetysti vapauttavan valmisteen aikaansaamiseksi, jossa menetelmässä valmistetaan pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine (1) sekoittamalla kuivana keskenään heteropoly-sakkaridikumia ja homopolysakkaridikumia, joka kykenee silloittamaan tämän hete-20 ropolysakkaridikumin, kun nämä kumit joutuvat kosketukseen ympäristön nesteen kanssa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää inerttiä laimenninta toivotuissa suhteis-’; ' sa; (2) tämä seos märkärakeistetaan; (3) tuloksena olevat rakeet kuivataan; ja (4) t F t ’ * ‘ kuivat rakeet jauhetaan sellaisen pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen saamiseksi, jolla täyteaineella on toivottu hiukkaskoko. Tämän jälkeen tämä pitkitet- »tl ‘ : ‘ 25 tyyn vapautumiseen sopiva täyteaine (5) märkärakeistetaan yhdessä metoprololin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa, ja (6) tuloksena saadut rakeet kuivataan. Seuraavaksi (7) lisätään mahdolliset muut inertit täyteaineet (esimerkiksi ;; liukastusaine), minkä jälkeen tuloksena oleva seos esimerkiksi (8) puristetaan table teiksi.
: ' 30
Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täy-: ; ‘: teaine ja metoprololi rakeistetaan yhdessä hydrofobisen aineen liuoksen kanssa, jota liuostakäytetäärrmääränä,joka riittää hidastamaan kmmen hydratoitumista niitär rikkomatta. Tämän jälkeen lisätään mahdollista muuta inerttiä täyteainetta (esim.
5 116450 liukastusainetta) ja sitten tämä tuloksena saatu seos esimerkiksi puristetaan tableteiksi.
Esillä olevan keksinnön muuna kohteena on pitkitetysti vapauttavan, suun kautta 5 annettavan, kiinteän annostelumuodon käyttö lääkkeen valmistamiseksi potilaiden hoitamiseksi, tämän annostelumuodon käsittäessä tehokkaan määrän metoprololia; sekä pitkitettyyn vapautumiseen sopivaa täyteainetta, joka täyteaine käsittää hyyte-löimisainetta, joka käsittää heteropolysakkaridikumia ja sellaista homopolysakkari-dikumia, joka kykenee silloittamaan tämän heteropolysakkaridikumin, kun nämä 10 kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle; sekä inerttiä farmaseuttista laimenninta.
Esillä olevan keksinnön puitteissa "pitkitetyllä vapautumisella" tarkoitetaan sitä, että hoidon kannalta aktiivista lääkeainetta vapautuu valmisteesta hallitulla nopeudella siten, että lääkeaineen pitoisuus veressä saadaan säilymään hoidon kannalta edullise-15 na (kuitenkin toksisen tason alapuolella) pitkän ajanjakson ajan, esimerkiksi siten, että aikaan on saatu 24 tunnin annostelumuoto.
Esillä olevan keksinnön puitteissa käsitteen "ympäristön neste" on tarkoitus kattaa esimerkiksi vesiliuos, jollaista käytetään in vitro-liukoisuuskokeissa, tai ruuansula-20 tuskanavan neste.
» e · * · · * • > · ;,. Yksityiskohtainen kuvaus * » · • * ·
* * I I I
, Metoprololi on beetai-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenoseptoria salpaava 25 aine. Se vähentää sydämen hapentarvetta ja hidastaa sydämen lyöntinopeutta ja pienentää sydämen tehoa levossa ja rasituksen alaisuudessa; se pienentää myös systolis-. ta verenpainetta, vain muutamia vaikutuksia mainiten. Esillä olevan keksinnön puit- \' teissä voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää metoprololi- suolaa. Metoprololia on saatavana kaupallisesti Yhdysvalloissa viinihapon suolana, I > ; 30 tartraattina, ja meripihkahapon suolana, sukkinaattina. Metoprololitartraattia (Lop- ' ·' ressor®, Geigy Pharmaceuticals) on saatavana 50 mg: n ja 100 mg: n tabletteina.
: : : Tehokas vuorokausiannos on 100 mg - 450 mg, ja Lopressor®-valmistetta annetaan tavallisesti 50-100 mg kahdesti vuorokaudessa annettavana annoksena. Metoprolo-lisukkinaattia (Toprol XL', Astra Pharmaceutical Products, Inc.) on saatavana Yh- 6 116450 dysvalloissa 50 mg:n, 100 mg:n ja 200 mg:n pitkitetysti vapauttavina tabletteina, joita voidaan antaa kerran vuorokaudessa.
Kuten aikaisemmissa US-patenttijulkaisuissamme nrot 4 994 276,5 128 143 ja 5 135 5 757 on esitetty, esillä olevan keksinnön mukainen heterodisperssi täyteaine käsittää sekä hetero- että homopolysakkarideja, joilla todetaan olevan synergiaa, eli kahden tai useamman polysakkaridikumin yhdistelmä johtaa suurempaan viskositeettiin ja nopeampaan hydratoitumiseen kuin mikä olisi odotettavissa kummallakaan kumilla yksinään, ja tuloksena oleva geeli muodostuu nopeammin ja on jäykempää. Esillä 10 olevan keksinnön puitteissa ollaan todettu, että pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine, joka käsittää vain heterodisperssiä polysakkaridia, esimerkiksi ksantaani-kumia ja johanneksen leipäpuun kumia, ei ole välttämättä niin riittävä, että saadaan aikaan liukenemattoman lääkeaineen sopiva pitkittynyt vapautuminen 24 tuntia vapauttavaa valmistetta varten, tai että se kykenisi estämään lääkeaineen räjähdyksen-15 omaisen vapautumisen heti, kun valmiste joutuu alttiiksi käyttöympäristön nesteelle, joka on esimerkiksi vesiliuos tai ruuansulatuskanavan neste.
