[go: up one dir, main page]

FI112212B - Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112212B
FI112212B FI924650A FI924650A FI112212B FI 112212 B FI112212 B FI 112212B FI 924650 A FI924650 A FI 924650A FI 924650 A FI924650 A FI 924650A FI 112212 B FI112212 B FI 112212B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
acids
acid addition
indanone
Prior art date
Application number
FI924650A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI924650A0 (fi
FI924650A (fi
Inventor
Jaroslav Stanek
Joerg Frei
Giorgio Caravatti
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI924650A0 publication Critical patent/FI924650A0/fi
Publication of FI924650A publication Critical patent/FI924650A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112212B publication Critical patent/FI112212B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

112212
Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee Menetelmää kaavan I mukaisten aminoindanonien
X
Z ω
h II
N\ /R5
N t\T
I I
r3 R4 15 jossa kaavassa A tarkoittaa suoraa sidosta tai tähdettä -(CH2)-7 X tarkoittaa tähdettä -C (=Y) -NR6R7, Y on NR8 Z on NRg, Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä tai alempialkoksia, tähteet R3, R4, R6, R8 20 ja R, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä ja Rs ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia, lääkeaineena käyttökelpoisen happoadditiosuolojen valmis-25 tamiseksi hapon [PA] kanssa, joka tarkoittaa yksi- tai useampiprotonista happoa ja on alkaanihappo, joka on substituoimaton tai yksinkertaisesti - moninkertaisesti substituoitu hydroksilla, karboksilla tai hydroksilla ja karboksilla, lukuun ottamatta muurahaishappoa ja subs-30 tituoimatonta etikkahappoa, tai [PA] on bentsoehappo, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla, bentseenisulfonihappo, naftaliini-1,5-disulfonihappo tai N-sykloheksyylisulfamiinihappo. Näistä happoadditiosuo-loista voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, 35 joita voidaan käyttää ihmisen tai eläimen terapeuttiseksi hoitamiseksi.
/ 112212 2
Valmistettavien suolojen tautomeereja voi esiintyä esim. silloin, kun Z on NR9 ja R3 ja/tai R4 ja/tai R5 tarkoittaa vetyä. Silloin vastaava guanyylitähde, joka on kaavassa I esitetty muodossa -N(R3) - C ( = Z) -NR4RS, voi olla myös tau-5 tomeerisissa muodoissa -N=C ( -ZH) -NR4R5, -N (R3) -C (-ZH) =NR5 tai -N(R3) -C(-ZH)=NR4.
Kun esim. Y on NR8 ja Rs ja/tai R7 on vety, vastaava amidiinirakenne, joka on kaavassa I määritelty X = 10 -C(=Y)-NR6R7, voi esiintyä myös tautomeerisissa muodoissa -C(-YH)=NR7 tai -C(-YH)=NRS. Alan ammattimies on hyvin tietoinen tällaisten ja vastaavien tautomeerien esiintymisestä. Kaikki nämä tautomeerit kuuluvat yleisen kaavan I piiriin.
15
Kun A tarkoittaa ryhmää - (CH2) - ja R2 on eri kuin vety, voi tähdettä R2 vastaava substituentti (substituentit) sitoutua myös ryhmän - (CH2) - hiiliatomeihin.
20 R2 tarkoittaa esim. vetyä tai yhtä - neljää substituent-tia, jotka ovat eri kuin vety, erityisesti se tarkoittaa vetyä tai yhtä - kahta substituenttia, jotka ovat eri kuin vety, ja ennen kaikkea R2 tarkoittaa vetyä tai yhtä substituenttia, joka on eri kuin vety.
25
Rx tarkoittaa esim. vetyä tai yhtä - kolmea substituenttia, jotka ovat eri kuin vety, erityisesti se tarkoittaa vetyä tai yhtä - kahta substituenttia, jotka ovat eri kuin vety.
30
Edellä ja jäljempänä käytetyillä yleisillä käsitteillä on tämän hakemuksen puitteissa mieluimmin seuraavat merkitykset : 35 Seuraavat määritelmät tarkoittavat myös kaavan I mukaisen emäksen yhteydessä mainittuja tähteitä.
112212 3
Alempialkyyli on esim. n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, mieluimmin se on etyyli tai metyyli, ennen kaikkea metyyli.
5
Substituentti, joka on eri kuin vety, on esim. alempialkyyli tai alempialkoksi.
Seuraavat määritelmät koskevat kaavan [PA] mukaisia 10 happoja ([PA] tarkoittaa "Protic Acid"):
Alkaanihappoja ovat ennen muuta C^-CjQ-alkaanihapot, lukuun ottamatta muurahaishappoa ja substituoimatonta etik-kahappoa, edullisia ovat C2-C7-alkaanihapot, kuten propio-15 nihappo, voihappo, isovoihappo, pentaanihappo, heksaani-happo tai heptaanihappo, tai myös oktaanihappo, dekaani-happo tai dodekaanihappo, erityisesti propionihappo tai oktaanihappo, jolloin nämä hapot ovat substituoimattornia tai yksinkertaisesti - moninkertaisesti, erityisesti yk-20 sinkertaisesti - kuusinkertaisesti substituoituja, mieluimmin hydroksilla, joko yksinkertaisesti kuten glykoli-happo, maitohappo tai 2-hydroksivoihappo, tai useampiker-taisesti, esim. enintään viisinkertaisesti kuten glukoni-happo tai glukoosimonokarboksyylihappo ("Glucoheptonic 25 Acid") , karboksilla, esim. C2-C20-alkaanidihapot, ennen muuta C2-C7-alkaanidihapot, kuten meripihkahappo tai adipiinihappo, pimeliinihappo, korkkihappo tai atselaii-nihappo, hydroksilla ja karboksilla, kuten omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, glukaarihappo, galaktaarihap-3 0 po.
Tärkeitä happoja ovat oktaanihappo, meripihkahappo, adipiinihappo, salisyylihappo, bentseenisulfonihappo, 1,5-naftaliinisulfonihappo tai N-sykloheksyylisulfamiinihap-35 po, aivan erityisesti salisyylihappo tai ensi sijassa adipiinihappo tai bentseenisulfonihappo.
112212 4
Hyvin tärkeitä happoja ovat samalla tavalla viinihappo, erityisesti L-viinihappo, maitohappo tai sitruunahappo.
Mainitut hapot, erityisesti mikäli ne sisältävät useam-5 pia, erilaisen happamuuden omaavia happamia ryhmiä, joiden protonit voivat dissosioitua, voivat olla myös seka-suolana kationien, esim. alkalimetallikationien, kuten natrium- tai kaliumionien, kanssa, alkalimetallisuoloina, kuten magnesiumsuoloina tai sinkkisuoloina, jolloin ennen 10 reaktiota mainituksi sekasuolaksi, ne sisältävät vielä ainakin yhden dissosioituvan protonin happokomponentissa tai ne voivat olla muodostuneissa suoloissa sellaisessa muodossa, jossa kaikki protonit eivät ole vapaina, kuitenkin ainakin yksi protoni kulloinkin kyseessä olevassa 15 kaavan I mukaisessa emäksessä on siirtynyt. Niinpä voidaan esimerkiksi hiilihappoa käyttää bikarbonaattisuo-lana, kuten natrium- tai kaiiumbikarbonaattina.
Kaavan I mukaisen emäksen happoadditiosuolat hapon [PA] 20 kanssa voivat olla myös hydraatteina. Kiteet voivat sisältää myös muita, kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
Riippuen aina esiintyvästä rakenteesta keksinnön mukaisesti valmistetut happoadditiosuolat voivat olla isomee-25 riseosten tai puhtaiden isomeerien muodossa. Kun esim. R2 tarkoittaa substituenttia, joka on eri kuin vety, niin vastaavat kaavan I mukaiset happoadditiosuolat voivat olla raseemisina suoloina tai enantiomeeripuhtaina suoloina tai myös diastereomeerisina suoloina, esim. kun 30 käytetään happoja, joissa esiintyy asymmetriakeskuksia, kuten mainittuja aminohappoja, maitohappoa tai viinihappoa.
Keksinnön tavoitteena on farmakologisesti käyttökelpois-35 ten yhdisteiden uusien happoadditiosuolojen käyttö, joilla yhdisteillä on hyvä liukoisuus fysiologisiin nesteisiin ja/tai nesteisiin, jotka muistuttavat fysiologisia 112212 5 nesteitä, kuten fysiologinen keittosuolaliuos, mannitoli-liuos tai fosfaattipuskuri, ja/tai hyvä imeytyvyys ente-raalisessa, kuten oraalisessa, annostuksessa, mikä saavutetaan esimerkiksi muodostamalla ionipareja, kuten lipo-5 fiilisia ionipareja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut happoadditiosuolat omaavat arvokkaita farmakologisesti käyttökelpoisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä havaitaan voimakas spesifinen 10 estovaikutus S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasientsyy-miin (SAMDC). SAMDC näyttelee avainentsyyminä tärkeätä osaa polyamiinisynteesiasä, joka käytännössä tapahtuu imettäväisten, mukaan lukien ihmisten, kaikissa soluissa. SAMDC:llä säädetään polyamiinikonsentraatiota soluissa.
15 SAMDC-entsyymin estymisen seurauksena on polyamiinikon-sentraation väheneminen. Koska polyamiinikonsentraation väheneminen vaikuttaa solukasvua estävästi, on mahdollista, että annostamalla SAMDC:tä estäviä aineita sekä eukaryoottisten että myös prokaryoottisten solujen kasvu 20 estyy ja solut jopa kuolevat tai solujen erilaistumisen alkaminen estyy.
SAMDC-entsyymin estymistä voidaan tutkia esim. menetelmällä, jonka on esittänyt H.G.Williams-Ashmann ja A.Sche-25 none julkaisussa Biochem.Biophys.Res.Communs. 46, 288 (1972) . Tässä menetelmässä keksinnön mukaisesti valmistetuilla happoadditiosuoloilla on IC50-arvot minimaalisesta 0,005 μM:sta alaspäin.
30 Keksinnön mukaisesti valmitettujen happoadditiosuolojen eräs toinen etu perustuu siihen, että ne verrattaessa niiden voimakkaaseen SAMDC-estovaikutukseen ainoastaan vähäisessä määrin estävät diaminoksidaasia ja ovat hyvin siedettäviä. Diaminoksidaasin estyminen on J.Jaenne'n ja 35 D.R.Morris'n julkaisussa Biochem.J. 218, 974 (1984) esittämän mukaan epäedullista, koska se voi johtaa put- 112212 6 reskiinin kasaantumiseen ja SAMDCrn epäsuoraan aktivoitumiseen .
Tästä syystä kaavan I mukaiset happoadditiosuolat ovat 5 hyödyllisiä hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten tuumorei-den hoitamiseksi. Ne voivat vaikuttaa tuumoriregressioon ja myös tuumorisolujen muokkautumiseen metastaasimuodos-tuksen jälkeen sekä mikrometastaasien kasvun estymiseen. Tämän lisäksi niitä voidaan käyttää esim. protozoainfek-10 tioiden, kuten trypanosomiasiksen, malarian tai Pneumo-cystis carinii'n aiheuttaman keuhkotulehduksen hoitamiseksi .
Selektiivisinä SAMDC-inhibiittoreina voidaan käyttää kaa-15 van I mukaisten emästen hapon [PA] kanssa muodostamia happoadditiosuoloja pelkästään tai myös yhdessä muiden farmakologisesti tehokkaiden aineiden kanssa. Kysymykseen tulee esim. yhdistelmä (a) polyamiinibiosynteesin muiden entsyymi-inhibiittoreiden, esim. ornitiinidekarboksylaa-20 si-inhibiittoreiden, (b) proteiinikinaasi C:n inhibiitto reiden, (c) tyrosiiniproteiinikinaasi-inhibiittoreiden, (d) sytokiniinien, (e) negatiivisten kasvusäätelijoiden, (f) aromataasi-inhibiittoreiden, (g) anti-esterogeenien tai (h) klassisten sytostaattisten aktiiviaineiden kans-25 sa.
Ennen muuta edullisia ovat kaavan I mukaisten emästen, joissa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH, Rx tarkoittaa vetyä tai yhtä tai 30 kahta substituenttia, jotka ovat alempialkyyli, hydroksi tai alempialkoksi, tähteet R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä ja Rs tarkoittaa vetyä tai hydroksia, happoadditiosuolat hapon [PA] kanssa, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, esimerkiksi se tarkoittaa jotain edellä 35 tärkeäksi, erityisesti jotain erittäin tärkeäksi määriteltyä happoa, tai keksintö koskee näiden yhdisteiden tautomeerej a.
112212 7
Kaavan I mukaisten emästen hapon [PA] kanssa muodostamien happoadditiosuolojen ryhmän alaryhminä ovat kuitenkin edullisia: (a) kaavan I mukaisten emästen, joissa A tarkoittaa suo-5 raa sidosta, (b) kaavan I mukaisten emästen, joissa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, (c) kaavan I mukaisten emästen, joissa Z on NH, R4 tarkoittaa vetyä ja Rs tarkoittaa vetyä tai hydroksia, ja (d) kaavan I mukaisten emästen, joissa R3 ja R2 tarkoittavat vetyä ja muilla 10 tähteillä on mainitut merkitykset, happoadditiosuolat hapon [PA] kanssa, joka on jokin edellä mainituista, esimerkiksi erittäin tärkeäksi määritelty happo, tai näiden yhdisteiden tautomeerit.