Esillä olevassa keksinnössä käytetty käsite "heteropolysakkaridi" määritellään vesiliukoiseksi polysakkaridiksi, joka sisältää kahdenlaisia tai useammanlaisia sokeriyk-20 siköitä, ja tämä heteropolysakkaridi on konfiguraatioltaan haarautunut tai kierremäi- .. * nen, ja sillä on erinomaiset vettä imevät ominaisuudet ja valtavat paksuntavat omi- • · ,. naisuudet.
I I I
• · M t • I
. Erityisen edullinen heteropolysakkaridi on ksantaanikumi, joka on heteropolysakka- • « · 25 ridi, jolla on suuri molekyylipaino (> 106). Muista edullisista heteropolysakkarideista • » · voidaan mainita ksantaanikumin johdannaiset kuten deasyloitu ksantaanikumi, kar-. , boksimetyylieetteri ja propyleeniglykoliesteri.
• » ' Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisista homopolysakkarideista voidaan maini- ; 30 ta galaktomannaanikumit, jotka ovat yksinomaan mannoosista ja galaktoosista koos- ; · ’ tuvia polysakkarideja. Edullisia galaktomannaanikumeja ovat ne, jotka kykenevät '. j t: silloittumaan heteropolysakkaridin kanssa. On todettu, että niillä galaktomannaaneil- la, joissa on suurempia osuuksia tyydyttymättömiä mannoosialueita, päästään voimakkaampaan vuorovaikutukseen heteropolysakkaridin kanssa, kun nämä yhdisteet 7 116450 joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle. Johanneksen leipäpuun kumi, jossa mannoo-sin ja galaktoosin välinen suhde on suurempi, on erityisen edullinen verrattuna muihin galaktomannaaneihin kuten guaariin ja hydroksipropyyliguaariin.
5 Ksantaanikumin j a j ohanneksen leipäpuun kumin yhdistelmä on erityisen edullinen kumiyhdistelmä.
Nyt on todettu yllättäen, että tällä heteropolysakkaridikumin ja homopolysakkari-dikumin välisellä synergistisellä yhdistelmällä, jota sisällytetään kiinteään, suun 10 kautta annettavaan annostelumuotoon, joka sisältää aktiivisena aineosanaan meto-prololia sekä tehokkaan määrän kationista silloittavaa ainetta, niin että saadaan toivotulla tavalla suurentunut geelilujuus tämän heterodisperssin polysakkaridin silloit-tumisesta johtuen, saadaan aikaan metoprololin pitkittyneeseen vapautumiseen lopullisesta tuotteesta, joka soveltuu annettavaksi vain kerran vuorokaudessa.
15
Edullisissa suoritusmuodoissa lopullisella tuotteella olevat, hallittuun vapautumiseen johtavat ominaisuudet saadaan optimoiduiksi, kun heteropolysakkaridikumin ja ga-laktomannaanikumin välinen suhde on noin 3:1-1:3, edullisimmin noin 1:1. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu, pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täy-. 20 teaine voi kuitenkin käsittää noin 1 -99 paino- % heteropolysakkaridikumia ja noin 99-1 paino-% homopolysakkaridikumia.
• 1 ·
Tiettyjen, esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa täyteai- * · . neissa läsnä olevien aineosien kuten ksantaanikumin kemia on sellainen, että nämä * * · λ .* 25 täyteaineet katsotaan itsepuskuroiviksi aineiksi, jotka ovat olennaisesti epäherkkiä lääkkeen liukoisuudelle j a samoin epäherkkiä pH-muutoksille ruuansulatuskanavaa . , pitkin edettäessä. Näin ollen esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä val- mistetut valmisteet ovat riippumattomia pH-arvosta.
: 30 Kationisena silloittavana aineena voivat toimia yksiarvoiset tai moniarvoiset metalli- ; * ‘ kationit. Edullisia suoloja ovat epäorgaaniset suolat, mukaan lukien erilaiset alkali· , · metallin ja/tai maa-alkalimetallin sulfaatit, kloridit, boraatit, bromidit, sitraatit, ase- taatit, laktaatit ja muut vastaavat. Erityisinä esimerkkeinä sopivista kationisista silloittavista aineista voidaan mainita kalsiumsulfaatti, natriumfluoridi, kaliumsulfaatti, * 116450 natriumkarbonaatti, litiumkloridi, trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsit-raatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti ja natriumfluoridi.
Myös moniarvoisia metallikationeja voidaan käyttää. Edulliset katumiset silloittavat 5 aineet ovat kuitenkin kaksiarvoisia. Erityisen edullisia suoloja ovat kalsiumsulfaatti ja natriumkloridi.
Edullisissa suoritusmuodoissa tätä kationista silloittavaa ainetta sisällytetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan 10 täyteaineeseen määränä, joka on noin 1-20 % pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen painosta, sekä määränä, joka on noin 1-20 % lopullisen annostelumuo-don painosta. Esillä olevan keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa tämä kationinen silloittava aine muodostaa noin 10 paino-% pitkitettyyn vapautumiseen sopivasta täyteaineesta.
15
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivassa täyteaineessa läsnä oleva inertti täyteaine käsittää edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää sakkaridia, josta voidaan mainita monosakkaridi, disakkaridi tai moniarvoinen alkoholi, selluloosajohdannaiset ja/tai näiden edellä mainittujen seokset. Esimerkkeinä sopivista inerteistä farmaseuttisista 20 laimentimista voidaan mainita sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen sellu- • * ! loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, karboksi- i, metyyliselluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, niiden seokset ja muut vastaavat.
Edullisesti käytetään kuitenkin liukoista farmaseuttista laimenninta kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia.
25
Keksinnön eräissä edullisissa suoritusmuodoissa pitkitettyyn vapautumiseen sopiva ; . täyteaine käsittää vielä hydrofobista ainetta sellaisena määränä, joka hidastaa tehok- ’ ' kaasti kumien hydratoitumista heterodisperssin polysakkaridin muodostamaa hydro- fiilista matriisia rikkomatta, kun valmiste joutuu kosketukseen käyttöympäristössä ; 30 olevien nesteiden kanssa.
:.: Keksinnön mukaisesti valmistetuilla, pitkitettyyn vapautumiseen sopivilla täyteai- . neilla on yhdenmukaiset pakkautumisominaisuudet hyvin erilaisten hiukkaskokoja- kautumien tapauksessa, ja niistä voidaan valmistaa tabletteja käyttäen joko suoraa » 116450 puristusta lääkeaineen ja liukastavan jauheen lisäyksen jälkeen, tai tavanomaista märkärakeistusta.
Keksinnön mukaisesti valmistetun erityisen täyteainejärjestelmän ominaisuudet ja 5 tunnusomaiset piirteet riippuvat osittain sekä komponenttina läsnä olevan homo- että heteropolysakkaridin erillisistä ominaisuuksista, joita ovat polymeerin liukoisuus, lasittumislämpötila, ja muut vastaavat, sekä osittain sekä erilaisten homo- ja hetero-polysakkaridien välisestä synergiasta että toisaalta homo- ja heteropolysakkaridien ja toisaalta yhden tai useamman inertin sakkaridikomponentin välisestä synergiasta 10 liuottavan nesteen ja täyteaineen välisten vuorovaikutusten muuttamiseksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut, pitkitettyyn vapautumiseen sopivat täyteaineet valmistetaan edullisesti märkärakeistusmenetelmällä. Kuitenkin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset täyteaineet voi-15 daan valmistaa myös millä tahansa agglomerointitekniikalla hyväksyttävän täy-teainetuotteen tuottamiseksi. Märkärakeistustekniikoissa toivottu määrä heteropo-lysakkaridikumia, homopolysakkaridikumia, kationista silloittavaa ainetta ja inerttiä laimenninta sekoitetaan keskenään, minkä jälkeen lisätään kostuttavaa ainetta kuten vettä, propyleeniglykolia, glyserolia, alkoholia tai muuta vastaavaa kostutetun mas-. 20 san valmistamiseksi. Tämän jälkeen tämä kostutettu massa kuivataan. Sitten kuivattu massa jauhetaan tavanomaisella laitteella siten, että päästään toivottuun hiukkasko-,,, koon.
Sen jälkeen, kun esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä on valmistettu ,. 25 pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine siihen voidaan sekoittaa metoprololia f ♦ esimerkiksi V-sekoittimessa tai märkärakeistamalla. Tehokas määrä mitä tahansa , yleisesti hyväksyttyä farmaseuttista liukastusainetta, kalsium- tai magnesiumsaippuat !.' mukaan lukien, voidaan lisätä täyteaineen edellä mainittuihin aineosiin samalla kun lisätään lääkeainetta tai joka tapauksessa ennen puristamista kiinteäksi annostelu-• * 30 muodoksi. Esimerkkinä sopivasta liukastusaineesta voidaan mainita magnesiumstea- • ·' raatti, jonka määrä on noin 0,5-3 paino-% kiinteästä annostelumuodosta laskien. Eri- : : tyisen edullinen liukastusaine on natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana " .,, kaupallisesti kauppanimellä Pruv® yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.