15 Keksintö koskee aivan ensi sijassa menetelmää kaavan I
mukaisten emästen, joissa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja R1# R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat jokainen vetyä, happoadditiosuolojen valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, ja [PA] on jokin 20 edellä mainittu happo, tai mieluimmin se tarkoittaa edellä tärkeäksi, esimerkiksi erittäin tärkeäksi määriteltyä happoa, esim. se on N-sykloheksyylisulfamiinihap-po, oktaanihappo, salisyylihappo tai bentseenisulfonihap-po, kuten salisyylihappo.
25
Keksintö koskee kaikkein ensimmäiseksi menetelmää kaavan I mukaisten emästen, joissa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja Rlf R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat jokainen vetyä, happoadditiosuolojen 30 valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka tarkoittaa mieluimmin edellä erityisen tärkeäksi määriteltyä happoa, erityisesti se on viinihappo, ensi sijassa L-viinihappo, maitohappo tai sitruunahappo.
35 Selvästi edullisimpia ovat esimerkeissä mainitut, kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat hapon [PA] kanssa.
/ 112212 8
Kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat hapon [PA] kanssa valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi siten, että 5 a) kaavan I mukainen emäs
X
R1 | R2 (j)
10 M
I I
R3 r4 jossa tähteet tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisten 15 emästen happoadditiosuoloissa, saatetaan reagoimaan hapon [PA] kanssa, jossa [PA] tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste 20 i
—A—I
R!-- J —J— R2 (ö)> w' w2 25 jossa ryhmä CWXW2 tarkoittaa karbonyyliä, funktionaalises-ti muunnettua karbonyyliä tai suojattua karbonyyliä ja A, X, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa happoadditiosuoloissa, kondensoidaan kaavan III mukaisen 30 amiinin kanssa
Z
II
h2n c. (ΠΙ)
hT N
35 I I
R3 r4 112212 9 jossa Z, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuoloissa, hapon [PA], joka tarkoittaa samaa kuin edellä, läsnäollessa, tai 5 c) kaavan IV mukaisessa yhdisteessä W3
RlT *1 (IV)' 10 ^Nr f, I i R3 R4 jossa W3 tarkoittaa tähdettä, joka on muutettavissa kaavan 15 I mukaisessa emäksessä esiintyväksi ryhmäksi X, ja A, Z, Rx, R2, R3, R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tähde W3 muutetaan hapon [PA], joka tarkoittaa samaa kuin edellä, läsnäollessa ryhmäksi X, tai 20 d) kaavan I mukaisen emäksen hapon, joka ei kuulu kaavan [PA] määritelmään, kanssa muodostama mikä tahansa happo-additiosuola muutetaan kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA], joka tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa muodostamaksi happoadditiosuolaksi, 25 ja kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa saatu hap-poadditiosuola muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa muodostamaksi toiseksi happoadditiosuolaksi ja/tai isomeeriseos erotetaan haluttaessa 30 yksittäisiksi isomeereiksi.
Seuraavassa kuvataan lähemmin menetelmiä a)-d), symboleilla A, X, Y, Z, Rx - R9 ja [PA] on edellä kaavan I mukaisten emästen happojen [PA] kanssa muodostamien hap-35 poadditiosuolojen yhteydessä annetut merkitykset ellei toisin mainita.
112212 10
Menetelmä a)
Kaavan I mukaisen emäksen reaktio hapon [PA] kanssa vastaavaksi happoadditiosuolaksi tapahtuu sinänsä tunnetuil-5 la menetelmillä, joita käytetään emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodostamiseksi.
Reaktio happoadditiosuolaksi suoritetaan esimerkiksi liuottimissa, erityisesti orgaanisissa liuottimissa, en-10 nen muuta polaarisissa, orgaanisissa liuottimissa, ensi sijassa estereissä, esim. alempialkanoyylialempialkyy-liestereissä, kuten etikkahappoetyyliesterissä, amideissa, esim. N,N-dialempialkyylialempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyyliformamidissa, alkoholeissa, esim. hyd-15 roksialempialkaaneissa, kuten metanolissa, etanolissa, etyleeniglykolissa tai glyserolissa tai aryylialkoholeissa, kuten fenoleissa, esim. fenolissa, tai dimetyylisulf-oksidissa, ilman vettä tai veden läsnollessa, mieluimmin ilman vettä. Reaktio alkoholeissa, kuten viimeksi maini-20 tuissa hydroksialempialkaaneissa, on erityisen edullinen.
Reaktio suoritetaan esimerkiksi vapaassa liuoksessa, mutta se voi tapahtua myös kromatografisissa pylväissä, esim. geelisuodatuksella tai ioninvaihtimilla tai semi-25 permeaabelisilla membraaneilla osmoottisilla ilmiöillä.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissa, jotka ovat kyseessä olevan liuoksen jäätymispisteen ja kiehumispisteen välillä, mieluimmin 0-50 °C, erityisesti 20-40 °C, esim. huoneen 30 lämpötilassa, suojakaasun, kuten typen tai argonin, läsnäollessa tai ilman sitä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja happoja [PA] käytetään sopivissa moolisuhteissa tai happoa [PA] käytetään yli-35 määrin. Mieluimmin yksittäisiä komponentteja käytetään moolisuhteissa, jotka vastaavat kaavan I mukaisen emäksen 112212 11 ja hapon [PA] moolisuhdetta keksinnön mukaisissa happoad-ditiosuoloissa.
Muodostuneet suolat saostuvat, esimerkiksi vasta jäähdyt-5 tämisen jälkeen, itsestään tai ne voidaan saostaa lisäämällä liuottimia, erityisesti polaarittomia liuottimia, esim. eettereitä, kuten dietyylieetteriä, tai vettä ja/ tai ne voidaan saada osittain tai kokonaan haihduttamalla .
10
Menetelmä b)
Funktionaalisesti muunnettuina tai suojattuina karbonyy-liryhminä CWXW2 voidaan mainita esimerkiksi: dialempial-15 koksimetyyli, C1-C2-alkyleenidioksimetyyli, dihalogeenime-tyyli, dialempialkyylitiometyyli tai C1-C2-alkyleeniditio-metyyli.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä ryhmä CW.,W2 on mieluimmin 20 vapaana karbonyylinä.
Menetelmän (b) mukainen kondensaatioreaktio tapahtuu hyd-ratsonien muodostamiseksi käytetyissä, sinänsä tunnetuissa olosuhteissa ja se suoritetaan hapon [PA] läsnäolles-25 sa, joka samanaikaisesti vaikuttaa katalyyttisestä. Happoa [PA] käytetään mieluimmin sellaisena määränä, jossa kaavan III mukaisen yhdisteen reagoiva aminoryhmä proto-noituu ainoastaan niin vähäisessä määrin, että se on vielä reaktiokykyinen. Erityisen edullisia lähtöaineita tä-30 hän ovat, mikäli ne sisältävät suolaa muodostavia ryhmiä, hapon [PA] suolat, jotka mahdollisesti muodostetaan in situ joko vapaista yhdisteistä tai helposti haihtuvien happojen, kuten halogeenivetyhappojen, esim. HBr:n tai HC1:n, muurahaishapon, etikkahapon tai hiilihapon (kar-35 bonaatti- tai bikarbonaattisuolasta) suoloista, jolloin reaktio voi tapahtua myös esimerkiksi hapon [PA] kata-lyyttisesti tehokkaan, pienen ylimäärän läsnäollessa.
112212 12
Liuottimena käytetään edullisesti jotain menetelmässä a) mainittua, erityisesti jotain vesipitoista liuotinta, kuten vettä, edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat 20 °C: sta kyseessä olevan reaktioseoksen kiehumispisteeseen, 5 erityisesti kyseessä olevan seoksen kiehumispisteessä suojakaasun, kuten typen tai argonin, läsnäollessa tai ilman sitä. Kaavan II mukaisiin yhdisteisiin sopivat sellaiset suojatut karbonyyliryhmät CW^.,, jotka konden-saatio-olosuhteissa muuttuvat vapaaksi karbonyyliksi.
10
Happoadditiosuolojen valmistamiseksi kaavan I mukaisesta emäksestä, jossa R5 tarkoittaa aminoa, ja haposta [PA] on suositeltavaa käyttää kaavan III mukaista yhdistettä ylimäärin.
15
Menetelmä c)
Kaavan IV mukaisissa välituotteissa W3 tarkoittaa esim. vapaata tai funktionaalisesti muunnettua karboksia, eri-20 tyisesti halogeenikarbonyyliä, syanoa, iminoalempialkok-sikarbonyyliä, iminoalempialkyylitiokarbonyyliä tai tio-karbamoyyliä.
Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä ryhmä W3 voi tarkoittaa 25 kaavan I mukaisten amidiinien (Y=NRS) valmistuksessa esim. iminoalempialkyyliesterin (=iminoalempialkyylieetterin) happoadditiosuolaa tai iminoalempialkyyliesteriä mainitun hapon S kanssa, esim. se on -C (=NH) -OC2H5· [PA] tai -C(=NH)-SC2H5· [PA], se voi tarkoittaa myös tiokarbamoyyliä 30 tai syanoa.
Saattamalla kaavan IV mukainen iminoalempialkyyliesteri (jonkin hapon [PA] suolana, kuten edellä määriteltiin) reagoimaan ammoniakin tai primäärisen tai sekundäärisen 35 amiinin kanssa saadaan kaavan I mukaisten vastaavien amidiinien substituoimattomat tai mono- tai disubstituoi-dut happoadditiosuolat. Kaavan IV mukaiset syanoyhdisteet 112212 13 voidaan muuttaa esim. reaktiolla jonkin mainitun hapon [PA] primäärisen tai sekundäärisen (di)alempialkyyliam-moniumsuolan kanssa kaavan I mukaisen amidiinin mahdollisesti mono- tai disubstituoiduksi happoadditiosuolaksi.
5
Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä ryhmä W3 voi tarkoittaa kaavan I mukaisten karbamoyyli-substituoitujen emästen (Y=0) valmistuksessa happojen [PA] kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen osana esimerkiksi karboksia, halo-10 karbonyyliä (esim. -COClrää) tai alempialkoksikarbonyy- liä. Kaavan I mukaisten mahdollisesti mono- tai disubsti-tuoitujen karbamoyyli-substituoitujen emästen, jotka esiintyvät hapon [PA] kanssa saatujen happoadditiosuolojen osana, muodostaminen vastaavista kaavan IV mukaisista 15 välituotteista, joissa W3 tarkoittaa karboksia, halokarbo-nyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, reaktiolla ammoniakin tai primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa on sinänsä tunnettua. Kaavan I mukaisten emästen vastaavat happoadditiosuolat voidaan saadaa suoraan reaktio-20 seoksesta saostamalla tai myös hapottamalla esim. alkali-nen tai neutraali reaktioseos jollain mainituista hapoista [PA] .
Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä ryhmä W3 voi tarkoittaa 25 kaavan I mukaisten karbamoyyli-substituoitujen emästen (Y=0) happoadditiosuolojen valmistuksessa esimerkiksi syanoa. Kaavan IV mukaiset välituotteet, joissa W3 tarkoittaa syanoa, voidaan esim. osittaisella hydrolyysillä kuten Graf-Ritter-reaktiolla tai kyseessä olevien happo-30 jen [PA] karboksyylihappoesteri-imidisuolojen kautta muuttaa kaavan I mukaisiksi, mahdollisesti mono- tai di-substituoiduiksi karbamoyyli-substituoiduiksi emäksiksi, jotka ovat happoadditiosuolojen osa. Olosuhteet syano-vä-lituotteen hydrolyysissä voidaan valita siten, että reak-35 tio keskeytetään amidi-vaiheessa. Tässä kysymykseen tulee erityisesti hydrolyysi jollain edellä määritellyllä hapolla [PA], erityisesti aikaisemmin mainittujen happo- 112212 14 jen vahvemmilla, joilla pKA on ^5, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen, esimerkiksi kiehumispisteessä tai jopa 150 °C:ssa, vedettömän liuottimen tai stökiömetrisen määrän vettä sisältävän liuottimen läsnäollessa.
5
Graf-Ritter-reaktiolla onnistutaan myös valmistamaan kaavan I mukaisten N-substituoitujen amidien happoaddi-tiosuolat kaavan IV mukaisista nitriileistä. Tällöin nit-riili saatetaaan reagoimaan jonkin, mieluimmin vahvemman 10 (pKA ^5) hapon [PA] läsnäollessa yhdisteiden kanssa, jotka voivat muodostaa happamassa liuoksessa karbeniumioneja, esim. olefiinien, kuten propyleenin, tai alkoholien, kuten etanolin, kanssa.
15 Karboksyylihappoesteri-imidit saadaan esim. liittämällä . alkoholit happokatalysoidusti kaavan IV mukaisiin nitrii-leihin. Esteri-imideistä saadaan kaavan I mukaisen amidin happoadditiosuola Pinner-lohkaisulla, jossa tapahtuu happojen [PA] kanssa muodostettujen esteri-imidisuolojen 20 terminen hajoaminen lämpötiloissa, jotka ovat yli noin 80 °C.
Kaavan I mukaisten emästen, joissa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NR6R7, happoadditiosuolat happojen [PA] kanssa 25 voidaan saada myös saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat reagoimaan jonkin edellä mainitun hapon [PA] kanssa, jossa W3 tarkoittaa tähdettä -C(=S)-NH2, S-alkyloitumisolosuhteissa, esim. käsittelemällä trialempialkyylioksoniumtetrafluoriboraa-30 tiliä, ja lopuksi saattamalla yhdiste reagoimaan jonkin mainitun hapon [PA] ammoniumsuolan tai kaavan NHR6R7 mukaisen amiinin vastaavan happoadditiosuolan ja jonkin mainitun hapon [PA] kanssa.