10 1 1 6450
Keksinnön eräissä suoritusmuodoissa valmisteeseen lisätään hydrofobista ainetta. Tämä voidaan toteuttaa rakeistamalla pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine yhdessä hydrofobisen aineen liuoksen tai dispersion kanssa ennen lääkeaineen sisällyttämistä. Tämä hydrofobinen aine voidaan valita etyyliselluloosan, akryyli- ja/tai 5 metakryylihapon polymeerien tai sekapolymeerien, hydrattujen kasviöljyjen, maissi-proteiinin (tein) sekä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, alan asiantuntijalle tuttujen hydrofobisten aineiden joukosta. Käyttökelpoisia ovat myös muut hydrofobiset selluloosamateriaalit kuten muut alkyyliselluloosat. Hydrofobisen aineen määrä, joka sisällytetään pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen, on sellai-10 nen, joka kykenee hidastamaan tehokkaasti kumien hydratoitumista niin, ettei ympäristön nesteelle altistumisen seurauksena muodostunut hydrofiilinen matriisi rikkoudu. Esillä olevan keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tätä hydrofobista ainetta voidaan sisällyttää pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen määränä, joka on noin 1-20 paino-%. Edullisemmin tätä hydrofobista ainetta voidaan 15 sisällyttää pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen määränä, joka on noin 3-12 paino-%, edullisimmin noin 5-10 % lopullisen valmisteen painosta. Hydrofobinen aine voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen tai se voidaan dispergoida vesiliuokseen valmisteeseen sisällyttämistä varten.
, 20 Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut annostelumuodot ovat • · , ; edullisesti tabletteja. Näistä aineosista voidaan kuitenkin muodostaa myös kapseli, • · • · ! . ne voidaan ekstrudoida ja niistä voidaan muodostaa pieniä palloja yhdessä lääkeai- * * neen kanssa pellettien muodostamiseksi, jne.
• t i · ; ; 25 Tietyissä suoritusmuodoissa täydellinen seos, jonka määrä riittää yhtenäisen tablet- * i » tierän valmistamiseksi, tabletoidaan sitten tavanomaisessa tuotantomitan tabletointi-koneessa normaalia puristuspainetta käyttäen, eli noin 2000-1600 lbs/sq in (noin 138-110 bar). Tätä seosta ei tulisi kuitenkaan puristaa niin voimakkaasti, että tablettien myöhempi hydratoituminen mahanesteessä on vaikeata. Tablettien keskimääräi-30 nen paino voi olla noin 300-950 mg. Metoprololitablettien, joiden on tarkoitus sisäl- > tää lääkeainetta noin 100 mg, tapauksessa tablettien paino on edullisesti noin 450-: 950 mg.
11 1 1 6450
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun rakeistetun täyteaineen keskimääräinen hiukkaskoko on noin 50-400 mikronia ja edullisesti noin 185-265 mikronia. Rakeiden hiukkaskoko ei ole kovinkaan kriittinen, mutta tärkeätä on se, että rakeiden keskimääräinen hiukkaskoko sallii sellaisen suoraan puristettavan täyteaineen 5 muodostamisen, josta täyteaineesta saadaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä tabletteja.
Esillä olevan keksinnön mukaisten rakeiden toivottu koputus-ja irtotiheys on normaalisti noin 0,3-0,8 g/ml, keskitiheyden ollessa noin 0,5-0,7 g/ml. Parhaita tuloksia ajatellen esillä olevan keksinnön mukaisista rakeista muodostettujen tablettien kovuus on noin 6-8 kg. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen rakeiden 10 keskimääräinen virtausnopeus on noin 25--40 g/sek. Ollaan todettu, että instrumentoidulla pyörivällä tabletointikoneella puristettujen tablettien lujuusprofiili on suureksi osaksi riippumaton inertistä sakkaridikomponentista. Suurista tablettipinnoista skannaavalla elektronimikroskoopilla otetuista valokuvista on saatu kvalitatiivista näyttöä sekä tabletin pinnalla että murtuneen pinnan poikki esiintyvästä voimakkaas-15 ta plastisesta muodonmuutoksesta puristettaessa, ja samoin ne osoittavat pinta- huokosten olemassaolon, joiden huokosten kautta voi tapahtua alustavaa liuottimen sisääntyöntymistä ja liuoksen ulostyöntymistä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuihin yksikköannosteluvalmisteisiin 20 (esim. tabletteihin) sisällytetty metoprololin tai sen suolan määrä voi olla 50 mg, 100 mg tai 200 mg tartraattisuolana laskien. Luonnollisestikin, mikäli käytetään muita ' ·' metoprololisuoloja, niin tällöin erityisen, valmisteeseen sisällytettävän metoprololi- ‘ ‘ * suolan määrän laskemisen perusteena voidaan käyttää vastaavaa painoa tähän tart- raattisuolaan nähden.
25 ’ *' ‘ Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön eri piirteitä. Niillä ei pyritä rajoittamaan patenttivaatimuksia millään tavalla.
30 116450
Esimerkit 1-3
Esimerkeissä 1-3 valmistetaan ensin esillä olevan keksinnön mukaisia, pitkitettyyn vapautumiseen sopivia täyteaineita, joihin lääkeaine lisätään myöhemmin, minkä 5 jälkeen lopullinen seos tabletoidaan.
Tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneksen leipäpuun kumia, kalsiumsulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 mi-10 nuuttia. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö (loss on drying; LOD) on vähemmän kuin noin 10 paino-%. Esimerkeissä 1-3 LOI) on 4-7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Esimerkkien 1-3 mukaisissa, pitkitettyyn va-15 pautumiseen sopivissa täyteaineissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa taulukoissa 1.
Taulukko 1 20 Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus » . ; '; _ ' Komponentti % ’· 1 Ksantaanikumi 25
Johanneksen leipäpuun kumi 25 ' 1 ' 25 Dekstroosi 40 * » « ’·’ ’ Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 101 * poistuu valmistusprosessin aikana.
30 Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen • sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään liuosta, joka sisältää etyy-liselluloosaa etanolissa, ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita i3 1 1 6450 kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4-7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meshiin seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tä-5 mä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia.
Esimerkin 1 mukaiset tabletit painoivat 486 mg. Esimerkin 2 mukaiset tabletit pai-noivat 642 mg. Esimerkin 3 mukaiset tabletit painoivat 753 mg. Esimerkin 1 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:1,77.
Esimerkin 2 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:2,57.
10 Esimerkin 3 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3. Esimerkkien 1-3 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 2: 116450 14
Taulukko 2
Tabletti valmiste - Esimerkit 1—3
Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 5 Komponentti % % %
Pitkitettyyn vapautumi- 72,8 79,1 81,3 seen sopiva täyteaine
Metoprololi 20,6 15,8 13,5 10 Etyyliselluloosa 5,1 5,1 5,2
Pruv® 1,5 1,5 1,5
Etanoli 30* 30* 30* * Poistuu valmistusprosessin aikana 15 Tämän jälkeen esimerkkien 1—3 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3.
20 Taulukko 3 i » _ ' -. Liukenemistulokset - Esimerkit 1—3
Prosentuaalinen vapautuminen f ‘: ‘ * Aika Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 25 o ο,ο o,o o,o 2 52,7 37,7 29,7 4 69,7 50,9 41,9 8 80,9 71,1 61,5 30 12 86,7 86,4 74,8 16 90,6 90,3 85,1 20 94,4 98,1 94,1 24 100,0 100,0 100,0 » t * » 35 Taulukossa 3 esitetyistä tuloksista nähdään, että kun kumin määrä valmisteissa
> ( I
' ·»· kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Ilmeistä on, että > I I » » » 15 116450 esimerkkien 1—3 mukaiset tabletit ovat metoprololille sopivia, 24 tuntia vapauttavia, suun kautta annettavia kiinteitä annostelumuotoja.
Esimerkit 4—6 5
Esimerkeissä 4—6 valmistetaan ensin esillä olevan keksinnön mukaisia, pitkitettyyn vapautumiseen sopivia täyteaineita, joihin lääkeaine lisätään myöhemmin, minkä jälkeen lopullinen seos tabletoidaan.
10 Tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneseksen leipäpuun kumia, kalsium-sulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuuttia. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan 15 leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö LOD on alueella 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meshiin seuloja. Esimerkkien 4-6 mukaisissa, pitkitettyyn vapautumiseen sopivissa täyteaineissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa taulukoissa 4: 20 Taulukko 4
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus : Komponentti % '·'··' Ksantaanikumi 30 : : : 25 Johanneksen leipäpuun kumi 30
Dekstroosi 30
Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 10* * poistuu valmistusprosessin aikana.
; 30 . ‘* Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen : . . sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa . · · ·. metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkko- misterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään liuosta, joka sisältää 16 etyyliselluloosaa etanolissa, ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meslr.in seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana 5 kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia. Esimerkin 4 mukaiset tabletit painoivat 552 mg. Esimerkin 5 mukaiset tabletit painoivat 642 mg. Esimerkin 6 mukaiset tabletit painoivat 731 mg. Esimerkin 4 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:2,5. 10 Esimerkin 5 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3,0. Esimerkin 6 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3,5. Esimerkkien 4—6 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 5: 15 Taulukko 5
Tablettivalmiste - Esimerkit 4—6
Esim. 4 Esim. 5 Esim. 6 Komponentti % % % 20 . · Pitkitettyyn vapautumi- 75,4 77,9 79,8 seen sopiva täyteaine ... Metoprololi 18,6 15,6 13,7 ’ Etyyliselluloosa 5,0 5,0 5,0 25 Pruv® 1,5 1,5 1,5 .·.·. Etanoli 30* 30* 30* * Poistuu valmistusprosessin aikana Tämän jälkeen esimerkkien 4—6 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita.
: :’· 30 Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja : : käsittävä laite Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty : .·. alla olevassa taulukossa 6.
» · · 17 116450
Taulukko 6
Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, tuntia Esim. 4 Esim. 5 Esim. 6 5 0 0,0 0,0 0,0 2 18,3 20,6 14,2 4 28,2 32,4 22,4 8 43,0 49,0 34,2 10 12 54,2 59,9 42,5 16 67,5 66,6 51,5 20 80,4 72,8 60,5 24 83,8 83,2 75,6 15 Taulukossa 6 esitetyistä tuloksista nähdään jälleen, että kun kumin määrä valmisteissa kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Esimerkkien 4—6 mukaisista tableteista vapautuu vieläkin hitaammin metoprololia kuin esimerkkien 1—3 mukaisista valmisteista, ja nämä valmisteet soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 tunnin ajan tai kauemmin.
20
Esimerkit 7—9 : Esimerkeissä 7—9 valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisesti metoprololia pitkitetysti vapauttavia valmisteita, joihin ei sisällytetä hydrofobista ainetta (esim.
: 25 etyyliasetaattia).