35 Kohdassa c) mainitut reaktiot voidaan, ellei toisin mainita, suorittaa sinänsä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, ilman tai tavallisesti liuottimien tai laimennusaineiden 112212 15 läsnäollessa, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttejä käytettyihin reagensseihin nähden ja liuottavat niitä, ilman katalyyttejä, kondensaatioaineita tai neutraloivia aineita tai niiden läsnäollessa ja riippuen aina reak-5 tiosta ja/tai reaktioon osallistuvista yhdisteistä alennetussa, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötila-alueella noin -70 °C:sta noin 190 °C:seen, mieluimmin noin -20 °C:sta noin 150 °C:seen, esim. huoneen lämpötilassa tai kulloinkin reaktioseokseen käytetyn liu-10 ottimen kiehumispisteessä ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertti-kaasuatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.
Menetelmä d) 15
Kaavan I mukaisen emäksen kaavan [PA] määritelmään kuulumattoman hapon kanssa muodostaman minkä tahansa happoad-ditiosuolan muuttaminen tapahtuu suolojen muuttamiseksi käytettyjen tavallisten menetelmien mukaan.
20
Happoihin, jotka eivät sisälly kaavan [PA] määritelmään, kuuluvat kaikki muut protonihapot, esimerkiksi sellaiset kaavan [PA] määritelmään kuulumattomat orgaaniset hapot, kuin muurahaishappo, etikkahappo, metaanisulfonihappo, 25 tai epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo, halogeenivety-hapot, esim. HF, HCl, HBr tai HI, myös typpivetyhappo tai fosforihappo. Erityisen edullisia ovat halogeenivetyhap-pojen suolat.
30 Happojen, jotka eivät kuulu kaavan [PA] määritelmään, tämänkaltaisten suolojen muuttaminen kaavan [PA] mukaisen hapon happoadditiosuolaksi tapahtuu esimerkiksi liuotti-missa, erityisesti orgaanisissa liuottimissa, ennen muuta polaarisissa, orgaanisissa liuottimissa, ensi sijassa es-35 tereissä, esim. alempialkanoyylialempialkyyliestereissä, kuten etikkahappoetyyliesterissä, amideissa, esim. N,N-dialempialkyylialempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyy- 112212 16 liformamidissa, alkoholeissa, esim. hydroksialempialkaa-neissa, kuten metanolissa, etanolissa, etyleeniglykolissa tai glyserolissa, tai aryylialkoholeissa, kuten fenoleissa, esim. fenolissa, tai dimetyylisulfoksidissa, ilman 5 vettä tai veden läsnäollessa, mieluimmin ilman vettä. Erityisen edullinen on reaktio alkoholeissa, kuten viimeksi mainituissa hydroksialempialkaaneissa.
Muuttuminen voi tapahtua myös kaavan I mukaisten vapaiden 10 emästen kautta, jotka valmistetaan esimerkiksi siten, että kaavan I mukaisen emäksen lähtöaineena käytetty happo-suola, joka muutetaan hapolla, joka ei kuulu kaavan [PA] määritelmän piiriin, muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksen avulla, esim. hydroksiemäksen, kuten aikaiihydroksidin, 15 esim. NaOH:n tai K0H:n, vesipitoisessa liuoksessa käyttäen mukana orgaanista liuotinta, kuten edellä kohdassa a) mainittua, tai ilman tätä, jonka jälkeen vapaa emäs muutetaan esimerkiksi menetelmässä a) kuvatulla tavalla.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja kaavan [PA] mukaisia happoja käytetään mainituissa reaktioissa sopivissa mooli-suhteissa tai happoa [PA] käytetään ylimäärin. Mieluimmin yksittäisiä komponentteja käytetään moolisuhteessa, joka vastaa kaavan I mukaisen emäksen ja hapon [PA] moolisuh-25 detta keksinnön mukaisissa happoadditiosuoloissa.
Reaktio tapahtuu lämpötiloissa, jotka ovat kyseessä olevan liuoksen jäätymispisteen ja kiehumispisteen välillä, mieluimmin 0-50 °C, erityisesti 20-40 °C, esim. huoneen 30 lämpötilassa suojakaasun, kuten typen tai argonin, läsnäollessa tai ilman sitä.
Muodostuneet suolat saostuvat esimerkiksi, mahdollisesti vasta jäähdyttämisen jälkeen, itsestään tai ne saostetaan 35 lisäämällä liuottimia, erityisesti polaarittomia liuottimia, esim. eettereitä, kuten dietyylieetteriä, tai vettä ja/tai ne saadaan osittain tai kokonaan haihduttamalla.
112212 17
Muita menetelmätoimenpiteitä
Kaavan I mukaisen emäksen happoadditiosuolat hapon [PA] 5 kanssa voidaan muuttaa toisten, kaavan I mukaisten emästen ja/tai toisten, kaavan [PA] mukaisten happojen happo-additiosuoloiksi, jolloin käytetään sinänsä tunnettuja menetelmiä.
10 Tämä voi tapahtua esimerkiksi siten, että happoadditio-suolan happo [PA], kaavan I mukainen emäs tai molemmat komponentit muutetaan.
Esimerkiksi happokomponentti [PA] voidaan vaihtaa joko 15 suoraan muuttamalla liitettävän hapon [PA] läsnäollessa, .. jota voidaan käyttää esimerkiksi ylimäärin, tai epäsuoraan muuttamalla lähtöaineena käytetyn kaavan I mukaisen emäksen sisältävä happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi, esimerkiksi saattamalla lähtöaineena käytetty kaavan I 20 mukaisen emäksen happoadditiosuola reagoimaan emäksen kanssa, erityisesti hydroksiemäksen, kuten alkalihydrok-sidin, esim. NaOH:n tai KOH:n, kanssa vesipitoisessa liuoksessa käyttäen mukana orgaanista liuotinta, kuten edellä kohdassa a) määriteltyä, tai mieluimmin ilman 25 liuotinta, jolloin saadaan vapaa emäs ja lopuksi vapaa emäs muutetaan menetelmän a) mukaisesti toiseksi, kaavan I mukaiseksi happoadditiosuolaksi, tämä voidaan tehdä myös dialyysillä, ioninvaihtimella tai geelikromatografi-sesti.
30
Myös happoadditiosuolaan, joka muodostuu kaavan I mukaisesta emäksestä ja haposta [PA], sisältyvä kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa toiseksi, kaavan I mukaiseksi emäkseksi.
Niinpä voidaan esim. kaavan I mukaiset emäkset, jossa X tarkoittaa tähdettä -C(=S)-NH2, muuttaa S-alkyloimalla 35 112212 18 esim. trialempialkyylioksoniumtetrafluoriboraatilla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan ammoniumsuolan, joka on saatu alkuperäiseen happoadditiosuolaan sisältyneestä haposta ja itse ammoniakista, tai kaavan NHR6R7 mukaisen 5 amiinin kanssa, toisiksi kaavan I mukaisiksi emäksiksi, jossa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NR6R7, jolloin muodostuneissa happoadditiosuoloissa happokomponentti on sama kuin ennen.
10 Hapon [PA] kanssa muodostetuissa happoadditiosuoloissa kaavan I mukainen emäs, jossa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH-OH, voidaan muuttaa reaktiolla, jossa käytetään mukana emästä, kuten trietyyliamiinia, ja hapettuvaa reagenssia, kuten rautapentakarbonyyliä, orgaanisessa 15 liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä, ja lopuksi saadun tuotteen reaktiolla saman hapon [PA] kanssa, kaavan I mukaisen emäksen happoadditiosuo-laksi, jossa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, jolloin 20 [PA] on muuttumaton lähtösuolaan verrattaessa.
Keksinnön mukaisesti saatavissa olevat isomeerien seokset voidaan sinänsä tunnetulla tavalla erottaa yksittäisiksi isomeereiksi, rasemaatit esim. muodostamalla suoloja op-25 tisesti puhtaiden, suoloja muodostavien reagenssien kanssa ja erottamalla näin saatavissa olevat diastereomeeri-seokset esim. jakokiteyttämällä tai kromatografisesti optisesti aktiivisilla pylväsmateriaaleilla.
30 Keksinnön mukaisissa menetelmissä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaiksi kuvattuja happoadditiosuoloja.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, 35 joissa lähdetään missä tahansa menetelmävaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmävaiheet tai joissa lähtöaine muodostetaan reak 112212 19 tio-olosuhteissa tai lähtöainetta käytetään johdannaisen, esim. suolansa muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet 5
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät aktiiviaineena kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa muodostaman farmakologisesti tehokkaan happoaddi-10 tiosuolan. Erityisen edullisia ovat valmisteet enteraali-seen, erityisesti oraaliseen, sekä parenteraaliseen annostukseen. Valmisteet sisältävät pelkkää aktiiviainet-ta tai mieluimmin aktiiviainetta yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Ak-15 tiiviaineen annostus riippuu hoidettavasta sairaudesta, .. sekä potilaan lajista, iästä, painosta ja yksilöllisestä olotilasta sekä annostustavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät noin 0,1 %:sta noin 20 95 %:iin aktiiviainetta, jolloin yksittäin annostettavat annosmuodot sisältävät mieluimmin noin 1 %:sta noin 90 %: iin ja ei-yksittäin annostettavat annostusmuodot noin 0,1 %:sta noin 20 %:iin aktiiviainetta. Annosyksikkömuodot, kuten rakeet, tabletit tai kapselit, sisältävät aktiivi-25 ainetta noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteistä sisältävät farmaseuttiset valmisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. tavanomaisella sekoitus-, granulointi-, 30 rakeistamis-, liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmällä. Niinpä farmaseuttiset koostumukset oraaliseen käyttöön voidaan saada siten, että aktiiviaine yhdistetään yhden tai useamman kiinteän kantoaineen kanssa, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai granulaatti, 35 haluttaessa mahdollisesti muiden apuaineiden lisäyksen jälkeen, valmistetaan tableteiksi tai raeytimiksi.
112212 20
Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, myös side-5 aineet, kuten tärkkelykset, esim. maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelys, metyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja/ tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajottavat aineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karbok-10 simetyylitärkkelys, ristiinkytketty polyvinyylipyrrolido ni, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti.
Muita apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta säätelevät aineet ja voiteluaineet esim. piihappo, talkki, stea-15 riinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsium-stearaatti ja/tai polyetyleeniglykoli tai sen johdannaiset .
Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-20 nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, poly-etyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa 25 tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyy-liselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyylisellu-loosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällystei-siin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim.
30 erilaisten aktiiviaineannosten identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.
Oraalisesti käyttökelpoisia, farmaseuttisia koostumuksia ovat myös pistokapselit liivatteesta, sekä pehmeät, sul-35 jetut kapselit liivatteesta ja pehmittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaattina, esim. seoksessa täyteainei- 112212 21 den, kuten maissitärkkelyksen, sideaineiden ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, kanssa ja mahdollisesti ne sisältävät stabilisaattoreita. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on mieluimmin liuotettu 5 tai suspendoitu sopiviin, nestemäisiin apuaineisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäiseen po-lyetyleeniglykoliin, jolloin voidaan lisätä myös stabilisaattoreita.
10 Muita oraalisia annostusmuotoja ovat esim. tavalliseen tapaan valmistetut siirapit, joissa aktiiviaine on esim. suspendoitu tai konsentroitu noin 0,1-10%:iseksi, mieluimmin noin 1%:iseksi, tai konsentraatioon, josta saadaan esim. 5 tai 10 ml:n mitalla sopiva yksikköannos. Ky-15 symykseen tulevat myös esim. jauhemaiset tai nestemäiset konsentraatit ravisteiden (shakes) valmistamiseksi esim. maitoon. Tällaiset konsentraatit voidaan pakata myös yks ikköannosmääri in.
20 Rektaalisesti käyttökelpoisina farmaseuttisina valmisteina kysymykseen tulevat esim. suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta suppositorioperusmas-san kanssa. Suppositorioperusmassoiksi sopivat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiini-25 hiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkano-lit.
Parenteraaliseen annostukseen sopivat ensi sijassa aktiiviaineen vesiliukoisen muodon, esim. vesiliukoisen 30 suolan, vesipitoiset liuokset tai vesipitoiset injektio-suspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita. Tällöin aktiiviaine voi myös olla mahdollisesti 35 yhdessä apuaineiden kanssa lyofilisaattina ja ennen pa-renteraalista annostusta lisäämällä sopivia liuottimia valmistetaan liuos. Isotoninen liuos infuusioon voidaan / 112212 22 valmistaa erityisesti lisäämällä sopivia suoloja, kuten NaClrää, puskureita, kuten fosfaattipuskuria, esim. natriumia vastaionina, ja/tai sokerialkoholeja, kuten manni-tolia, jolloin voidaan lisätä myös mahdollisesti muita 5 mainittuja apuaineita.
Liuoksia, kuten parenteraaliseen annostukseen käytettyjä, voidaan käyttää myös infuusioliuoksina.