:,i.: Pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa :. · kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneseksen leipäpuun kumia, kalsium- sulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuuttia. 30 Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan ;; leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö LOD on alueella 4—7 %. Sitten . . rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Esimerkkien 7—9 mukaisessa, pitkitet- . *. . tyyn vapautumiseen sopivassa täyteaineessa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa 35 taulukoissa 7: 18 116450
Taulukko 7
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus
Komponentti % 5 Ksantaanikumi 25
Johanneksen leipäpuun kumi 25
Dekstroosi 40
Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 10* 10 * poistuu valmistusprosessin aikana.
Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkko-15 misterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään vettä ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyyli-fumaraatti, NF, jota on saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) :. i.' 20 ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia. Esimerkin 7 mukaiset tabletit painoivat 508 mg. Esimerkin 8 mukaiset tabletit painoivat 711 mg. Esimerkin 9 mukaiset tabletit painoivat 914 mg. Esimerkin 7 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin '; ’; välinen suhde oli 1:2. Esimerkin 8 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin 25 välinen suhde oli 1:3. Esimerkin 9 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:4. Esimerkkien 7—9 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 8: 19 116450
Taulukko 8
Tablettivalmiste - Esimerkit 7—9
Esim. 7 Esim. 8 Esim. 9 5 Komponentti % % %
Pitkitettyyn vapautumi- 78,8 84,4 87,6 seen sopiva täyteaine
Metoprololi 19,7 14,1 10,9 10 Pruv® 1,5 1,5 1,5
Vesi 10* 10* 10* * Poistuu valmistusprosessin aikana Tämän jälkeen esimerkkien 7—9 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. 15 Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 7,5 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 9.
Taulukko 9 20 Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, tuntia Esim. 7 Esim. 8 Esim. 9 0 0,0 0,0 0,0 25 2 32,9 25,0 21,3 *:··'. 4 47,0 36,4 32,3 8 65,6 53,2 49,0 12 77,5 65,9 61,4 16 85,1 75,0 71,0 30 20 89,7 81,9 78,7 24 93,4 86,2 84,8 , , · Taulukossa 9 esitetyistä tuloksista nähdään jälleen, että kun kumin määrä valmisteis- .·;· sa kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Esimerkkien . ‘' 35 7—9 mukaisista tableteista (jotka eivät sisältäneet etyyliselluloosaa) vapautuu vieläkin hitaammin metoprololia kuin esimerkkien 1—3 mukaisista valmisteista (jotka 20 116450 sisälsivät 10 % etyyliselluloosaa), ja nämä valmisteet soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 tunnin ajan tai kauemmin.
Esimerkit 10—11 5
Esimerkeissä 10—11 valmistetaan pitkitetysti vapauttavia metoprololivalmisteita esimerkkien 7—9 mukaisesti. Esimerkeissä 10-11 pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen aineosat ovat samat kuin esimerkeissä 7—9. Tähän pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana 10 olevaa metoprololia, seos märkärakeistetaan veden kanssa ja se tabletoidaan esimerkeissä 7—9 kuvatulla tavalla. Aineosat ja niiden määrät esimerkkien 10—11 mukaisissa tableteissa ovat samat kuin esimerkissä 7. Esimerkissä 10 tabletit puristettiin siten, että tabletit ovat puolen tuuman kokoisia (noin 12,7 mm). Esimerkissä 11 tabletit puristettiin siten, että tablettikoko on 7/16 tuumaa (noin 11,1 mm).
15 Tämän jälkeen esimerkkien 10-11 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 7,5 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 10.
20
Taulukko 10
Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, Esim. 10 Esim. 11 tuntia koko 1/2" koko 7/16" 25 0 0,0 0,0 2 32,9 29,9 4 47,0 44,0 8 65,6 63,9 30 12 77,5 76,9 ' 16 85,1 85,2 20 89,7 90,1 24 93,4 94,1 21 116450
Taulukossa 10 esitetyistä tuloksista nähdään, että koostumukseltaan ja painoltaan samanlaisten tablettien tapauksessa tabletin halkaisijan ja paksuuden pienillä muutoksilla ei ole merkittävää vaikutusta lääkeaineen vapautumisnopeuteen. Esimerkkien 10—11 mukaiset tabletit soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 5 tunnin ajan tai kauemmin.
Esitetyt esimerkit eivät ole ainoita mahdollisia suoritusmuotoja. Esillä olevan keksinnön monet muut muunnokset ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle ja liitteenä olevien patenttivaatimusten on tarkoitus kattaa nämä muunnokset.