10 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä edellä mainittujen, erityisesti puuttuvasta S-adenosyylimet ioni inidekarboksylaas i-inhibi-tiosta johtuvien sairaustilojen hoitamiseksi, jotka vaativat hoitoa S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasi-inhi-15 biittorilla. Kaavan I mukaisia happoadditiosuoloja voidaan käyttää profylaktisesti tai terapeuttisesti, erityisesti määrinä, jotka sopivat S-adenosyylimetioniinidekar-boksylaasin estämiseksi, jolloin mieluimmin käytetään farmaseuttisia valmisteita. Tällöin erityisesti mainittu-20 ja sairauksia vastaan tehokas päivittäinen annos, joka on noin 1 mg:sta noin 1000 mg:aan, mieluimmin noin 25-100 mg oraalisesti tai 2-50 mg parenteraalisesti, kaavan I mukaista happoadditiosuolaa annetaan noin 70 kg painavalle, esim. lämminveriselle, kuten tällaista hoitoa tarvitse-25 vaile ihmiselle, joka esim. sairastaa protozoainfektiota tai tuumoria.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttiseen koostumukseen, joka on sopiva annostettavaksi 30 imettäväiselle, esim. ihmisille, sairauden, joka vaatii hoitoa S-adenosyylimetioniinidekarboksylaäsi-inhibiittorilla, erityisesti tuumorisairauden tai protozoainfek-tion, välttämiseksi tai hoitamiseksi, ja joka koostumus sisältää S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasia estävän 35 määrän kaavan I mukaista happoadditiosuolaa tai sen tau-tomeeria ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen.
i 112212 23 Lähtöaineet
Protonihapot [PA] ovat tunnettuja, sinänsä tunnetuilla menetelmillä valmistettavissa olevia tai myös kaupalli-5 sesti saatavilla olevia.
Kaavan I mukaiset lähtöaineyhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi siten, että 10 (i) kaavan II mukainen yhdiste, kuten menetelmässä a) määritelty, kondensoidaan kaavan III mukaisen amiinin, kuten menetelmässä a) määritellyn, kanssa, tai (ii) kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, kuten menetelmässä 15 c) määritellyssä, tähde W3 muutetaan ryhmäksi X, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi tai toi-20 seksi suolaksi ja/tai saatu vapaa kaavan I mukainen yhdiste, jolla on suoloja muodostavat ominaisuudet, muutetaan haluttaessa suolaksi.
Seuraavassa kuvataan lähemmin menetelmiä (i)- (ii), kaa-25 voissa esiintyvät symbolit A, X, Y, Z ja R9 sekä [PA] tarkoittavat jokainen samaa kuin kaavan I mukaisten emästen hapon [PA] kanssa muodostamissa happoadditiosuoloissa ellei toisin mainita.
30 Menetelmä (i):
Funktionaalisesti muunnettuina tai suojattuina karbonyy-leinä CWXW2 voidaan mainita esimerkiksi: dialempialkoksi-metyyli, C1-C2-alkyleenidioksimetyyli, dihalogeenimetyyli, 35 dialempialkyylitiometyyli tai C^-Cj-alkyleeniditiometyyli.
112212 24
Mieluimmin ryhmä CW1W2 kaavan II mukaisissa yhdisteissä on vapaana karbonyylinä.
Kondensaatioreaktio menetelmän (a) mukaisesti tapahtuu 5 hydratsonien muodostamiseksi sinänsä tunnetuissa olosuhteissa. Reaktiota katalysoi edullisesti happo. Kaavan II mukaisissa yhdisteissä ovat sopivia sellaiset suojatut karbonyyliryhmät CW1W2, jotka muuttuvat kondensaatio-olo-suhteissa vapaaksi karbonyyliksi.
10
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 tarkoittaa aminoa, on suositeltavaa käyttää kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärää.
15 Kaavan I mukaiset välituotteet, joissa Y tähteessä X on NH, saadaan esim. siten, että kaavan V mukainen yhdiste
CN
20 R,—j- I l· R2 y (V) /C\ VV, W2 25 käsittelemällä ensin rikkivedyllä muutetaan vastaavaksi tiokarboksamidiksi [-C(=S)-NH2] . Viimeksi mainittu voidaan saada myös toisella tavalla lähtemällä analogisesta karb-oksamidista [-C(=0)-NHJ , esim. reaktiolla Lawesson-rea-genssin [2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-2,4-ditio-okso-l, 3 , 30 2,4-ditiadifosfetaanin] kanssa. Tiokarboksamidit S-alky- koidaan esim. alempialkyylijodidilla tai trialempialkyy-lioksoniumtetrafluoriboraatilla ja muutetaan siten imino-alempialkyylitioliesterihydrojodideiksi [-C(=NH)S-alkyyli • HI] tai -tetrafluoriboraatiksi, jotka voidaan helposti 35 muuttaa reaktiolla ammoniakin tai kaavan NHR6R7 mukaisten amiinien kanssa halutuiksi kaavan I mukaisiksi karboks-imidamideiksi [vrt. S.Patai (toim.), The Chemistry of / 112212 25
Amidines and Imidates, Wiley, Lontoo etc. 1975, s. 303-304] .
Kaavan II mukaisen karboksamidin valmistaminen kaavan V 5 mukaisista syanoyhdisteistä tapahtuu samalla tavalla kuin menetelmässä (ii) kuvataan kaavan I mukaisten karboksami-dien valmistamiseksi kaavan IV mukaisista syanoyhdisteistä ja on jäljempänä yksityiskohtaisesti kuvattu.
10 Toinen mahdollisuus kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi perustuu siihen, että kaavan V mukainen yhdiste, jossa ryhmä CW:W2.tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, käsitellään esim. etanolilla ja suolahapolla esim. kloroformissa tai dietyylieetterissä, jolloin muodostuu 15 vastaava iminoetyyliesterihydrokloridi, joka voidaan muuttaa esim. reaktiolla ammoniakin tai kaavan NHR6R7 mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin ja esim. metanolin kanssa halutuksi kaavan II mukaiseksi karboks-imidamidiksi. Tätä menetelmää voi kuitenkin eräissä ta-2 0 pauksissa häiritä ryhmien A tai Rj^ aiheuttama steerinen este.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja tai ne valmistetaan tunnettujen yhdisteiden mukaisesti.
25
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. kaavan VI mukaisten ω-fenyylialempialkaanihappojen W4
30 J (VO
Ri °H
jossa kaavassa W4 tarkoittaa syanoa tai syanon esivaihet-35 ta, tai näiden happoadditiosuolojen, esim. happokloridien tai happoanhydridien, molekyylinsisäisellä Friedel-Crafts-asylointireaktiolla. Katalyytteinä voidaan käyttää / 112212 26 vapaita happoja, esim. polyfosforihappoa, tai happoklori-deja tai -anhydridejä esim. AlCl3:a.
Tässä reaktiossa käytetään edullisesti kaavan VI mukaisia 5 yhdisteitä, joissa W4 ei tarkoita syanoa vaan se tarkoittaa syanon esivaihetta, esim. halogeenia, erityisesti bromia, tai suojattua aminoa, esim. asetyyliaminoa. Syk-lisointivaiheen jälkeen syanon esivaiheet voidaan sitten sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa syanoksi, esim. bromi 10 reaktiolla kupari(I)syanidin kanssa tai asetyyliamino lohkaisemalla pois asetyylisuojaryhmä, diatsotoimalla ja reaktiolla kupari(I)syanidin kanssa.
Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä CW3W2 tarkoittaa 15 karbonyyliä, voidaan valmistaa myös esim. hapettamalla, esim. kromitrioksidilla (Cr03) , vastaavista ei-karbonyy-liyhdisteistä, jotka ovat kaavan VII mukaisia W4 R1—^ (VH)
H H
25 jossa W4 tarkoittaa syanoa tai edellä määriteltyä syanon esivaihetta. Käytettäessä syanon esivaihetta, on se puolestaan suoritetun hapetuksen jälkeen muutettava syanoksi, esim. edellä esitetyllä tavalla.
30 Eräs toinen mahdollisuus kaavan V mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmä CW3W2 tarkoittaa karbonyyliä, valmistamiseksi perustuu siihen, että lähdetään kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa X tarkoittaa vetyä, ja liitetään syano-ryhmä, esimerkiksi reaktiosarjalla, joka on analoginen 35 US-patentin 3,956,363 esimerkissä 10 esitetyn kanssa ja jossa nitrataan, nitroryhmä pelkistetään aminoksi, diat- 112212 27 sotoidaan ja saatetaan reagoimaan kupari(I)syanidin (Sandmeyer-reaktio) kanssa.
Kaavan III mukaisten aminoguanidiinien, -karbamidien ja 5 -tiokarbamidien valmistaminen on sinänsä tunnettua. Amino (tio) karbamidit [=semi(tio)karbatsidit] valmistetaan esim. samalla tavalla kuin vastaavat yksinkertaiset (tio)karbamidit. Tällöin käytetään amiinien sijasta vastaavia kaavan H2N-NHR3 mukaisia hydratsiineja, jotka saa-10 tetaan reagoimaan esim. kaavan R4N=C=0 tai R5N=C=0 mukaisen isosyanaatin, kaavan R4N=C=S tai RsN=C=S mukaisen iso-tiosyanaatin, kaavan R4R5N-C0C1 mukaisen karbamoyyliklori-din tai kaavan R4R5N-CSC1 mukaisen tiokarbamoyylikloridin kanssa. Edelleen myös esim. kaavan H2N-NHR3 mukaisen hyd-15 ratsiinin reaktio asyyli-isotiosyanaatin, esim. asetyyli-isotiosyanaatin, kanssa ja sitä seuraava happohydrolyysi on mahdollinen.
Kaavan III mukaiset aminoguanidiinit, joissa Z on NR9 ja 20 R3, R4, R5 ja R9 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ovat sinänsä tunnettuja ja voidaan valmistaa esim. vastaavista, kaavan III mukaisista aminotiokarbamideista siten, että viimeksi mainitut muutetaan alkyloimalla, esim. alkyylitosylaatilla tai -halogenidilla vastaaviksi S-' 25 alkyyli-isotiokarbamidisuoloiksi, jotka saatetaan reagoi maan kaavan NHR4R5 mukaisen amiinin kanssa.
Menetelmä (ii): 30 Kaavan IV mukaisissa välituotteissa W3 tarkoittaa esim.
vapaata tai funktionaalisesta muunnettua karboksia, erityisesti halogeenikarbonyyliä, syaania, iminoalempialkok-sikarbonyyliä, iminoalempialkyylitiokarbonyyliä tai tio-ka rbamoyy1i ä.
35
Ryhmä W3 kaavan IV mukaisessa yhdisteessä voi kaavan II mukaisten amidiinien (Y=NR8) valmistuksessa tarkoittaa 112212 28 esim. iminoalempialkyyliesterin (=iminoalempialkyylieet-terin) tai iminoalempialkyylitioesterin happoadditiosuo-laa, se on esim. -C (=NH)-0C2H5«HC1 tai -C (=NH) -SC2H5·HI, tai se voi tarkoittaa syanoa.
5
Kaavan IV mukaisen iminoalempialkyyliesterin (suolana) reaktiolla ammoniakin tai primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa saadaan substituoimattomat tai mono- tai disubstituoidut kaavan I mukaiset amidiinit. Kaavan IV 10 mukaiset syanoyhdisteet voidaan muuttaa esim. reaktiolla alkalimetalliamidin, esim. KNH2:n, kanssa tai reaktiolla primäärisen tai sekundäärisen (di)alempialkyyliammonium-halogenidin, esim. %TH3CH3C1®, kanssa mahdollisesti mono-tai disubstituoiduksi, kaavan I mukaiseksi amidiiniksi.
15
Ryhmä W3 kaavan IV mukaisessa yhdisteessä voi kaavan I mukaisten karbamoyyliyhdisteiden (Y=0) valmistuksessa tarkoittaa esim. karboksia, halokarbonyyliä (esim.
-COC1), alempialkoksikarbonyyliä tai syanoa. Kaavan I mu-20 kaisten, mahdollisesti mono- tai disubstituoitujen karbamoyyliyhdisteiden muodostaminen vastaavista kaavan IV mukaisista välituotteista, joissa W3 tarkoittaa karboksia, halogeenikarbonyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, reaktiolla ammoniakin tai primääristen tai sekundääristen 25 amiinien kanssa on sinänsä tunnettua. Kaavan IV mukaiset välituotteet, joissa W3 tarkoittaa syanoa, voidaan muuttaa esim. osittaisella hydrolyysillä, kuten Graf-Ritter-reak-tiolla, tai karboksyylihappoesteri-imidisuolojen kautta mahdollisesti mono- tai disubstituoiduiksi, kaavan I mu-30 karsiksi karbamoyyliyhdisteiksi. Syanovälituotteen hydro-lyysiolosuhteet voidaan valita niin, että reaktio pysäytetään amidivaiheessa. Tähän tarkoitukseen sopii erityisesti hydrolyysi hapoilla, esim. 80%:isella rikkihapolla (kuumentaen), polyfosforihapolla (110-150 °C:ssa), bromi -35 vetyhapolla/jääetikalla (huoneen lämpötilassa käyttäen mukana muurahaishappoa tai ilman muita liuottimia), tai HCl-kaasulla eetteriliuoksessa, jonka jälkeen lisätään / 112212 29 vettä tai vesipitoista suolahappoa, tai reaktio booriha-logenidien kanssa.
Graf-Ritter-reaktion avulla onnistuu myös N-substituoidun 5 amidin valmistus kaavan IV mukaisista nitriileistä. Siinä nitriili saatetaan vahvan hapon, ennen kaikkea 85 -90 %:isen rikkihapon tai myös polyfosforihapon, muurahaishapon, booritrifluoridin tai muiden Lewis-happojen, ei kuitenkaan alumiinikloridin, läsnäollessa reagoimaan yh-10 disteiden kanssa, jotka voivat muodostaa happamassa liuoksessa karbeniumioneja, esim. olefiinien, kuten propy-leenin, tai alkoholien, kuten etanolin, kanssa.
Karboksyylihappoesteri-imidit saadaan liittämällä alkoho-15 lit happokatalysoidusti kaavan IV mukaisiin nitriileihin. Esteri-imideistä saadaan amidit Pinner-lohkaisulla, es-teri-imidisuolojen termisesti hajotessa lämpötiloissa, jotka ovat yli noin 80 °C.
20 Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa W3 tarkoittaa syanoa, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän ii) mukaisesti. Kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa W3 tarkoittaa syanoa, voidaan valmis-25 taa sinänsä tunnetulla tavalla tai edellä kuvatulla tavalla muita, kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa W3 tarkoittaa vapaata tai muulla tavalla funktionaalisesti muunnettua karboksia.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NR6R7, voidaan saada myös saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa W3 tarkoittaa tähdettä -C(=S)-NH2, reagoimaan S-alkylointiolosuhteissa esim. trialempi-alkyylioksoniumtetrafluoriboraatin kanssa ja lopuksi am-35 moniakin tai kaavan NHR6R7 mukaisen amiinin tai vastaavan ammoniumsuolan, esim. kloridin, kanssa.
/ 112212 30
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Niinpä voidaan esim. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 5 X tarkoittaa tähdettä -C(=S)-NH2, S-alkyloimalla esim.
trialempialkyylioksoniumtetrafluoriboraatilla ja lopuksi reaktiolla ammoniakin tai kaavan NHR6R7 mukaisen amiinin tai erityisesti sen vastaavan ammoniumsuolan kanssa, muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X tar-10 koittaa tähdettä -C(=NH)-NR6R7.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa N-hyd-roksiamidinotähdettä -C (=NRa)-NHOH, voidaan muuttaa esim. reaktiolla rautapentakarbonyylin [Fe(C0)s] kanssa toisik-15 si, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa .. analogista amidinotähdettä -C(=NR8)-NH2 (katso esim. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 761) .
Menetelmän mukaisesti saatavissa olevat, vapaat kaavan I 20 mukaiset yhdisteet, joilla on suoloja muodostavat ominaisuudet, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suo-loikseen, yhdisteet, joilla on emäksiset ominaisuudet, esim. käsittelemällä hapoilla, joko valmiiksi kaavan [PA] mukaisilla protonihapoilla tai mieluimmin muilla protoni-25 hapoilla, esim. kaavan [PA] määritelmään kuulumattomilla, orgaanisilla hapoilla, kuten muurahaishapolla, etikkaha-polla, metaanisulfonihapolla, tai epäorgaanisilla hapoilla, kuten rikkihapolla, halogeenivetyhapoilla, kuten HF: llä, HC1:llä, HBrrllä tai HI:llä, myös typpivetyhapolla 30 tai fosforihapolla. Erityisen edullisia ovat halogeenive-tyhapot. Reaktio tapahtuu esimerkiksi kaavan I mukaisten emästen happojen [PA] kanssa muodostamien happoadditio-suolojen valmistamiseksi esitetyn menetelmän a) mukaisesti .
3 5
Kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat, erityisesti sellaiset, jotka on muodostettu muiden kuin kaavan 112212 31 [PA] mukaisten protonihappojen kanssa, voidaan muuttaa myös vapaiksi yhdisteiksi. Tämä voi tapahtua esim. muuttamalla vapaaksi emäkseksi, esimerkiksi saattamalla lähtöaineena käytetty, kaavan I mukaisen yhdisteen suola 5 reagoimaan hydroksiemäksen, kuten aikaiihydroksidin, esim. NaOHm tai KOH:n, kanssa vesipitoisessa liuoksessa käyttäen mukana orgaanista liuotinta tai mieluimmin ilman sitä kuten kohdassa a) määritellään, jolloin saadaan vapaa emäs, voidaan käyttää myös dialyysiä, ioninvaihdin-10 ta tai geelikromatografiaa.
Kaavojen II, III ja IV mukaisten lähtöaineiden valmistaminen tapahtuu kuten menetelmän i) ja ii) lähemmin annetuissa kuvauksissa on esitetty.
15
Koska kaavojen I, II, III, IV ja myös V, VI ja VII mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa ja, mikäli mainitut yhdisteet sisältävät suoloja muodostavia ryhmiä, suolojen muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä 20 ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja, esim. happoadditiosuoloja tai myös suoloja emästen kanssa, tai vapaita yhdisteitä.
25
Suolojen valmistus, esimerkiksi kaavan II, III ja IV mukaisten yhdisteiden, jotka sisältävät suoloja muodostavia ryhmiä, tapahtuu analogisesti kaavan I mukaisten emästen suolojen valmistuksen kanssa (menetelmä a).
30
Yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, voidaan saada myös hydraatteina tai niiden kiteet voivat sisältää esim. kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
35 Menetelmän i) tai ii) mukaisesti saatavissa olevat iso-meeriseokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisiksi isomeereiksi, rasemaatit esim. muodostamal- 112212 32 la suoloja optisesti puhtaiden, suoloja muodostavien rea-genssien kanssa ja erottamalla näin saatavissa olevat diastereomeeriseokset, esim. jakokiteyttämällä.
5 Edellä menetelmän i) tai ii) yhteydessä esitetyt reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, ilman liuottimia tai laimennusaineita tai tavallisesti liuottimien tai laimennusaineiden läsnäollessa, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttejä käytettyihin 10 reagensseihin nähden ja liuottavat niitä, ilman katalyyttejä, kondensaatioaineita tai neutraloivia aineita tai näiden läsnäollessa, aina reaktiosta ja/tai reaktioon osallistuvista aineista riippuen alennetussa, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötila-alueella, 15 joka on noin -70 °C:sta noin 190 °C:seen, mieluimmin noin -20 °C:sta noin 150 °C:seen, esim. huoneen lämpötilassa tai kulloinkin reaktioseokseen käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, ilmakehän paineessa tai suljetusssa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inerttiatmosfäärissä, 20 esim. typpiatmosfäärissä.
Seuraavassa on esitetty pelkästään kuvaavassa tarkoituksessa muutamien kaavan I mukaisten lähtöaineiden valmistus. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
25 Käytetään seuraavia lyhenteitä: abs.=absoluuttinen (vedetön) ; D20= deuteroitu vesi; DMF=N,N-dimetyyliformamidi; DMSO-d6= perdeuteroitu dimetyylisulfoksidi; eetteri=di-etyylieetteri; etikkaesteri=etikkahappoetyyliesteri; IR=infrapunaspektroskopia; sul.p.=sulamispiste; THF=tet-30 rahydrofuraani; MS(FAB)=massaspektri ("Fast Atom Bombard ment ") .
112212 33 poa, kuumennetaan 60 °: seen ja lisätään 30 minuutissa samalla sekoittaen liuos, jossa on 5,85 g (27,8 mmoolia) 4-amidino-l-indanoni-hydrokloridia 200 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta keitetään 24 tuntia palautusjäähdyttäen, 5 jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan 50 ml:aan etanolia, suodatetaan, pestään etanolilla ja eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, joka sisältää 1 moolin kidevettä, sul.p. >330 °, MS (FAB) : (M+H) * = 231; ^-NMR 10 (D20) : 5 = 8,08 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,58 (t,lH); 3,35 (m, 2H) ; 2,96 (m, 2H) .
Esivaiheet valmistetaan seuraavasti: (a) 4-1iokarbamoyy1i-1-indanoni 15 Liuosta, jossa on 12,1 g (77 mmoolia) 4-syano-l-indanonia [Coll.Czechoslov.Chem.Commun. £3, 3227 (1978)] 220 mlrssa pyridiiniä ja 10,6 ml (77 mmoolia) trietyyliamiinia, kyllästetään 40 °:ssa 3 tunnin ajan rikkivedyllä ja sekoitetaan edelleen 16 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos 20 jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään 300 ml vettä. Kiteytynyt keltainen tuote imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan etikkaesteristä. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 197 ° (haj.).
25 (b) 4-amidino-1-indanoni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 9,8 g (51,3 mmoolia) 4-tiokarbamoyy-li-l-indanonia 500 ml:ssa abs.metyleenikloridia, lisätään huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä 10,8 g (54 mmoo-30 lia) trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia. Reaktioliuok-seen lisätään 16 tunnin kuluttua seos, jossa on 4,2 g kaliumkarbonaattia ja 4,2 ml vettä. Sekoitetaan lyhyen aikaa, jonka jälkeen suodatetaan ja suodos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodate-35 taan ja haihdutetaan. Näin saatu raaka etyylitioiminoeet-teri liuotetaan 160 mlraan abs.etanolia, lisätään 3,3 g (60 mmoolia) ammoniumkloridia ja kuumennetaan palautus- 112212 34 jäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Otsikossa mainittu yhdiste puhdistetaan kromatografisesti 1000 ml :11a Amber-lite® ER-180-hartsia (eluointiaineena vesi) ja kiteytetään 5 uudestaan etanoli/eetteristä, sul.p. 215-218 ° (haj.).
2) Lähtöaine B: 4- amidino-l-indanoni-21 -(N-hydroksiamidino)-hydratsoni-dihydrokloridi 10
Liuokseen, jossa on 316 mg (1,5 mmoolia) 4-amidino-l-in-danoni-hydrokloridia (katso lähtöaineen A valmistuksessa esivaihe Ib)) 7 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 394 mg (1,5 mmoolia) l-amino-3-hydroksiguanidiini-4-15 tolueenisulfonaattia 6 ml:ssa vettä ja 0,75 ml (1,5 mmoolia) 2 N suolahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromato-grafisesti (Pharmacia-pylväs SR-28-100) piihappogeelillä 2 0 OPTI-UP C12® (eluointiaineena vesi, fraktiot 5 ml, virtausnopeus 27,5 ml/tunti) .' Fraktioiden 58-78 sisältö yhdistetään, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste vahamaisina kiteinä, MS (FAB) : (M+H)+ = 247; 1H-NMR (D20) : δ = 8,06 25 (d,1H); 7,73 (d,1H); 7,58 (t,lH); 3,36 (m,2H); 2,98 (m, 2H) .
3) Lähtöaine C: 5- amidino-l-tetraloni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 30
Liuokseen, jossa on 0,41 g (3 mmoolia) aminoguanidiinive-tykarbonaattia 31,5 ml:ssa 0,1 N suolahappoa, lisätään 0,675 g (3 mmoolia) 5-amidino-l-tetraloni-hydrokloridia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Reaktiose-35 os jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja otsikossa mainittu yhdiste kiteytetään uudestaan metano-li/eetteristä, sul.p. >250 °, MS(FAB): (M+H)+ = 245; 112212 35 'H-NMR (DMSO-d6) : δ = 11,3 (s,lH); 9,5 (m, 4H) ; 8,65 (d, 1H); 7,92 (m,3H); 7,52 (d,1H); 7,46 (t,lH); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m,4H).
5 Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla: (a) 5-syano-l-tetraloni
Liuokseen, jossa on 1,0 g (4,4 mmoolia) 5-bromi-l-tetra-lonia [J.Org.Chem. £9, 4226 (1984)] 1,3 ml.-ssa DMF:ää, lisätään 0,41 g (4,5 mmoolia) kupari(I)syanidia ja sekoi-10 tetaan 6 tuntia 160 °:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 80 °:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 1,6 g rauta(III)kloridiheksahydraattia 2,5 ml:ssa vettä ja 0,44 ml kons.suolahappoa. Sekoitetaan 45 minuuttia, jäähdytetään, reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan 15 tolueenilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste keltaisen-oranssisina kiteinä, IR (CH2C12) : 2220, 1690 cm'1; ^-NMR (CDC13) : δ = 8,26 (q,1H); 7,81 (q,1H); 7,43 (t,lH); 3,21 (t,2H); 20 2,72 (t,2H); 2,23 (m,2H).
(b) 5-tiokarbamoyyli-l-tetraloni Lähtöaineen A kohdassa la) kuvatun menetelmän mukaisesti 1.0,6 g (62 mmoolia) 5-syano-l-tetralonia 200 mlrssa pyri-25 diiniä ja 8,6 ml trietyyliamiinia käsitellään rikkivedyllä ja työskentelyä jatketaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste keltaisina kiteinä, sul.p. 200-205 °.
(c) 5-amidino-1-tetraloni-hydrokloridi 30 Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 8,6 g (42 mmoolia) 5-tiokarbamoyyli-l-tetralonia käsitellään 8,8 g:11a (44 mmoolilla) trietyylioksoniumtetrafluo-riboraattia ja 2,6 g:11a (49 mmoolilla) ammoniumkloridia. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste vaaleanroosanvä-35 risinä kiteinä, MS(FAB): (M+H)+ = 189.