10 • · » * * · > i
Claims (11)
1. Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta, tunnettu siitä, että valmistetaan pitkitettyyn vapautumiseen sopivaa täyteainetta, joka käsittää hetero- 5 polysakkaridikumia; homopolysakkandikumia, joka kykenee silloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin kun nämä kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle; kationista silloittavaa ainetta, joka kykenee silloittumaan näiden kumien kanssa gee-lilujuuden lisäämiseksi kun nämä kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle, ja inerttiä farmaseuttista laimenninta; 10 tähän pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen yhdistetään metoprololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa siten, että lääkeaineen ja kumin väliseksi suhteeksi saadaan noin 1:1 -1:5; ja tuloksena olevasta seoksesta muodostetaan tabletteja siten, että jokainen tabletti sisältää sellaisen metoprololiannoksen, joka riittää aikaansaamaan hoitovaikutuksen 15 vähintään 24 tunniksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hete-ropolysakkaridikumi, mainittu homopolysakkaridikumi, mainittu kationinen silloittava aine ja mainittu inertti liuotin märkärakeistetaan ennen metoprololin sisällyttämistä. 20
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuun pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen ja metoprololin seokseen lisätään hydrofobista ainetta vielä ennen tabletointia, jolloin mainittu hydrofobinen aine lisätään määränä, joka kykenee hidastamaan mainittujen kumien hydratoitumista 25 kun ne joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen, metoprololin ja mainitun hydrofobisen aineen seos märkärakeistetaan ennen tabletointia. 30
5. Patenttivaatimusten 1- 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumia, mainittu homopolysakkaridikumi on johanneksenleipäpuun kumia, ja että tämän ksantaanikumin ja tämän johanneksen-leipäpuun kumin välinen suhde on noin 1:3 - 3:1. 35 116450
6. Patenttivaatimusten 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä edelleen tabletoituun valmisteeseen sisällytetään kationista silloittavaa ainetta määränä, joka on noin 1-20 paino-% tabletoidusta valmisteesta.
7. Patenttivaatimusten 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että edelleen tabletoidussa valmisteessa lääkeaineen ja kumin väliseksi suhteeksi saadaan aikaan noin 1:1,5-1:4.
8. Patenttivaatimusten 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen 10 silloittava aine käsittää alkalimetallin tai maa-alkalimetallin sulfaattia, kloridia, bo-raattia, bromidia, sitraattia, asetaattia tai laktaattia ja että hydrofobinen polymeeri on valittu alkyyliselluloosan, akryyli- ja metakryyliestereiden välisen sekapolymeerin tai edellä mainittujen seosten joukosta.
9. Patenttivaatimusten 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobi nen polymeeri käsittää etyyliselluloosaa ja kationinen silloittava aine käsittää kalsiumsulfaattia.
10. Patenttivaatimusten 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä hyd-20 rofobinen aine muodostaa noin 1-20 paino-%, edullisemmin noin 3-12 paino-%, e , edullisimmin noin 5 -10 paino-% mainitusta annostelumuodosta.
11. Patenttivaatimusten 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäksi mainittu pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen ja metoprololin seos table- 25 toidaan siten, että kultin tabletti sisältää noin 50 mg, 100 mg tai 200 mg metoprolo-,; lia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. » t * • · > t 24 1 1 6450
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15127293 | 1993-11-12 | ||
| US08/151,272 US5399358A (en) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| PCT/US1994/012139 WO1995013055A1 (en) | 1993-11-12 | 1994-10-19 | Sustained release formulations for 24 hour release of metoprolol |
| US9412139 | 1994-10-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961996A0 FI961996A0 (fi) | 1996-05-10 |
| FI961996L FI961996L (fi) | 1996-05-29 |
| FI116450B true FI116450B (fi) | 2005-11-30 |
Family
ID=22538025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961996A FI116450B (fi) | 1993-11-12 | 1996-05-10 | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399358A (fi) |
| EP (1) | EP0730444B1 (fi) |
| JP (1) | JP2832248B2 (fi) |
| KR (1) | KR100197841B1 (fi) |
| CN (1) | CN1198596C (fi) |
| AT (1) | ATE230980T1 (fi) |
| AU (1) | AU675370B2 (fi) |
| CA (1) | CA2171844C (fi) |
| DE (1) | DE69432025T2 (fi) |
| DK (1) | DK0730444T3 (fi) |
| ES (1) | ES2191034T3 (fi) |
| FI (1) | FI116450B (fi) |
| HU (1) | HU223612B1 (fi) |
| IL (1) | IL111400A (fi) |
| TW (1) | TW314469B (fi) |
| WO (1) | WO1995013055A1 (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| IS1736B (is) * | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| DK0706377T3 (da) * | 1994-04-25 | 2002-04-02 | Mendell Co Inc Edward | Excipiens med forlænget frigivelse |
| US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
| AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
| TW486370B (en) * | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
| IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| JP4234803B2 (ja) * | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
| CN1228043C (zh) * | 1999-09-30 | 2005-11-23 | 爱德华·孟岱尔股份有限公司 | 用于高溶解度药物的缓释基质 |
| CA2440641A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Anand R. Baichwal | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid |
| PL208484B1 (pl) * | 2001-07-06 | 2011-05-31 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
| BR0205721A (pt) * | 2001-07-06 | 2003-09-30 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de oximorfona de liberação controlada |
| JP2005523876A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-08-11 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤 |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| CA2479252A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Cilag Ag | Sustained release formulation of tramadol |
| MXPA04009701A (es) * | 2002-04-05 | 2005-05-27 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida. |
| CA2494281A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| US6936574B2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-08-30 | Halliburton Energy Services, Inc. | Process for controlling gas migration during well cementing |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| KR100782918B1 (ko) * | 2003-09-19 | 2007-12-07 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 지연 방출성 제형 |