112212 36 4) Lähtöaine D: 4-tiokarbamoyyli-l-indanoni-21 -amidinohydratsoni-hydro-kloridi 5 Liuokseen, jossa on 1,9 g (10 mmoolia) 4-tiokarbamoyyli-1-indanonia (valmistettu lähtöaineen A kohdassa la) kuvatulla tavalla) 50 ml:ssa etanolia, lisätään 1,36 g (10 mmoolia) aminoguanidiinivetykarbonaattia ja 10 ml 2 N suolahappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tun-10 tia. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
5) Lähtöaine E: 4-(N-hydroksiamidino)-1-indanoni-21 -amidinohydratsoni-15 dihydrokloridi 0,2 g (3 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia suspen-doidaan 1 ml:aan abs.etanolia ja lisätään 2 ml 1 N natri-umetoksidiliuosta etanolissa. Tätä seosta sekoitetaan 1 20 tunti ja suodatetaan. Suodokseen lisätään liuos, jossa on 0,26 g (1 mmooli) 4-syano-1-indanoni-21-amidinohydratsoni -hydrokloridia (katso jäljempänä kohtaa 18a)) 2 ml:ssa vettä, ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan ja 25 otsikossa mainittu yhdiste kiteytetään vedestä, sul.p.
>250 °, Hi-NMR (DMSO-ds + D20) : δ = 8,12 (m, 1H) ; 7,55 (m, 2H); 3,22 (m,2H); 2,83 (m,2H).
6) Lähtöaine F: 30 4-amidino-2-metyyli-1-indanoni-21-amidinohydratsoni- dihydrokloridi
Liuosta, jossa on 1,0 g (5,0 mmoolia) 4-amidino-2-metyyli- 1-indanoni-hydrokloridia ja 0,68 g (5,0 mmoolia) ami-35 noguanidiinivetykarbonaattia 10 ml:ssa 0,5 N suolahappoa, sekoitetaan 25 °:ssa 120 tuntia. Kiteytynyt tuote imusuo-datetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan.
112212 37 Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >250 °, MS(FAB): (M+H) * = 245; ^-NMR (D20) : δ = 7,95 (d, 1H) ; 7,66 (d,1H); 7,48 (t,lH):, 3,45 (m,2H); 2,85 (d,1H); 1,12 (d, 3H) .
5
Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla: (a) 4-1iokarbamoyyli-2-metyyli-1-indanoni Lähtöaineen A kohdassa la) kuvatun menetelmän mukaisesti 11.1 g (65 mmoolia) 4-syano-2-metyyli-1-indanonia [katso 10 US-patentti 3 956 363] 200 ml:ssa pyridiiniä ja 9,7 ml trietyyliamiinia käsitellään rikkivedyllä ja työskentelyä jatketaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste keltaisina kiteinä, sul.p. 195-198 ° (haj.); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 9,61 (s, 1H) ; 7,71 (m, 2H) ; 7,48 (m, 1H) ; 3,48 (m, 15 1H); 2,81 (m,2H); 1,23 (s,3H); 1,19 (s,3H).
(b) 4-amidino-2-metyyli-l-indanoni-hydrokloridi Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 10.2 g (50 mmoolia) 4-tiokarbamoyyli-2-metyyli-l-indano-20 nia käsitellään 11,0 g :11a (55 mmoolilla) trietyyliokso- niumtetrafluoriboraattia ja 3,2 g:11a (60 mmoolilla) am-moniumkloridia. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste roosanvärisinä kiteinä. Ne saatetaan suoraan reagoimaan edelleen.
25 7) Lähtöaine G: 5-amidino-6-metoksi-l-tetraloni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 30 Lähtöaineen A kohdan 1) mukaisesti lähtemällä 5-syano-6-metoksi-l-tetralonista [Chem. Pharm.Bull. 3JL, 2329 (1983)] valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste.
112212 38 8) Lähtöaine H: 4- amidino- 6-metoks i-7-metyyli-1-indanoni- 2 1 -amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridi 5 Analogisesti lähtöaineen C kanssa lähtemällä 4-bromi-6-metoksi-7-metyyli-l-indanonista (J.Chem.Soc.Perkin Trans.
1 1974, 1911) valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste.
9) Lähtöaine I: 10 4-amidino-6/7-dimetyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi Lähtöaineen A kohdan 1) mukaisesti lähtemällä 4-amidino- 6,7-dimetyyli-l-indanoni-hydrokloridista valmistetaan ot-15 sikossa mainittu yhdiste, sul.p. >240 MS(FAB): (M+H) + = 259; 1H-NMR (D20) : δ = 7,43 (s,lH); 3,12 (m,2H) ; 2,75 (m, 2H); 2,43 (s,3H); 2,24 (s,3H).
Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla.
20 (a) 4-syano-6,7-dimetyyli-l-indanoni
Seosta, jossa on 17,8 g (74,5 mmoolia) 4-bromi-6,7-dimetyyli-l -indanonia [J.Het.Chem. 24_, 677 (1987)] ja 7,3 g (82 mmoolia) kupari(I)syanidia 18 ml:ssa DMF:ää, sekoitetaan 6 tuntia 170 °:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdy-25 tetään 100 °.-seen ja siihen lisätään peräkkäin 200 ml to-lueenia ja liuos, jossa on 31,2 g rauta(III)kloridiheksa-hydraattia 47 ml:ssa vettä ja 8,2 ml kons.suolahappoa. Sekoitetaan 20 minuuttia 70 °:ssa, jonka jälkeen jäähdytetään ja reaktioseos laimennetaan tolueenilla ja vedel-30 lä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, puoliksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudestaan vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etikkaesteristä ja eetteristä ja se vastaa otsikossa mainittua yhdistettä. Saadaan beigenväriset kiteet, joi-35 den sul.p. on 160-163 IR (CH2C12) : 2220, 1710 cm'1.
112212 39 (b) 4-tiokarbamoyyli-6,7-dimetyyli-l-indanoni Lähtöaineen A kohdassa la) kuvatun menetelmän mukaisesti 10 g (54,1 mmoolia) 4-syano-6,7-dimetyyli-l-indanonia 200 mlrssa pyridiiniä ja 7,5 ml trietyyliamiinia käsitellään 5 rikkivedyllä ja työskentelyä jatketaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste keltaisina kiteinä, sul.p. 207-208 0 ; ^H-NMR (DMSO-d6) : δ = 10,03 (s,lH); 9,49 (s,lH); 7,49 (s,1H); 3,12 (m,2H); 2,61 (m,2H); 2,54 (s,3H); 2,29 (s,3H): 10 (c) 4-amidino-6,7-dimetyyli-l-indanoni-hydrokloridi Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 4,4 g (20 mmoolia) 4-tiokarbamoyyli-6,7-dimetyyli-l-indanonia käsitellään 4,26 g:11a (21 mmoolilla) trietyyliok- 15 soniumtetrafluoriboraattia ja 1,2 g:lla (24 mmoolilla) ammoniumkloridia. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste beigenvärisinä kiteinä.
10) Lähtöaine J: 2 0 4- amidino-7-hydroks i-3-me tyyli-1-indanoni-2'-amidinohyd- ratsoni-dihydrokloridi
Analogisesti lähtöaineen C kanssa lähtemällä 4-bromi-7-hydroksi-3-metyyli-l-indanonista [Indian J.Chem.Sect. B 25 24B, 1061 (1985)] valmistetaan otsikossa mainittu yhdis te .
11) Lähtöaine K: 4- (metyyli amidino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihyd- 3 0 rokloridi Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 4-tiokarbamoyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-hydro-kloridi (lähtöaine D) saatetaan reagoimaan trietyyliok-35 soniumtetrafluoriboraatin ja metyyliammoniumkloridin kanssa, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
40 1 12212 12) Lähtöaine L: 4-amidino-6,7-dimetoksi-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 5 Liuokseen, josssa on 0,4 g (3 mmoolia) aminoguanidiinive-tykarbonaattia 6 ml:ssa 0,5 N suolahappoa, lisätään 0,73 g (2,7 mmoolia) 4-amidino-6,7-dimetoksi-l-indanoni-hydro-kloridia ja sekoitetaan 50 °.-ssa 24 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään 10 pienellä määrällä vettä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >220 °; MS(FAB): (M+H)+ = 291; Ή-NMR (D20) : δ = 7,45 (s,lH); 3,97 (s,6H); 3,27 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H) .
15 Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla: (a) 4-syano-6,7-dimetoksi-l-indanoni
Seosta, jossa on 6,57 g (24,2 mmoolia) 4-bromi-6,7-dime-toksi-l-indanonia [Can.J.Chem. 57, 1603 (1979)] ja 2,5 g (28 mmoolia) kupari(I)syanidia 7 ml:ssa DMF:ää, sekoite-20 taan 5,75 tuntia 170 °:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 100 °:seen ja siihen lisätään peräkkäin 70 ml tolueenia ja liuos, jossa on 9,7 g (36 mmoolia) rauta-(III)kloridiheksahydraattia 15,6 mlrssa vettä ja 3,5 ml kons.suolahappoa. Sekoitetaan 30 minuuttia 80 °:ssa, jon-25 ka jälkeen jäähdytetään ja reaktioseos laimennetaan to- lueenilla ja vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, puoliksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja uudestaan vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan 150-160 °:ssa/lO Pa:ssa (0,1 30 mbaarissa) kuulaputkessa ja se vastaa otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 150 °; IR (CH2C12) : 2220, 1710 cm1, Ή-NMR (CDC13) : δ = 7,33 (s,lH); 4,12 (s,3H); 3,90 (s,3H); 3,19 (m,2H); 2,76 (m,2H).
112212 41 (b) 4-tiokarbamoyyli-6,7-dimetoksi-l-indanoni Lähtöaineen A kohdassa la) kuvatun menetelmän mukaisesti 3,7 g (17 mmoolia) 4-syano-6,7-dimetoksi-1-indanonia 100 ml.-ssa pyridiiniä ja 2,4 ml trietyyliamiinia käsitellään 5 rikkivedyllä ja työskentelyä jatketaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste kirkkaankeltaisina kiteinä, sul.p. 196-199 °; ^-NMR (DMSO-d6) : 6 = 10,06 (s,lH); 9,50 (s,1H) ; 7,41 (s,1H) ; 3,84 (s,6H); 3,13 (m,2H) ; 2,63 (m,-2H) .
10 (c) 4-amidino-6,7-dimetoksi-1-indanoni-hydrokloridi Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 3,3 g (13 mmoolia) 4-tiokarbamoyyli-6,7-dimetoksi-1-indanonia käsitellään 2,8 g:11a (14 mmoolilla) trietyyliokso- 15 niumtetrafluoriboraattia ja 0,8 g:11a (15 mmoolilla) am-moniumkloridia. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste beigenvärisinä kiteinä, sul.p. 188 0 (haj.); ^-NMR (DMSO-d6) : Ö = 9,4 (s, 3H) ; 7,63 (s,lH); 3,92 (s,3H); 3,89 (s,3H); 3,18 (m,2H); 2,68 (m,2H).
20 13) Lähtöaine M: 4-amidino-6-metyyli-1-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 25 Analogisesti lähtöaineen C kanssa lähtemällä 4-bromi-6-metyyli-l-indanonista (Bull.Soc.Chim. France 1964, 3103) valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >250 °; MS(FAB): (M+H) * = 245; "H-NMR (D20) : δ = 7,89 (s,lH); 7,62 (s,1H); 3,34 (t,2H); 2,96 (t,2H); 2,45 (s,3H).
30 14) Lähtöaine N: 4-amidino-3-metyyli-1-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 35 Liuokseen, jossa on 300 mg (1,3 mmoolia) 4-amidino-3-metyyli- 1-indanoni-hydrokloridia 6 ml:ssa vettä, lisätään 300 mg (2,3 mmoolia) aminoguanidiinivetykarbonaattia 4 112212 42 ml:ssa 0,5 N suolahappoa ja sekoitetaan 24 tuntia 80 °: ssa. Reaktioseos jäähdytetään, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla 180 ml :11a Amberlite® ER-180-hartsia, eluointiaineena vesi. Otsikossa mainittu yh-5 diste kiteytetään uudestaan metanoli/eetteristä, sul.p. >250 °; Rf = 0,18 (piihappogeeli, metyleenikloridi/meta-noli/kons.ammoniakki, 5:3:1); MS(FAB): (M+H)+ = 245; 1H-NMR (D20): δ = 7,97 (d,lH); 7,64 (d,1H); 7,49 (t,lH); 3,86 (m,1H); 3,17 (q,1H); 2,49 (d,1H); 1,24 (d,3H).
10
Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla: (a) 4 -syano-3-metyyli-l-indanoni
Seosta, jossa on 2,6 g (11,5 mmoolia) 4-bromi-3-metyyli-1-indanonia [J.Org.Chem. 22, 1019 (1957)] ja 1,14 g (12,7 15 mmoolia) kupari (I)syanidia 2,5 ml:ssa DMF:ää, sekoitetaan 6 tuntia 170 °:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 100 0 :seen ja siihen lisätään peräkkäin 50 ml tolueenia ja liuos, jossa on 4,5 g (16,5 mmoolia) rauta(III)klori-diheksahydraattia 7 ml:ssa vettä ja 1,7 ml kons.suolahap-20 poa. Sekoitetaan 20 minuuttia 70 °:ssa, jäähdytetään ja reaktioseos laimennetaan tolueenilla ja vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, puoliksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudestaan vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan 100-25 120 °:ssa/5 Pa.-ssa (0,05 mbaarissa) kuulaputkessa ja se vastaa otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 109-111 °; IR (CH2C12) : 2220, 1710 cm'1; hi-NMR (CDC13) : δ = 7,92 (m,2H); 7,52 (t,lH); 3,73 (m,1H); 3,03 (q,lH); 2,40 (q, 1H); 1,55 (d,3H).
30 (b) 4-tiokarbamoyyli-3-metyyli-1-indanoni Lähtöaineen A kohdassa la) kuvatun menetelmän mukaisesti 1,45 g (8,47 mmoolia) 4-syano-3-metyyli-l-indanonia 25 ml:ssa pyridiiniä ja 1,2 ml trietyyliamiinia käsitellään 35 rikkivedyllä ja työskentelyä jatketaan. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sul.p. 198-200 ° ; 1H-NMR (DMSO-d6) : Ö = 9,78 (s,lH); 7,65 112212 43 (rn,2H); 7,46 (m,1H); 3,98 (m,1H); 2,95 (q,1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d,3H).
(c) 4 -amidino-3-metyyli-1-indanoni-hydrokloridi 5 Lähtöaineen A kohdassa lb) kuvatun menetelmän mukaisesti 0,96 g (4,68 mmoolia) 4-tiokarbamoyyli-3-metyyli-1-inda-nonia käsitellään 1,0 g:11a (4,93 mmoolilla) trietyyliok-soniumtetrafluoriboraattia ja 0,3 g:11a (6 mmoolilla) am-moniumkloridia. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste 10 beigenvärisinä kiteinä, XH-NMR (DMSO-d6) : δ = 9,59 (s,4H); 7,65 (m,2H); 7,46 (m,1H); 3,98 (m,1H); 2,95 (q,1H); 2,26 (q,1H); 1,25 (d,3H).
15) Lähtöaine 0: 15 4-amidino-2-etyyli-1-indanoni-21-amidinohydratsoni-dihy- drokloridi 3- (2-bromifenyyli)-2-etyylipropionihappo (saksalainen patentti 2 733 868) syklisoidaan lämmössä polyfosforiha-
20 polla vastaavaksi 1-indanoniksi ja muutetaan lähtöaineen C yhteydessä kuvatulla menetelmällä otsikossa mainituksi yhdisteeksi. Sul.p. >250 °; MS(FAB): (M+H)* = 259; "H-NMR
(D20): δ = 7,96 (d,1H); 7,65 (d,1H); 7,48 (t,lH); 2,95-3.,48 (m,3H); 1,3-1,8 (m, 2H) ; 0,83 (t,3H).
25 16) Lähtöaine P: 4- amidino-2-n-butyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi 30 3-(2-bromifenyyli)-2-n-butyylipropionihappoa (saksalainen patentti 2 733 868) syklisoidaan lämmössä polyfosforiha-polla vastaavaksi 1-indanoniksi ja muutetaan lähtöaineen C yhteydessä kuvatulla menetelmällä otsikossa mainituksi yhdisteeksi.
35
Muita menetelmiä lähtöaineen A (4-amidino-l-indanoni-21 -amidinohydratsoni-dihydrokloridi) valmistamiseksi: 112212 44 17) Lähtöaineen A kohdassa Ib) kuvatun menetelmän mukaisesti 4-tiokarbamoyyli-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-hydrokloridi (lähtöaine D) saatetaan reagoimaan trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja ammoniumkloridin kanssa, 5 jolloin saadaan lähtöaine A, sul.p. >330 °; MS(FAB): (M+H) + = 231; 1H-NMR (D20) : δ =8,08 (d,lH); 7,75 (d, 1H) ; 7,58 (t,1H) ; 3,35 (m,2H); 2,96 (m,2H) .
18) Liuokseen, jossa on 0,26 g (1 mmooli) 4-syano-l-in-10 danoni-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia 5 ml:ssa abs.
metanolia, lisätään 1,2 ml 1 N natriummetoksidiliuosta metanolissa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen siihen lisätään 0,16 g (3 mmoolia) kiinteää ammoniumkloridia ja 15 sekoitetaan 1 tunti 60 °:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään laimennetusta etanolista. Näin saadaan lähtöaine A, sul.p. >330 °.
Esivaiheet valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 (a) 4-syano-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-hydrokloridi Lähtöaineen A kohdassa 1) mainitun menetelmän mukaisesti 314 mg (2 mmoolia) 4-syano-l-indanonia liuotetaan 20 ml: aan metanolia, lisätään liuos, jossa on 272 mg (2 mmoolia) aminoguanidiinivetykarbonaattia 9 ml :ssa-vettä ja 1 25 ml 2 N suolahappoa, ja sekoitetaan 4 päivää keittäen samalla palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään vedestä. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >23 0 °, hi-NMR (DMS0-ds/D20) : δ = 8,16 (d, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 30 7,55 (t,1H); 3,28 (m,2H); 2,9 (m,2H); IR (Nujol (parafii ni) ) : 2190 cm'1 (CN) .
19) Liuokseen, jossa on 6,12 g (45 mmoolia) aminoguani-diinivetykarbonaattia 100 ml:ssa vettä ja 46 ml 1 N suo- 35 lahappoa, lisätään 9,45 g (44,9 mmoolia) 4-amidino-l-in-danoni-hydrokloridia (katso lähtöaine A, Ib)) ja sekoitetaan 24 tuntia 24 °:ssa. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, 112212 45 pestään pienellä määrällä vettä ja kiteytetään uudestaan 300 ml:sta vettä. Näin saadaan lähtöaine A, joka sisältää 1 moolin kidevettä, sul.p. >330 °; MS(FAB): (M+H)+ = 231; Ή-NMR (D20) : 6 = 8,08 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,58 (t,lH); 5 3,35 (m,2H); 2,96 (m,2H)- 20) Seosta, jossa on 0,32 g (1 mmooli) 4-(N-hydroksiami-dino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridia (lähtöaine E), 0,36 ml (2 mmoolia) trietyyliamiinia ja 10 0,2 g (1 mmooli) rautapentakarbonyyliä 10 ml:ssa abs.THF: ää, keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään laimennetusta suolahaposta, jolloin saadaan lähtöaine A, sul.p. >330 °.
15 21) Lähtöaine Q: 4-amidino-2-propyyli-indanoni-1-amidinohydratsoni-dihyd-rokloridi 20 Analogisesti lähtöaineen O kanssa lähtemällä 2-bromibent-syylibromidista ja malonihappodietyyliesteristä valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >250 °; MS(FAB): (M+H)+ = 273; ^-NMR (DaO) : δ = 7,98 (d,lH); 7,67 (m, 1H) ; 7„ 49 (t,1H) ; 3,44 (m,2H) ; 3,01 (m,1H) ; 1,1-1,75 (m, 4H) ; 25 0,81 (t,3H).
Esimerkit
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä kuitenkaan sen 30 piiriä millään tavoin rajoittamatta.
Lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C). Ellei reaktion yhteydessä ole esitetty lämpötilaa, silloin kyseessä oleva reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa. Haihdu-35 tukset tapahtuvat pyöröhaihduttimella mikäli ei toisin mainita.
112212 46
Protoni-ydinresonanssispektroskopiassa arvot on annettu ppm:ssä ("Parts Per Million") laskettuna sisäisenä standardina käytetystä tetrametyylisilaanista (5=0). d = dupletti, s = singletti, t = tripletti, m = multi-5 pietti.
Alkuaineanalyysissä esitetään kokonaiskaava, molekyyli-paino, lasketut ja saadut analyysiarvot.
10 Käytetyillä lyhennyksillä ja lyhenteillä on seuraavat merkitykset:
Anal. = alkuaineanalyysi D20 = dideuteriumoksidi DMSO-d6 = täysin deuteroitu dimetyylisulfoksidi 15 ^-H-NMR = protonimagneettinen ydinresonanssispektroskopia sul.p. = sulamispiste haj. = hajaantuen
Esimerkki 1: 20 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-disyklamaatti
Liuokseen, jossa on 460 mg (2 mmoolia) 4-amidinoindanoni-1-amidinohydratsonia 80 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 717 mg (4 mmoolia) N-sykloheksyylisulfamiinihap-25 poa 20 mlrssa metanolia, ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja kiteytetään lisäämällä dietyyli-eetteriä. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 210 0 (haj); "H-NMR (D20) : δ = 7,97 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,47 (t,1H); 3,25 (m,2H); 2,9 (m,4H); 1-2 (m,20H).
30 Anal, kaavalle C23H40N8O6S2 (588,75) laskettu: C 46,92 %; H 6,85 %; N 19,03 %; saatu: C 46,5 %; H 6,9 %; N 19,0 %.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 35 a) 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni 9,63 g (30 mmoolia) 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridia (lähtöaine A, joka on valmistettu 112212 47 jonkin "lähtöaineiden" valmistamiseksi kuvatun menetelmän, esim. menetelmän 16), mukaisesti) liuotetaan 900 ml: aan 70-80 °:seen lämmitettyä, tislattua vettä ja jäähdytetään 10 °:seen. Sen jälkeen tähän liuokseen lisätään 5 tipoittain samalla sekoittaen 30 ml 2 N natriumhydroksi-dia. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 250 0 (haj.).
10 Esimerkki 2: 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dioktanoaatti
Liuokseen, jossa on 460 mg (2 mmoolia) 4-amidinoindanoni-1-amidinohydratsonia (esimerkki la)) 80 ml:ssa metanolia, 15 lisätään 631 μΐ (4 mmoolia) oktaanihappoa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja kiteytetään lisäämällä dietyylieetteriä. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 190 0 (haj.); ^-NMR (DMSO-d6) : δ = 8,03 (d,1H); 7,52 (d,1H); 7,47 (t,lH); 3,19 (m,2H); 2,85 20 (m,2H); 1,98 (t,4H); 1,42 (m,4H); 1,19 (s,24H); 0,81 (t, 6H) .
Anal, kaavalle C27H46Ns04 (518,70) laskettu: C 62,52 %; H 8,94 %; N 16,20 %; saatu: C 62,3 %; H 8,9 %; N 16,2 %.
25
Esimerkki 3; 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-disalisylaatti
Liuokseen, jossa on 690 mg (3 mmoolia) 4-amidinoindanoni-30 1-amidinohydratsonia (esimerkki la)) 100 ml:ssa metanolia, lisäätään liuos, jossa on 830 mg (6 mmoolia) salisyylihappoa 50 ml:ssa etanolia, ja reaktioseos haihdutetaan puoleen tilavuuteen. Tähän liuokseen lisätään 70 ml vettä, jolloin otsikossa mainittu yhdiste kiteytyy, 35 sul.p. 206-209 0 (haj.).
Anal, kaavalle C25H25N606 (507,1) laskettu: C 59,13 %; H 5,19 %; N 16,55 %; 112212 48 saatu: C 59,3 %; H 5,2 %; N 16,8 %.
Esimerkki 4: 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-dibentseeni-5 sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 690 mg (3 mmoolia) 4-amidinoindanoni-1-amidinohydratsonia (esimerkki 1 a)) 100 ml:ssa metano-lia, lisätään liuos, jossa on 975 mg (3 mmoolia) bentsee-10 nisulfonihappoa 50 ml:ssa metanolia, ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, .sul.p. >250 0 (haj.); 1H-NMR (D20): δ = 7,38-7,95 (m,16H); 3,21 (m,2H); 2,78 (m,2H). Anal, kaavalle C23H2eN606S2 (546,63) 15 laskettu: C 50,54 %; H 4,79 %; N 15,37 %; saatu: . C 50,4 %;H4,8 %/ N 15,6 %.
Esimerkki 5; Muita suoloja 20 Esimerkki 5a: 4 -amidino-1-indanoni-21 - amidinohydratsoni-sukkinaatti
Liuokseen, jossa on 920 mg (4 mmoolia) 4-amidino-1-in-danoni-21-amidinohydratsonia 120 ml:ssa metanolia, lisä-25 tään liuos, jossa on 472 mg (4 mmoolia) meripihkahappoa 120 ml:ssa metanolia. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 200 ° (haj.). Anal, kaavalle C15H20NsO4-1,04 H20 (367,10) 30 laskettu: C 49,08 %; H 6,06 %; N 22,89 %; saatu: C 49,13 %; H 6,07 %; N 23,04 %.
Esimerkki 5b: 4-amidino-1-indanoni-21-amidinohydratsoni-adipaatti 35
Liuokseen, jossa on 230 mg (1 mmooli) 4-amidino-1-inda-noni-21-amidinohydratsonia 30 ml:ssa metanolia, lisätään 112212 49 liuos, jossa on 146 mg (1 mmooli) adipiinihappoa 25 ml: ssa etanolia. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivataan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p; 200 0 (haj.).
5 Anal, kaavalle C17H24N604 · 0,25 H20 (380,92) laskettu: C 53,60 %; H 6,48 %; N 22,06 %; saatu: C 53,79 %; H 6,73 %; N 21,93 %.
Esimerkki 5c; 10 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-1,5-naftaliini- disulfonaatti
Liuokseen, jossa on 920 mg (4 mmoolia) 4-amidino-l-inda-noni-21-amidinohydratsonia 120 ml:ssa metanolia, lisätään 15 liuos, jossa on 1,49 g (4 mmoolia) 1,5-naftaliinidisulfo-nihappoa 100 ml:ssa metanolia. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >250 °. Anal, kaavalle C21H22N606S2 · 2,36 H20 (561,09) 20 laskettu: C 44,95 %; H 4,80 %; N 14,98 %; saatu: C 45,06 %; H 4,98 %; N 15,21 %.
Esimerkki 5d: 4-amidino-l-indanoni-2 1 -amidinohydratsoni-etaanidisul-25 fonaatti
Jonkin edellä esitettyjen ja jäljempänä seuraavien esimerkkien mukaisesti 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohyd-ratsoni muutetaan 1,2-etaanidisulfonihapolla otsikossa 30 mainituksi yhdisteeksi.