| MXPA06003101A (es) * | 2003-09-19 | 2006-06-20 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formas de dosis cronoterapeuticas. |
| JP2007522203A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アスファーマ・リミテッド | 時間療法用組成物とそれらの使用方法 |
| US20060105044A1 (en) | 2004-05-20 | 2006-05-18 | Singh Bramah N | Sustained release formulations of sotalol |
| HUE053838T2 (hu) * | 2005-08-24 | 2021-07-28 | Endo Pharmaceuticals Inc | Nyújtott felszabadulású nabulfin-készítmények |
| US8394812B2 (en) | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
| US20070053983A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-08 | Girish Jain | Extended release compositions of metoprolol succinate |
| US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US8124598B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-02-28 | Sharon Sageman | 7-keto DHEA for psychiatric use |
| JPWO2008041553A1 (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-04 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性製剤 |
| US20080085305A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone |
| US20080085303A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof |
| US20080085304A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| WO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| US20100160274A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-24 | Sharon Sageman | 7-KETO DHEA for Psychiatric Use |
| CN102170874A (zh) | 2008-08-06 | 2011-08-31 | 高思福斯中心（控股）有限公司 | 治疗精神病学障碍的组合物和方法 |
| EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| EP2255791B1 (en) * | 2009-04-03 | 2011-11-16 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Extended release pharmaceutical composition comprising metoprolol succinate |
| US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20120070465A1 (en) | 2010-03-29 | 2012-03-22 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2015073736A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for treating adhd |
| EP3316862A4 (en) | 2015-07-02 | 2019-02-06 | University of Louisville Research Foundation, Inc. | COMPOSITIONS OF MICROVESICLES DERIVED FROM A PLANT FOR THE ADMINISTRATION OF ARNMI AND CANCER TREATMENT METHODS |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4303691A (en) * | 1977-11-09 | 1981-12-01 | Anderson, Clayton & Co. | Proteinaceous food product |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
| US5081154A (en) * | 1984-01-10 | 1992-01-14 | Aktiebolaget Hassle | Metoprolol succinate |
| GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| US4795642A (en) * | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
| IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| US4857331A (en) * | 1988-03-31 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Sugarless pectin delivery system |
| US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
| US5271943A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-21 | Scott Health Care | Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them |
| US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| HU209251B (en) * | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
| US5330761A (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
-
1993
- 1993-11-12 US US08/151,272 patent/US5399358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-19 EP EP94931991A patent/EP0730444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-19 JP JP7513847A patent/JP2832248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 KR KR1019960702479A patent/KR100197841B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 HU HU9601008A patent/HU223612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 WO PCT/US1994/012139 patent/WO1995013055A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-19 AT AT94931991T patent/ATE230980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 DE DE69432025T patent/DE69432025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-19 CA CA002171844A patent/CA2171844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 ES ES94931991T patent/ES2191034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-19 AU AU80875/94A patent/AU675370B2/en not_active Ceased
- 1994-10-19 DK DK94931991T patent/DK0730444T3/da active
- 1994-10-25 IL IL11140094A patent/IL111400A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-12 CN CNB941200892A patent/CN1198596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 TW TW083110556A patent/TW314469B/zh active
-
1996
- 1996-05-10 FI FI961996A patent/FI116450B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU675370B2 (en) | 1997-01-30 |
| TW314469B (fi) | 1997-09-01 |
| KR100197841B1 (ko) | 1999-06-15 |
| EP0730444B1 (en) | 2003-01-15 |
| HU9601008D0 (en) | 1996-06-28 |
| DE69432025T2 (de) | 2003-10-16 |
| CN1109328A (zh) | 1995-10-04 |
| CA2171844A1 (en) | 1995-05-18 |
| JP2832248B2 (ja) | 1998-12-09 |
| IL111400A (en) | 1999-03-12 |
| HU223612B1 (hu) | 2004-10-28 |
| FI961996L (fi) | 1996-05-29 |
| ES2191034T3 (es) | 2003-09-01 |
| FI961996A0 (fi) | 1996-05-10 |
| WO1995013055A1 (en) | 1995-05-18 |
| CN1198596C (zh) | 2005-04-27 |
| DK0730444T3 (da) | 2003-04-14 |
| AU8087594A (en) | 1995-05-29 |
| CA2171844C (en) | 2000-05-30 |
| IL111400A0 (en) | 1994-12-29 |
| EP0730444A4 (en) | 1996-11-06 |
| EP0730444A1 (en) | 1996-09-11 |
| HUT75881A (en) | 1997-05-28 |
| US5399358A (en) | 1995-03-21 |
| JPH08511807A (ja) | 1996-12-10 |
| ATE230980T1 (de) | 2003-02-15 |
| DE69432025D1 (de) | 2003-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116450B (fi) | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta | |
| US5399362A (en) | Once-a-day metoprolol oral dosage form | |
| KR100321489B1 (ko) | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 | |
| FI113337B (fi) | Menetelmä pitkitetysti vapauttavan oksibutyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi | |
| JP4077886B2 (ja) | 不溶性薬剤の持効性ヘテロ分散ヒドロゲル系 | |
| JPH08512061A (ja) | 持続放出性賦形剤 | |
| MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release | |
| MXPA96000024A (en) | Form of oral dosing of metoprolol one time | |
| MXPA95001193A (es) | Formulaciones de oxibutinina de liberacioncontrolada |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116450 Country of ref document: FI |