Esimerkki 5e: 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-L-tartraattti 35 Liuokseen, jossa on 920 mg (4 mmoolia) 4-amidino-l-inda-noni-21-amidinohydratsonia 120 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 600 mg (4 mmoolia) L-(+)-viinihappoa 100 112212 50 ml:ssa metanolia. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 190 °.
Anal, kaavalle C15H20N6O6 ‘ 0,26 H20 (385,04) 5 laskettu: C 46,79 %; H 5,37 %; N 21,83 %; saatu: C 46,83 %; H 5,43 %; N 21,87 %.
Esimerkki 5f: 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-sitraatti 10
Liuokseen, jossa on 230 mg (1 mmooli) 4-amidino-l-indano-ni-2'-amidinohydratsonia 30 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 210 mg (1 mmooli) sitruunahappoa 10 ml: ssa metanolia. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään 15 pienellä määrällä metanolia ja kuivataan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. >220 0 (haj.).
Anal, kaavalle C17H22N607 (422,40) laskettu: C 48,34 %; H 5,25 %; N 19,90 %; saatu: C 48,23 %; H 5,33 %; N 20,07 %.
20
Esimerkki 6:
Edellä mainittujen esimerkkien mukaisesti voidaan seuraa-vat lähtöaineet muuttaa kulloinkin oktaanihapon, meripih-25 kahapon, adipiinihapon, salisyylihapon, sykloheksyyli- sulfamiinihapon, etaanidisulfonihapon, bentseenisulfoni-hapon, sitruunahapon, viinihapon tai 1,5-naftaliinidisul-fonihapon happoadditiosuolaksi: 30 a) 4-amidino-l-indanoni-2'-(N-hydroksiamidino)-hydratso-ni-dihydrokloridi (lähtöaine B); b) 5-amidino-l-tetraloni-21-amidinohydratsoni-dihydroklo-ridi (lähtöaine C); 35 c) 4-tiokarbamoyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-hy-drokloridi (lähtöaine D); 112212 51 d) 4-(N-hydroksiamidino)-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-dihydrokloridi (lähtöaine E); e) 4 -amidino-2-metyyli-1-indanoni-2'-amidinohydrat soni-5 dihydrokloridi (lähtöaine F); f) 5-amidino~6-metoksi-l-tetraloni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi (lähtöaine G); 10 g) 4-amidino-6-metoksi-7-metyyli-l-indanoni-21-amidinohydrat soni-dihydrokloridi (lähtöaine H); h) 4-amidino-6,7-dimetyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratso-ni-dihydrokloridi (lähtöaine I); 15 i) 4-amidino-7-hydroksi-3-metyyli-l-indanoni-21-amidinohydrat soni -dihydrokloridi (lähtöaine J); j) 4-(metyyliamidino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-20 dihydrokloridi (lähtöaine K); k) 4-amidino-6,7-dimetoksi-l-indanoni-21-amidinohydratsoni -dihydrokloridi (lähtöaine L); 25 1) 4-amidino-6-metyyli-1-indanoni-21-amidinohydratsoni- dihydrokloridi (lähtöaine M); m) 4-amidino-3-metyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi (lähtöaine N); 30 n) 4-amidino-2-etyyli-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi (lähtöaine 0); o) 4-amidino-2-n-butyyli-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-35 dihydrokloridi (lähtöaine P); / 112212 52 p) 4 -amidino-2-n-propyyli-indanoni-1-amidinohydrat soni (lähtöaine Q).
Esimerkki 7: 5
Kapselit, jotka sisältävät 0,25 mg aktiiviainetta, esim. jonkin esimerkeistä 1-6 mukaista happoadditiosuolaa, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10 Koostumus (5 000 kapselia varten)
Aktiiviaine 1250 g
Talkki . 180 g
Vehnätärkkelys 120 g
Magnesiumstearaatti 80 g 15 Laktoosi 20 g
Jauhemaiset aineet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm ja sekoitetaan. Kapselintäyttökoneella täytetään liivatekapseleihin jokaiseen 0,33 g:n annos seosta.
20
Esimerkki 8: 10 000 tablettia, joista jokainen sisältää 5 mg aktiivi-ainetta, esim. jonkin esimerkeistä 1-6 mukaista happoad-25 ditiosuolaa, valmistetaan seuraavalla tavalla:
Koostumus
Aktiiviaine 50,00 g
Maitosokeri 2535,00 g 30 Maissitärkkelys 125,00 g
Polyetyleeniglykoli 6000 150,00 g
Magnesiumstearaatti 40,00 g
Puhdistettu vesi q.s.
35 Menetelmä: Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sen jälkeen aktiiviaine, maitosokeri, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä / 112212 53 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja muodostunut suspensio lisätään 260 ml:aan polyetyleenin kiehuvaa vesiliuosta. Muodostunut tahna lisätään jauheseokseen ja 5 granuloidaan mahdollisesti samalla vettä lisäten. Granu-laattia kuivataan yön yli 35 °:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joissa on murtoura.
10 /

Claims (5)

112212 54
1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten amidinoindanonien 5 X Ri-- +R2 1Ί^ J// Z (I) Il II / // /δ
10. N I I r3 r4 jossa kaavassa A tarkoittaa suoraa sidosta tai tähdettä -(CH2)-, X tarkoittaa tähdettä -C (=Y) -NR6R7, Y on NR8, Z on 15 NR9, Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä tai alempialkoksia, tähteet R3, R4, R6, R8 ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä ja R5 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia, 20 lääkeaineena käyttökelpoisen happoadditiosuolan valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka tarkoittaa yksi- tai useampiprotonista happoa ja on alkaanihappo, joka on substituoimaton tai yksinkertaisesti - moninkertaisesti substituoitu hydroksilla, karboksilla tai hydroksilla ja 25 karboksilla, lukuun ottamatta muurahaishappoa ja subs-tituoimatonta etikkahappoa, tai [PA] on bentsoehappo, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla, bentseenisulfonihappo, naftaliini-1,5-disulfonihappo tai N-sykioheksyyli sulf ami inihappo, 30 tunnettu siitä, että a) kaavan I mukainen emäs 35 / X 112212 55 Rt—f- A^l· R2 \Λ/ z (I)
5 Tl II ^ R* I I r3 r4 jossa tähteet tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisten 10 emästen happoadditiosuoloissa, saatetaan reagoimaan hapon [PA] kanssa, jolloin [PA] tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste
15 X tn). Vh xw2 20 jossa ryhmä CWjW2 tarkoittaa karbonyyliä, funktionaalises-ti muunnettua karbonyyliä tai suojattua karbonyyliä ja A, X, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa happoadditiosuoloissa, kondensoidaan kaavan III mukaisen 25 amiinin kanssa Z H2N-n/C-n/Rs (ΠΙ)
30 R3 «4 jossa Z, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuoloissa, hapon [PA], joka 35 tarkoittaa samaa kuin edellä, läsnäollessa, tai i 112212 56 c) kaavan IV mukaisessa yhdisteessä W3 r^VAn Rl—l- -4-fu 5 z (IV)’ h n N\ ^Rs N 5 l i R3 r4 10 jossa W3 tarkoittaa tähdettä, joka on muutettavissa kaavan I mukaisessa emäksessä esiintyväksi ryhmäksi X, ja A, Z, Rlf R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tähde W3 muutetaan hapon [PA], joka tarkoittaa samaa kuin edellä, läsnäollessa ryhmäksi X, tai 15 .. d) kaavan I mukaisen emäksen hapon, joka ei kuulu kaavan [PA] määritelmään, kanssa muodostama mikä tahansa happo-additiosuola muutetaan kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA], joka tarkoittaa samaa kuin edellä, kanssa muodosta-20 maksi happoadditiosuolaksi, ja kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa saatu happoaddit iosuola muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa muodostamaksi toiseksi happo-25 additiosuolaksi ja/tai isomeeriseos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen emäksen, jossa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tar-30 koittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja R3, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat jokainen vetyä, happoadditiosuolan valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka on N-sykloheksyylisulfamiinihappo, oktaanihappo, salisyylihappo tai bentseenisulfonihappo, tunnettu siitä, 35 että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. / 112212 57
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen emäksen, jossa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja Rx, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat jokainen vetyä, 5 happoadditiosuolan valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka on sitruunahappo tai viinihappo, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mu-10 kaisen emäksen, jossa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tarkoittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja Ru R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat jokainen, vetyä, happoadditiosuolan valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka on meripihkahappo, adipiinihappo tai 1,5-naftaliinidi-15 sulfonihappo, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen emäksen, jossa A tarkoittaa suoraa sidosta, X tar- 20 koittaa tähdettä -C(=NH)-NH2, Z on NH ja R1# R2, R3, R4 ja Rs tarkoittavat jokainen vetyä, happoadditiosuolan valmistamiseksi hapon [PA] kanssa, joka on adipiinihappo tai bentseenisulfonihappo, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöai-25 neita. i 58 112212
FI924650A 1991-10-16 1992-10-14 Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi FI112212B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH304191 1991-10-16
CH304191 1991-10-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI924650A0 FI924650A0 (fi) 1992-10-14
FI924650A FI924650A (fi) 1993-04-17
FI112212B true FI112212B (fi) 2003-11-14

Family

ID=4247296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI924650A FI112212B (fi) 1991-10-16 1992-10-14 Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0538193B1 (fi)
JP (1) JP2788579B2 (fi)
KR (1) KR100265307B1 (fi)
AT (1) ATE145896T1 (fi)
AU (1) AU658931B2 (fi)
CA (1) CA2080545C (fi)
CY (1) CY2127B1 (fi)
CZ (1) CZ279601B6 (fi)
DE (1) DE59207617D1 (fi)
DK (1) DK0538193T3 (fi)
ES (1) ES2095444T3 (fi)
FI (1) FI112212B (fi)
GR (1) GR3021903T3 (fi)
HK (1) HK1005023A1 (fi)
HU (1) HU226954B1 (fi)
IL (1) IL103448A (fi)
MX (1) MX9205934A (fi)
NO (1) NO178108C (fi)
NZ (1) NZ244725A (fi)
RU (1) RU2081108C1 (fi)
SA (1) SA93130417B1 (fi)
SG (1) SG43185A1 (fi)
SK (1) SK279938B6 (fi)
ZA (1) ZA927957B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2103166B1 (es) * 1992-08-26 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas.
JP3989543B2 (ja) * 1995-01-26 2007-10-10 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト イミダゾール誘導体、その製造およびｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（＝ｓａｍｄｃ）阻害剤としてのその使用
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645799B2 (en) * 1990-05-07 1994-01-27 Novartis Ag Hydrazones

Also Published As

Publication number Publication date
DE59207617D1 (de) 1997-01-16
CA2080545A1 (en) 1993-04-17
CA2080545C (en) 2005-11-29
HU226954B1 (en) 2010-03-29
SA93130417B1 (ar) 2005-11-12
IL103448A0 (en) 1993-03-15
EP0538193A3 (en) 1993-06-16
MX9205934A (es) 1993-04-01
AU658931B2 (en) 1995-05-04
HUT63149A (en) 1993-07-28
IL103448A (en) 1998-01-04
FI924650A0 (fi) 1992-10-14
SG43185A1 (en) 1997-10-17
JP2788579B2 (ja) 1998-08-20
SK315292A3 (en) 1995-04-12
DK0538193T3 (da) 1996-12-23
EP0538193A2 (de) 1993-04-21
EP0538193B1 (de) 1996-12-04
CZ315292A3 (en) 1993-05-12
HU9203234D0 (en) 1992-12-28
ES2095444T3 (es) 1997-02-16
KR930007896A (ko) 1993-05-20
NO178108B (no) 1995-10-16
CZ279601B6 (cs) 1995-05-17
HK1005023A1 (en) 1998-12-18
CY2127B1 (en) 2002-06-21
KR100265307B1 (ko) 2000-09-15
ZA927957B (en) 1993-04-26
ATE145896T1 (de) 1996-12-15
GR3021903T3 (en) 1997-03-31
NO924001D0 (no) 1992-10-15
JPH05239011A (ja) 1993-09-17
AU2704092A (en) 1993-04-22
NO178108C (no) 1996-01-24
NO924001L (no) 1993-04-19
FI924650A (fi) 1993-04-17
SK279938B6 (sk) 1999-06-11
NZ244725A (en) 1995-05-26
RU2081108C1 (ru) 1997-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5461076A (en) Hydrazones
US4971986A (en) Arylhydrazones useful as SAMDC inhibitors
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
FI112212B (fi) Menetelmä aminoindanonien lääkeaineina käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
AU2002254911B2 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
EP2543661B1 (en) Guanylhydrazone compounds, compositions, methods of making and using
US4794122A (en) Novel benzimidazolyl-thiomethyl-benzothiazoles
Hoffman et al. A deuterium isotope effect on the inhibition of gastric secretion by N, N-dimethyl-N'-[2-(diisopropylamino) ethyl]-N'-(4, 6-dimethyl-2-pyridyl) urea. Synthesis of metabolites
US20110152530A1 (en) Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
JPS6016975A (ja) 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法
FI113168B (fi) Menetelmä bisyklisten amidinohydratsonien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote
JP2002509134A (ja) トリアゼピノン、その製造方法および治療への利用
PL165358B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 5-[4-(2-metyloimidazo[4,3-c]pirydylo-1)fenylo]-1,8-dwumetylo-3-(pirydylo-3)-1, 6 , 7, 8 -tetrahydropirazolo[3,4-b][1,4]-diazepinonu-7 PL

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG