FI111632B

FI111632B - Menetelmä CCK-B-antagonistisesti vaikuttavien 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI111632B
Application number: FI943421A
Authority: FI
Inventors: Giorgio Tarzia; Harry Finch; Aldo Feriani; David Gordon Trist
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2003-08-29
Also published as: CN1049217C; HU9402150D0; BG61876B1; UA29416C2; US5637697A; RO114128B1; CA2087672A1; GEP20001968B; AU3193593A; AU661749B2; MX9300261A; OA09964A; HU221297B1; MY131307A; NZ245715A; NO942720D0; IL104447A; IS3970A; ZA93375B; RU94037768A

Description

111632

Menetelmä CCK-B-antagonistisesti vaikuttavien 1,5-bentso-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeut-5 tisesti vaikuttavien 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi.

Erityisesti keksinnön kohteena on yhdisteiden valmistus, jotka ovat tehokkaita ja spesifisiä gastriinin ja/tai sappirakkokiniinin (CCK) antagonisteja.

10 Julkaisussa EP-A 3 765 849 on kuvattu 1,5-bentsodi atsepiini johdannaisia, jotka eroavat rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä diatsepiinirenkaan 3-aseman substituentin osalta. Lisäksi yhdisteet eroavat vaikutustavaltaan siinä, että julkaisun EP-A 3 765 849 mukaisilla 15 yhdisteillä on selektiivinen vaikutus CCK-A-reseptoreihin, kun taas keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen vaikutus CCK-B-reseptoreihin.

Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) . mukaisten 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistami-20 seksi, joilla on CCK-B-antagonistista aktiivisuutta,

R

8 ji_y \ ,

> Il )—NH30NHR

R 0 (Ό jossa kaavassa R1 on fenyyli, C3_7-sykloalkyyli, C7.i:i-siltasykloalkyyli tai 30 C-L.g-alkyyliryhmä, joka alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksilla, fenyylillä, C^g-alkoksikarbonyylillä, C3.7-syk- • · f ‘ loalkyylillä tai C^x-siltasykloalkyyliryhmällä; R2 on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, jossa 1 substituentteina voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia 35 tai C^-alkyyli-, nitro-, syaani-, trifluorimetoksi-, C^- 2 111632 alkyylitio- tai (0¾) nR4-ryhmää, jossa R4 on Ci-4-alkoksi, C02R5 tai NR6R7; R3 on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halo-geeniatomilla; 5 R5 on vety tai Ci-4-alkyyliryhmä; R6 ja R7 ovat riippumattomasti Ci-4-alkyyliryhmiä; R8 on vety tai halogeeniatomi; m on 0, 1 tai 2; n on 0 tai 1; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi.

10 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

On ilmeistä, että kaavan (I) yhdisteillä on vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi (nimittäin hiiliatomi, 15 joka on 3-asemassa diatsepiinirenkaassa) ja täten tämän keksinnön yhdisteet käsittävät kaikki niiden stereoisomee-rit ja seokset, mukaan lukien rasemaatit.

Kaavan (I) yhdisteissä "alkyyli", käytettynä subs-tituenttina tai substituenttiryhmän osana, on ryhmä, joka 20 voi olla haarautunut tai haarautumaton. Täten Ci-4-alkyyli käsittää metyylin, etyylin, n-propyylin, isopropyylin, n-butyylin, isobutyylin tai tert-butyylin, n-pentyylin, isopentyylin, neopentyylin, n-heksyylin, isoheksyylin, 1,3-dimetyylibutyylin, 3,3-dimetyylibutyylin, 2,3-dimetyy-. . 25 libutyylin.

Termi C7-n~siltasykloalkyyli viittaa ryhmiin, kuten adamantyyliin, norboranyyliin tai norbornanyyliin. Termille R5, R6 ja R7 termi Ci-4-alkyyli on 3-4-sykloalkyyli (esim. syklopropyyli tai syklobutyyli) kuten myös haarau-30 tuneet tai haarautumattomat alkyyliketjuryhmät, kuten edellä on määritetty.

Halogeeni kaavan (I) yhdisteiden määritelmässä voi olla fluori, kloori, bromi tai jodisubstituentti.

Kun R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yh-35 dellä substituentilla, tämä voi olla orto-, para- tai edullisemmin meta-asemassa.

3 111632

Kun R8 on halogeeni, tämä on edullisesti kloori tai fluori.

Kun m on 1 tai 2, halogeeniatomi (a) , esimerkiksi kloori tai fluori ovat edullisesti 7- ja/tai 8-asemassa.

, 5 Kaavan (I) yhdisteillä on vähintään yksi asymmetri nen hiiliatomi (nimittäin hiiliatomi, joka on diatsepiini-renkaan 3-asemassa) ja erityisen edullisia keksinnön yhdisteitä ovat ne, joilla on suhteellinen stereokemia esitettynä kaavassa (Ia) 10

R

1 / T \ir * (la)

]\ __/^'NHCONHR

15 I) Ό·

R

jossa kiinteä kiila osoittaa, että ryhmä on diatsepiini-rengastason yläpuolella ja katkosidos osoittaa, että ryhmä on diatsepiinirenkaan tason alapuolella.

2 0 Kun R1 on alkyyliryhmä, joka on substituoitu hydrok- syyliryhmällä, tämä on edullisesti C3_6-alkyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksilla. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksi-3-metyylibutyyli ja 2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli, joista 2-hydroksi-3-25 metyylibutyyli ja 2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli ovat erityisen edullisia.

Kun R1 on alkyyliryhmä, joka on substituoitu C3_7-sykloalkyyliryhmällä, tämä on edullisesti C2_3-alkyyliryhmä, kuten etyyli tai 1-metyylietyyli, joka on substituoitu C3_7-30 sykloalkyyliryhmällä, kuten syklopentyylillä.

Kun R1 on silloitettu C7_i:L-sykloalkyyliryhmä, tämä ' ' voi olla esimerkiksi adamantyyliryhmä, kuten 1-adamantyyli tai 2-adamantyyliryhmä tai 2-norbornanyyliryhmä.

' Kun R1 on alkyyliryhmä, joka on substituoitu siltai- 35 sella C7.X1-sykloalkyyliryhmällä, tämä on edullisesti etyy-liryhmä tai erityisemmin metyyliryhmä, joka on substituoi- 4 111632 tu silloitetulla C7.11-sykloalkyyliryhmällä. Esimerkkejä sopivista siltaisesta sykloalkyyliryhmistä ovat adamantyy-li, kuten 1-adamantyyli tai 2-adamantyyli, 2-norbornanyyli tai 5-norbornenyyli. Edullisimmin R1 on 1-adamantyylime-5 tyyli.

Kun R1 on alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, tämä voi olla esimerkiksi bentsyyli tai fenetyyli.

Kun R1 on alkyyli, joka on substituoitu alkoksikar-bonyylillä, tämä on edullisesti metyyli, joka on substi-10 tuoitu alkoksikarbonyylillä, kuten metoksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli.

Edullinen kaavan (I) yhdisteiden luokka on sellainen, jossa R1 on fenyyli, adamantyyli, norbornanyyli, fenetyyli, C4.6-alkyyli, esim. n-butyyli, 3-metyylibutyyli, 15 3,3-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyyli- butyyli, C3.6-hydroksialkyyli, esim. 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksi-3-metyylibutyyli, 2-hydroksi-3,3-dimetyylibu tyyli, C-^-alkyyli, joka on substituoitu siltainen C^-syk-loalkyyliryhmällä, esim. 2-norbornanyylimetyyli, 5-norbor-20 nenyylimetyyli, 2-adamantyylimetyyli, 2-adamantyylietyyli, 2-(1-adamantyyli)etyyli, 1-adamantyylimetyyli, alkoksikar-bonyylialkyyli, esim. metoksikarbonyylimetyyli tai t-bu-toksikarbonyylimetyyli tai 2-syklopentyylietyyli.

Erityisen edullinen kaavan (I) yhdisteiden luokka i·^ 25 on sellainen, jossa R1 on 3-metyylibutyyli, 3,3-dimetyyli butyyli, 2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli, 2-syklopentyylietyyli, 5-norbornenyylimetyyli tai 1-adamantyylimetyyli.

Toinen kaavan (I) yhdisteiden edullinen luokka on sellainen, jossa R2 on fenyyli, joka on valinnaisesti subs-30 tituoitu bromilla, kloorilla, fluorilla, metyylillä, me-toksilla, metyylitiolla, trifluorimetoksilla, syaanilla, dimetyyliaminolla tai (CH2) nC02R5: llä, jossa R5 on vety tai etyyli. Edullisimmin R2 on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu nietoksilla, dimetyyliaminolla, syaanilla, 35 metyylitiolla, C02H:lla tai C02C2H5:llä.

5 111632

Toinen edullinen kaavan (I) yhdisteiden luokka on sellainen, jossa R3 on fenyyli tai fenyyli, joka on mono-, tai di-substituoitu fluorilla, edullisesti orto- ja/tai para-asemassa tai -asemissa. Edullisesti R3 on substituoi-, 5 maton fenyyli tai ortofluorifenyyli.

Edullinen kaavan (I) yhdisteiden ryhmä on sellainen, jossa R1 on C4_6-alkyyli, kuten 3-metyylibutyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 2-hydroksi-3-metyylibutyyli, 2-hydroksi- 3,3-dimetyylibutyyli-2-syklopentyylietyyli, 5-norbornenyy-10 limetyyli tai 1-adamantyylimetyyli; R2 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu metoksilla, syaanilla, nitrolla, karboksyylillä, etoksikarbonyylillä, metyylitiolla tai dimetyyliaminolla ja edullisesti substituentti on met a 1-asemassa; 15 R3 on fenyyli tai orto-fluorifenyyli; R8 on vety, kloori tai fluori; ja niiden enantiomeerit ja suolat.

Erityisen edullinen kaavan (I) yhdisteiden ryhmä on sellainen, jossa R1 on 3-metyylibutyyli; R2 on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu meta-asemassa metyyli-20 tiolla-tai dimetyyliaminolla; R3 on fenyyli tai orto-fluo-rifenyyli; R8 on vety tai kloori tai fluori ja m on 0, 1 tai 2.

Toinen erityisen edullinen kaavan (I) yhdisteiden ryhmä on sellainen, jossa R9 on 1-adamantyylimetyyli, R2 on . , 25 fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu meta-asemassa t metyylillä, metoksilla, metyylitiolla, nitrolla, dimetyyliaminolla, etoksikarbonyylillä tai karboksyylillä; R3 on fenyyli ja R8 on vety. Tässä ryhmässä erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R2 on fenyyli, joka on valinnai-30 sesti substituoitu dimetyyliaminolla, etoksikarbonyylillä tai karboksyylillä.

> · · * Keksinnön edullisiin yhdisteisiin kuuluvat: N-fenyyli-N' -2,3,4,5-tetrahydro-2,4- diokso-1- (3-metyylibutyyli) -5-fenyyli-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]urea; 6 111632 N-[1-(3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli)-2,4-diokso-5- (2-fluorifenyyli)-3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-fenyyliurea; N-fenyyli-N1-2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l-(3,3-dimetyy-5 libutyyli)-5-fenyyli-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] urea,· N-fenyyli-N'-[2,3,4,5 -tetrahydro-2,4-diokso-l-(1-adaman-tyylimetyyli)-5- fenyyli-1H-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-urea ; N-[2,4-diokso-l-(2-hydroksi-3-metyylibutyyli)-5-fenyyli-10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-fe nyyliurea; N-(3-dimetyyliaminofenyyli)-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l- (3-metyylibutyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,5-bent-sodiatsepin-3-yyli]urea; 15 N-[1-(1-adamantyy1imetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3-etoksikar-bonyylifenyyli) urea; N-[1-(1-adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-[3-(N,N-dime-20 tyyliamino)fenyyli]urea; N-[1-(1-adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3-karboksi-fenyyli)urea; N- [1- (adamantaani-1-metyyli)-2,4-diokso-7- fluori- 5 - (4 -.. 25 f luorif enyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,5-bentsodiatsepin- 3-yyli]-N1-(3-dimetyyliamino)fenyyliurea ja niiden (+)enantiomeerit ja suolat.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 30 N-fenyyli-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l-(1-adaman- : tyylimetyyli)- 5 - fenyyli-1H-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]- urea ; N-[1-(1-adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5 - fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3-karboksi-35 fenyyli)urea; 7 111632 N-fenyyli-N'- [2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l-(3-metyyli-butyyli)-5-fenyyli-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]urea; N-(3-dimetyyliaminofenyyli) -Ν' -[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l- (3-metyylibutyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,5-bent-, 5 sodiatsepin-3-yyli]urea; ja niiden (+) enantiomeerit ja suolat.

Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat tavalliset suolat, jotka on muodostettu esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävistä epä-10 orgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten myös kvater-naariset ammoniumhappoadditiosuolat. Esimerkkejä sopivista hapoista suolojen valmistamiseksi ovat vetykloridi-, vety-bromidi-, rikki-, fosfori-, typpi-, perkloori-, fumaari-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, muurahais-, mai-15 to-, omena-, viini-, sitruuna-, pamoiini-, maloni-, hyd-roksimaleiini-, fenyylietikka-, glutamiini-, bentsoe-, salisyyli-, fumaari-, tolueenisulfoni-, metaanisulfoni-, naftaleeni-2-sulfoni-, bentseenisulfonihapot ja vastaavat. Muut hapot, kuten oksaalihappoa, vaikka sinänsä ei ole .20 farmaseuttisesti hyväksyttävä, voivat olla hyödyllisiä suolojen valmistuksessa, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina keksinnön yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Kaavan (I) yhdisteet, joissa R5 on vety, voivat muo-.. 25 dostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sopivien kationien kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja ovat alkalimetalli- (esim. natrium tai kalium) ja maa-alkalimetalli (esim. kalsium tai magnesium) -kationit .

30 Tämän jälkeen viittaukset keksinnön mukaiseen yh- disteeseen käsittävät sekä kaavan (I) yhdisteet että niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.

Keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita ja spesifisiä gastriinin ja/tai CCK:n antagonisteja. Keksinnön yhdistei-35 den on osoitettu olevan CCK antagonisteja, erityisesti CCK-B reseptoreissa, kuten on esimerkiksi osoitettu yhdis- 8 111632 teiden kyvyllä inhiboida CCK-4:n supistavia vaikutuksia CCK-A-antagonistin läsnä ollessa marsun eristetyssä syk-kyräsuolen pitkittäisen lihaksen suolikalvopunoksessa.

Keksinnön yhdisteiden on myös osoitettu olevan gas-5 triinin antagonisteja, kuten on todettu niiden kyvyllä inhiboida pentagastriinilla stimuloitua hapon eritystä rotan eristetystä mahan limakalvosta käyttäen menetelmää, jota ovat kuvanneet J.J. Reeves ja R. Stables julkaisussa Br. J. Pharmac. . 1985, 86., s. 677 - 684.

10 Keksinnön yhdisteiden on myös havaittu olevan huo mattavasti heikompia aktiivisuudeltaan CCK-A-reseptoreissa verrattuna niiden aktiivisuuteen gastriini- ja/tai CCK-B-reseptoreita kohtaan, kuten on osoitettu niiden kyvyllä inhiboida CCK-8 supistavaa vaikutusta marsun eristetyssä 15 sykkyräsuolen pitkittäisen lihaksen suolikalvopunoksessa.

Marsun eristetyn sykkyräsuolen pitkittäisen lihaksen suolikalvopunoksen valmistusta ja käyttöä ovat kuvanneet K-H Buchheit et ai. julkaisussa Nauyn-Schmeideberg1 s Arch. Pharmacol., (1985), 329, s. 36 - 41 ja V.L. Lucaites 20 et ai. (1991) julkaisussa J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695 - 703.

Keksinnön yhdisteiden suurempi affiniteetti CCK-B-reseptoria kohtaan kuin CCK-A-reseptoria kohtaan on myös todettu käyttäen CCK-reseptorisitoutumiskokeita, joita G.

• # 25 Dal Fornos et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Pharmacol.

Exp. Ther. 261. 1056 - 1063, 1992.

Täten keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä sairauksien hoidossa ja/tai ennaltaehkäisyssä nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä, joissa CCK:n tai gastriinin vaikutus-30 ten modifiointi on terapeuttisesti hyödyllistä. Täten keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä keskushermostojärjestel-mähäiriöiden hoidossa, joihin CCK ja/tai gastriini liittyy. Esimerkiksi ahdistushäiriöissä (mukaan lukien paniikkihäiriöt, torikauhu, sosiaalinen fobia, yleinen fobia, 35 pakonomainen käyttäytymishäiriö, posttraumaattinen stres-sihäiriö ja yleinen ahdistushäiriö), tardiivinen hidas- 9 111632 liikkeisyys, masennus, Parkinsonin tauti tai psykoosi. Keksinnön yhdisteet ovat myös hyödyllisiä maha/suolisto-häiriöiden hoidossa, erityisesti niiden, joissa on edullista alentaa gastriinihappamuutta. Tällaisiin häiriöihin 5 kuuluvat maha- tai pohjukaissuolihaava, takaisinvuoto ruokatorveen ja Zollinger Ellisonin oireyhtymä. Ne voivat olla myös hyödyllisiä maha-suolistosairauksien, kuten ärsyyntyneen suolioireyhtymän, haiman liikaerityksen, akuutin haimatulehduksen, liikkuvuushäiriöiden, lokero (ant-10 ral) G -soluliikakasvun, limakalvon liikakasvun tai maha/ suolikasvaimien hoidossa. Ne voivat myös olla hyödyllisiä hoidettaessa riippuvuutta lääkkeistä tai aineista, joita väärinkäytetään, ja vieroitusoireiden hoidossa, Gilles de la Touretten oireyhtymän hoidossa tai hoidettaessa ruoka-15 halua säätävän järjestelmän häiriötä; kuten myös hoidettaessa tiettyjä kasvaimia ruokatorven alaosassa, mahassa, suolistossa ja paksusuolessa. Keksinnön yhdisteet ovat myös hyödyllisiä indusoimaan analgesiaa tai parantamaan opiaatti- tai ei-opiaattivälitteistä analgesiaa, kuten 20 myös puudutusaineena tai aineena, joka vähentää kipua.

Keksinnön yhdisteillä on myös havaittu olevan ahdistusta lievittävää aktiivisuutta tavallisissa farmakologisissa kokeissa, esimerkiksi hiirissä musta-valkoinen-laatikkokeessa ja rotan sosiaalisessa vuorovaikutusmal-;·, 25 lissa.

Keksinnön kohteena on täten kaavan (I) yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti käytettäväksi hoidossa, erityisesti ihmislääketieteessä.

Kaavan (I) yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk-30 syttävä suola tai solvaatti on käyttökelpoinen valmistet-'•mt taessa lääke sellaisten sairauksien hoitoon, joissa gast- riinin ja/tai CCK:n modifiointi on terapeuttisesti hyödyllistä.

10 111632

Alaan perehtyneet ymmärtävät, että viittaus hoitoon käsittää myös ennaltaehkäisyn kuten myös kyseisen sairauden tai oireiden hoidon.

Lisäksi on ymmärrettävä, että tarvittava määrä kek-5 sinnön yhdistettä käytettäväksi hoidossa vaihtelee hoidettavan sairauden ja potilaan iän ja tilan mukaan ja on vastuussa olevan lääkärin tai eläinlääkärin vastuulla. Yleensä kuitenkin käytettävät annokset täysikasvuisen ihmisen hoidossa ovat tavallisesti alueella 0,01 - 200 mg/ päivä, 10 esim. 0,01 - 500 mg/ päivä.

Haluttu annos on edullisesti yksittäinen annos tai jaettu annos annettuna tarkoituksenmukaisina ajanjaksoina, esimerkiksi 2, 3, 4 tai useampina jaettuina annoksina/ päivä.

15 Koska keksinnön yhdisteet antagonisoivat CCK:n toi mintaa eläimissä, niitä voidaan myös käyttää syöttämisli-säaineena parantamaan eläinten ruoan sisäänottoa eläimissä päivittäisinä annoksina 1-10 mg/kg.

Vaikka on mahdollista, käytettäessä hoidossa, antaa 20 keksinnön yhdistettä raakana kemikaalina, on edullista antaa vaikuttava aineosa farmaseuttisena valmistemuotona.

Käyttökelpoinen farmaseuttinen valmistemuoto voi sisältää kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä yhden tai useamman sopivan j·, 25 farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa ja va- linnaisesti muiden terapeuttisten ja/tai ennaltaehkäisevien aineosien kanssa. Kantoaineen tai kantoaineiden on oltava hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne ovat yhteensopivia muiden valmistemuodon aineosien kanssa eivätkä vai-30 kuta haitallisesti potilaaseen.

•mt Koostumukset käsittävät erityisesti ne muodot, jot ka on formuloitu oraalista, vatsaontelon sisäistä, ruoansulatuskanavan ulkopuolista, siirre- tai peräsuolensisäis-tä antomuotoa varten. Oraalinen antomuoto on edullinen.

11 111632

Tabletit ja kapselit oraalista antomuotoa varten voivat sisältää tavallisia täyteaineita, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia, hydroksyylipropyyliselluloosaa, 5 tärkkelyksen kumiliuosta tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, hienokiteistä selluloosaa, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia tai sorbitolia; voiteluaineita, esimerkiksi kovetettuja kasvisöljyjä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, po-10 lyetyleeniglykolia tai piidioksidia; desintegrointlaineita, esimerkiksi perunatärkkelystä tai natriumtärkkelysgly-kolaattia tai kostuttimia, kuten natriumlauryylisulfaat-tia. Tabletit voidaan pinnoittaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Oraaliset nestevalmisteet voivat 15 olla esimerkiksi vesipitoisten tai öljypitoisten suspensioiden, liuosemulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa tai ne voidaan valmistaa kuivaksi tuotteeksi, johon lisätään vettä tai muuta sopivaa liuotinta ennen käyttöä. Tällaiset nestevalmisteet voivat sisältää tavallisia lisä-20 aineita, kuten suspendointlaineita, esimerkiksi sorbitoli-siirappia, metyyliselluloosaa, glukoosi/sokerisiirappia, gelatiinia, hydroksietyyliselluloosa, karboksimetyylisel-luloosa, alumiinistearaattigeeliä tai kovetettuja syötäväksi kelpaavia rasvoja; emulgointiaineita, esimerkiksi ;· 25 lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai arabikumia; ei- vesipitoisia apuaineita (jotka voivat sisältää syötäväksi kelpaavia öljyjä), esimerkiksi maapähkinäöljyä, kookosöl-jyä, öljyestereitä, propyleeniglykolia tai etyylialkoholia; ja säilöntäaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyy-30 li-p-hydroksibentsoaatteja tai sorbiinihappoa. Koostumuk-:<t set voidaan formuloida myös peräpuikoiksi, jotka sisältä vät tavallisia peräpuikkopohjia, kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.

Poskiontelon sisäistä antomuotoa varten koostumus 35 voi olla tablettien muodossa, jotka on formuloitu tavalliseen tapaan.

12 111632

Koostumus voidaan formuloida ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten injektoimalla tai jatkuvalla infuusiolla. Valmistemuodot injektiota varten voivat olla yksikköannosmuodossa esitäytetyissä ampulleissa, ja 5 injektioruiskuissa tai moniannossäiliöissä, joihin on lisätty säilöntäainetta. Koostumukset voivat olla sellaisissa muodoissa kuin suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljyssä tai vesipitoisissa apuaineissa ja voivat sisältää muotoon vaikuttavia aineita, kuten suspendointi-, stabi-10 lointi- ja/tai dispergointlaineita. Vaihtoehtoisesti vaikuttava aineosa voi ola jauhemuodossa, joka voidaan kylmä-kuivata sopivan liuottimen, esimerkiksi steriilin, pyro-geenivapaan veden kanssa ennen käyttöä.

Koostumus voidaan formuloida myös varasto (depot) -15 valmisteeksi. Tällaisia pitkävaikutteisia valmistemuotoja voidaan antaa istutuksina (esimerkiksi ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti) tai lihaksensisäisenä injektiona. Täten esimerkiksi keksinnön yhdisteet voidaan formuloida sopivien polyeeristen tai hydrofobisten aineiden kanssa 20 (esimerkiksi emulsiona hyväksyttävässä öljyssä) tai ionin- vaihtohartseissa tai niukkaliukoisina johdannaisina, esimerkiksi niukkaliukoisena suolana. Keksinnön mukaiset koostumukse voivat sisältää 0,1 - 99 paino-% vaikuttavaa aineosaa, tavallisesti 30 - 95 % tableteissa ja kapseleis-:·, 25 sa ja 3 - 50 % nestevalmisteissa.

Yleisen kaavan (I) yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa yleisillä menetelmillä, joita on esitetty seuraavassa. Seuraavassa kuvauksessa ryhmät R1 - R8 ovat kuten kaavan (I) yhdisteille on määritetty, jollei toisin 30 mainita.

Ensimmäisen yleisen menetelmän (A) mukaisesti kaavan (I) yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) yhdiste, jossa X on ryhmä -N=C=0 tai NHCOR9, jossa R9 on valinnaisesti substituoitu fenoksiryhmä tai 1-imidatso-35 liryhmä 13 111632 ” No 01) regoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (III) H2NR2 (III) 10 valinnaisesti emäksen, kuten tertiaarisen amiinin (esim. trietyyliamiinin) läsnä ollessa. Reaktio tapahtauu edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaanissa) tai eetterissä (esim. 15 tetrahydrofuraanissa) tai amidissa, esim. N,N-dimetyyli-formamidissa, valinnaisesti lämpötila-alueella huoneenlämpötila - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila.

Menetelmän (A) erityisessä kohteessa, kun X on ryhmä NHCOR9 ja R9 on 1-imidatsoliryhmä, imidatsoli (II) voi-20 daan muodostaa in situ, jolloin kaavan (III) amiini voidaan sekoittaa kaavan (IV) yhdisteen kanssa R o r· 25 >T > NH, ^-"1OY) R ° karbonyylidi-imidatsolin läsnä ollessa edellä mainituissa 30 olosuhteissa.

Menetelmässä A, kun X on NHCOR9 ja R9 on valinnaisesti substituoitu fenoksiryhmä, reaktio primaarisen amiinin (III) kanssa toteutetaan edullisesti emäksen, kuten tertiaarisen amiinin, esim. trietyyliamiinin, läsnä ol-35 lessa.

14 111632

Menetelmässä A, kun X on isosyanaattiryhmä -N=C=CO, reaktio primaarisen amiinin (III) kanssa toteutetaan edullisesti aproottisessa liuottimessa, kuten halogeenihiili-vedyssä, esim. metyleenikloridissa. Isosyanaatti muodoste-5 taan edullisesti in situ ennen primaarisen amiinin (III) lisäystä.

Kaavan (II) yhdisteet, joissa R9 on valinnaisesti substituoitu fenoksiryhmä, voidaan valmistaa primaarisesta amiinista (IV) saattamalla reagoimaan vastaavan valinnai-10 sesti substituoidun fenyylikloroformiaatin kanssa emäksen, kuten pyridiinin, läsnä ollessa. Reaktio voidaan toteuttaa liuottimessa, kuten halogeenihiilivedyssä, esim. dikloori-metaanissa, ja lämpötilassa 0 - 50 °C.

Kaavan (II) yhdisteet, joissa R9 on 1-imidatsoliryh-15 mä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) yhdiste reagoimaan karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivan liuottimen, kuten halogenoidun hiilivedyn (esim. dikloorimetaa-nin) tai eetterin (esim. tetrahydrofuraanin), läsnä ollessa lämpötila-alueella 0 - 80 °C (tavallisesti huoneenläm-20 pötilassa).

Kaavan (II) yhdisteet, joissa X on isosyanaattiryhmä -N=C=0, voidaan valmistaa primaarisesta amiinista (IV) saattamalla reagoimaan fosgeenin (C0C12) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa.

25 Yleisen menetelmän (B) mukaisesti kaavan (I) yhdis teet voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV yhdiste reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (V) 0=C=N-R2 (V) 30 tai karbamoyylikloridin kanssa, jolla on kaava (VI) C1C (O) NHR2 (VI) 35 15 111632

Reaktio toteutetaan edullisesti sopivan liuottimen, kuten halogeenihiilivedyn (esim. dikloorimetaanin), eetterin (esim. tetrahydrofuraanin) tai nitriilin (esim. aseto-nitriilin) tai niiden seoksen, läsnä ollessa lämpötila-5 alueella 0 - 80 °C.

Kaavan (IV) yhdisteet voidaan valmistaaa pelkistämällä yhdisteet, joilla on kaava (VII) l’ o 10 <*8>. W-< 1’ ° 15 jossa W on CH-N3 tai C=N-NHPh.

Kaavan (VII) yhdisteet, joissa W on CH-N3, voidaan pelkistää kaavan (IV) yhdisteiksi hydraamalla sopivan katalyytin, kuten palladiumin, sopivalla kantoaineella, kuten hiilellä tai kalsiumkarbonaatilla, tai platina(IV)ok-20 sidin läsnä ollessa. Reaktio toteutetaan edullisesti liuottimen, kuten alkanolin (esim. etanolin), esterin (esim. etyyliasetaatin) tai etikkahapon, läsnä ollessa.

Kaavan (VII) yhdisteet, joissa W on C=N-NHPh, voidaan pelkistää kaavan (IV) yhdisteeksi saattamalla reagoi-25 maan sinkin ja etikkahapon kanssa. Tämä reaktio voidaan toteuttaa lämpötila-alueella 0 - 50 °C.

Kaavan (VII) yhdisteet, joissa W on CHN3, voidaan valmistaa kaavan (VII) yhdisteestä, jossa W on CH2, käsittelemällä vahvalla emäksellä, kuten natriumhydridillä tai 30 kaliumtert-butoksidilla, mitä seuraa tri-isopropyylibent-seenisulfonyyliatsidi. Reaktio toteutetaan edullisesti liuottimessa, kuten eetterissä (esim. tetrahydrofuraanis-sa), lämpötila-alueella -78 - 20 °C.

16 111632

Kaavan (VII) yhdisteet, joissa W on C=NNHPh, voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan orto-fenyleenidi-amiini (VII) dihappokloridin (IX) kanssa sopivassa liuot-timessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa 5 i

R

(r8,“ N.r^V*NH C,0C\ > Il >*=3WPh °°c

10 R

R σχ> (VIII)

Kaavan (VII) yhdisteet, joissa W on CH2, valmistetaan saattamalla vastaava yhdiste (X) ΛΌζ$ - R ° 20 reagoimaan yhdisteen R-'-Y kanssa, jossa Y on halogeeni (esim. kloori- tai bromiatomi) tai mesylaattiryhmä, voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa. Täten reaktio voidaan edullisesti toteuttaa esikäsittelemällä kaavan (X) yh-25 distettä vahvalla emäksellä, kuten natriumhydridillä, sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten esim. amidissa (esim. N,N-dimetyyliformamidissa), lämpötila-alueella 0 °C - palautusjäähdytyslämpötila.

Mikäli edeltävässä reaktiokaaviossa ryhmä R1 sisäl-30 tää hydroksyyliryhmän, tämä voidaan suojata esim. eetterinä, kuten aryylimetyylieetterinä, esim. bentsyylieette-rinä.

Kaavan (VIII) yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä.

17 111632 Täten esimerkiksi kaavan (VII) yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla amiini (XI) .

(R8)-

R

Täten amiini (XI) voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen R1Y kanssa, jossa Y on kloori tai bromi, valinnaisesti 10 natriumjodidin läsnä ollessa liuottimessa, kuten N,N-dime-tyyliformamidissa.

Kaavan (VIII), joissa R1 on ryhmä -CH2-CH (OH) R^, jossa Rxa on Cx^-alkyyliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XI) reagoimaan epoksidin (XII) kanssa liuotti-15 messa, kuten alkanolissa esim. etanolissa, ja happokata-lyytin, kuten p-tolueenisufonihapon, läsnä ollessa.

(xii) 20

Kaavan (VIII) yhdisteet, joissa R1 on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmä, voidaan valmistaa myös yhdisteestä (XI) saattamalla reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa samanaikaisesti reaktiotuotteen pelkis-.. 25 tyksen kanssa tai sen jälkeen. Täten esimerkiksi kaavan (VIII) yhdiste, jossa R1 on 1,3-dimetyylibutyyli, voidaan valmistaa yhdisteestä (XII).saattamalla metyyli-isobutyy-liketoni reagoimaan, mitä seuraa reaktio natriumboorihyd-ridin kanssa.

30 Yleisesti kaavojen (III) , (V) ja (VI) yhdisteet : ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa «< menetelmien mukaisesti, joita käytetään tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa.

Menetelmän (C) mukaisesti kaavan (I) yhdiste voi-35 daan muuttaa toiseksi kaavan (I) yhdisteeksi käyttäen tavallisia menetelmiä.

18 111632 Täten kaavan (I) yhdisteet, joissa R2 on fenyyliryh-mä, joka on substituoitu karboksyyliryhmällä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaava kaavan (I) yhdiste, jossa R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu alkoksikarbonyyli-5 ryhmällä.

Edellä kuvatussa menetelmässä ryhmät R1 ja R2 välituotteissa II, III, V ja VI voivat olla ryhmä, kuten kaavassa (I) on määritetty, tai ryhmä, joka voidaan muuttaa siksi.

10 Edellä kuvatuissa reaktiosarjoissa on monia vaih toehtoisia menetelmiä, jotka voidaan aloittaa 1,5-bentso-diatsepiinillä, jolla on kaava (X), kuten edellä on määritetty. Täten yleisen menetelmän (D) mukaisesti kaavan (I) yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) yhdiste 15 reagoimaan yhdessä tai monessa reaktiovaiheessa reagoivien aineiden kanssa, joiden tehtävänä on lisätä ryhmät R1 ja NHCONHR2.

Kaavan (I) yhdisteet sisältävät vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin, nimittäin diatsepiinirenkaan 20 hiiliatomin, johon substituoitunut urearyhmittymä on liittynyt. Kaavan (I) yhdisteiden spesifiset enantiomeerit voidaan saada resoloimalla raseeminen yhdiste käyttäen tavallisia menetelmiä, kuten kiraalia HPLC:tä. Vaihtoehtoisesti haluttu enantiomeeri voidaan valmistaa vastaaval-25 la enantiomeerisellä amiinilla, jolla on kaava (IV), käyttäen mitä tahansa edellä kuvattua menetelmää kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi amiinista (IV). Amiinin (IV) enantiomeerit voidaan valmistaa raseemisesta amiinista (IV) käyttäen tavallisia menetelmiä, kuten suolan muodos-30 tusta sopivan optisesti aktiivisen hapon kanssa, kuten ... R-kamferisulfonihapon kanssa.

Seuraavat esimerkit, jotka ovat ei-rajoittavia, kuvaavat keksintöä.

Valmistusmenetelmissä ja esimerkeissä, jollei toi-35 sin mainita: sulamispisteet (sp.) määritettiin Buchi sp.

19 111632 -laitteistolla ja ovat korjaamattomia. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteita. Infrapunaspektri määritettiin kloroformi -c^- liuoksissa FT-IR-laitteistolla. Protonimagneetti-resonanssi ^H-NMR) -spektri taltioitiin 300 MHz:ssa liuok-5 sinä kloroformi-^:ssä. Kemialliset siirtymät on ilmoitettu ppm:nä alaspäin (6) Me4Si:sta sisäisenä standardina ja ne on merkitty singletteinä (s), dupletteina (d), dupletti-dupletteina (dd) tai multipletteinä (m). Pylväskromatogra-fia toteutettiin silikageelillä (Merck AG Darmstadt, Sak-10 sa). Liuokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.

"Petrol" viittaa petrolieetteriin, kp. 40 - 60 °C. Dikloo-rimetaani tislattiin uudestaan kalsiumhydridillä; tetra-hydrofuraani tislattiin uudestaan natriumilla; etyylieet-teri tislattiin uudestaan natriumilla ja etyyliasetaatti 15 kuivattiin aktivoiduilla molekyyliseuloilla. Tekstissä käytettiin seuraavia lyhennyksiä: EA = etyyliasetaatti, CH = sykloheksaani, P = petrolieetteri 40 - 60 °C, THF = tetrahydrofuraani, DCM = dikloorimetaani, EE = etyylieet-teri, DMF = Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Tie viittaa ohutker-20 roskromatografiaan piidioksidilevyillä. Kaikkia yhdisteitä pidetään raseemisina seoksina, jollei toisin mainita.

Välituote 1 2-fluori-2 ' - (3-metyylibut-l-yyli) amino-difenyyli- amiini :··, 25 l-bromi-3-metyylibutaania (4,33 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-amino-2'-fluoridifenyyliaminoa (7,0 g) ja natriumjodidia (5,24 g) dimetyyliformamidissa (250 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 120 °C:n lämpötilassa kahdeksan tuntia, jäähdytettiin sitten huo-30 neenlämpötilaan, laimennettiin vedellä (300 ml) ja uutet-tiin dietyylieetterillä (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5) antamaan 20 111632 otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (6,3 g). T.l.c. CH-EA (9:1), Rf = 0,75.

Välituote 2 2,4-diokso-5- (2-fluorifenyyli) -1-(3-metyylibut-l-5 yyli)-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bent-sodiatsepiini Välituote 1 (6,3 g) ja 2-fenyylihydratsonomalonyy-lidikloridi (6,8 g) otettiin talteen THFrään (150 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF (200 ml) ja pidettiin 10 -5 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja kuumennettiin sitten 50 °C:ssa kaksi tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografises-ti (eluoiden CH-EA:11a 8:2) antamaan otsikkoyhdiste kel-15 täisenä kiinteänä aineena (5,8 g). Sp. 104 - 105 eC.

T.l.c. CH-EA (7:3), Rf = 0,59.

3-amino-2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-1-(3-metyy-libut-l-yyli)-2,3,4,5-tetahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli välituotetta 2 (5,8 g) jääetikka-20 hapossa (50 ml), lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli sinkkijauhetta (6,37 g) jääetikkahapossa (20 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kolme tuntia, laimennettiin vedellä (200 ml) ja dekantoitiin sinkistä. Kiinteää natriumkarbonaattia lisättiin, kunnes :·, 25 pH = 9 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml).

Yhdistsetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuus-gradientilla CH-EA 2:1 -> EA) antamaan otsikkoyhdiste val-30 koisena vaahtona (2,8 g), sp. 125 - 6 °C. T.l.c. DCM-meta-noli (30:1), Rf = 0,38.

Välituote 4 2- (3,3-dimetyylibut-l-yyli)amino-2' -fluori-difenyy-1ismiini 35 Natriumboorihydridiä (22,7 g) lisättiin annoksit tain seokseen, jossa oli 2-amino-2'-fluoridifenyyliamiinia 21 111632 (8,0 g), natriumasetaattitrihydraattia (16,33 g) ja 3,3-dimetyylibutyyrialdehydiä (5 ml) etikkahapossa (12,8 ml), vedessä (50 ml) ja etanolissa (40 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, 5 laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidin 10-%:isella liuoksella (3 x 200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden CH-EA 9:1) antamaan otsikkoyh-10 diste keltaisena öljynä (7,44 g). T.l.c. CH-EA (9:1), Rf = 0,85.

Välituote 5 1- (3,3-dimetyylibut-l-yyli) -2,4-diokso-5- (2-f luo-rifenyyli) -3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-15 bentsodiatsepiini Välituote 4 (7,73 g) ja 2-fenyylihydratsono-malo-nyylidikloridi (7,87 g) otettiin talteen THF:ään (100 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (300 ml) niin, että lämpötila pysyi -5 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydel-20 lisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sitä kuumennettiin 50 °C:ssa kolme tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA 8:2:11a) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä ai-25 neena (10,8 g) sp. 112 - 114 °C. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf = 0,40.

Välituote 6 3-amino-l- (3,3-dimetyylibut-l-yyli) -2,4-diokso-5-(2-f luorif enyyli )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse-30 piini .. Liuos, jossa oli välituotetta 5 (10,1 g) jääetikka- hapossa (80 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli sinkkijauhetta (10,8 g) jääetikkahapossa (20 ml) jäähdytettynä O °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 35 kaksi tuntia, laimennettiin sitten vedellä (200 ml) ja 22 111632 dekantoitiin sinkistä. Kiinteää natriumkarbonaattia lisättiin, kunnes pH = 9 ja sitten liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (400 ml), kuivattiin ja väkevöitiin 5 tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografi-sesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CH-EA 2:1 -» etyyliasetaatti ) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (5,4 g). Sp. 98 - 100 eC. T.l.c. DCM-metanoli (20:0,5), Rf = 0,3.

10 Välituote 7 2.4- diokso-5- (2-fluorifenyyli)-3-isosyanaatti-l- (3-metyylibut-l-yyli )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse-piini

Fosgeenia tolueenissa (1,93 M liuos; 7 ml) lisät-15 tiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (0,2 g) dikloori-metaanissa (3 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa viisi tuntia, väkevöitiin sitten tyhjössä 50 °C:ssa kolme tuntia antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,21 g). Sp. 167 - 8 eC.

20 Välituote 8 2.4- diokso-5- ( 2-f luorif enyyli )-1-( 3-metyylibut-l-yyli) -3- (fenyylioksikarbonyyliamino) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bentsodiatsepiini

Pyridiiniä (0,137 ml) ja fenyylikloroformiaattia .. 25 (0,21 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (0,3 g) dikloorimetaanissa (15 ml) typen ilmakehässä. Saatua liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, pestiin sitten l-%:isella vetykloridihappoliuoksella (15 ml), 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (15 ml) ja 30 suolaliuoksella (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka trituroi-tiin etyyliasetaatilla antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,3 g), sp. 226 - 7 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,75.

23 111632 Välituote 9 1- (3,3-dimetyylibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-(2-fluori-fenyyli) -3- (fenyylioksikarbonyyliamino) -2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-1,5-bentsodiatsepiini 5 Pyridiiniä (0,64 ml) ja fenyylikloroformiaattia (1,0 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 6 (1,5 g) dikloorimetaanissa (100 ml) typen ilmakehässä. Saatua liuosta sekitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, pestiin sitten l-%:isella vetykloridihappoliuoksella (2 x 70 ml), 10 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 70 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka trituroi-tiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdisste valkoisena kiinteänä aineena (1,4 g), sp. 199 - 200 °C. T.l.c. 15 CH-EA (1:1), Rf = 0,82.

Välituote 10 2- (3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli)amino-2'-fluoridifenyyliemiini 1,2-epoksi-3,3-dimetyylibutaania (7 ml) lisättiin 20 annoksittain seokseen, jossa oli 2-amino-2'-fluoridifenyy-liamiinia (7,46 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,6 g) etanolissa (30 ml) kuumennettuna 80 °C:seen. Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 19 tuntia, väkevöitiin sitten tyhjössä ja jaettiin veden (1Ö0 ml) ja etyyliasetaatin (150 ml) kes-:·, 25 ken. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella natriumvetykar- bonaattiliuoksella (2 x 100 ml), suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 80:20) antamaan otsikkoyhdiste keltisena öljynä (3,21 g). T.l.c. 30 CH-DCM (1:1), Rf = 0,25.

Välituote 11 1-(3,3 - dimetyy 1 i - 2 -hy dr oks ibut -l-yyli)-2,4-diokso- 5- (2-fluorifenyyli) -3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-1,5-bentsodiatsepiini 35 Välituote 10 (1,8 g) ja 2-fenyylihydratsonomalonyy- lidikloridi (1,76 g) otettiin talteen THF:ään (35 ml) ja 24 111632 siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (30 ml), jota pidettiin -15 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja kuumennettiin sitten 50 °C:ssa kolme tuntia. Liuos väke-5 vöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromato-grafisesti (eluoiden CH-EA:lla 8:2) antamaan otsikkoyhdis-te keltaisena kiinteänä aineena (2,1 g). Sp. 217 - 8 °C.

T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,71.

Välituote 12 10 3-amino-1- (3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli)-2,4- diokso-5- (2-fluorifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bent-sodiatsepiini

Sinkkijauhetta (2,17 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli välituotetta 11 (2,1 g) jääetikkaha-15 possa (30 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia, laimennettiin sitten vedellä (100 ml) ja dekantoitiin sinkistä. Kiinteää natrium-karbonaattia lisättiin, kunnes pH = 9 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uut-20 teet pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja väke-vöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromato-grafisesti (eluointi EA:lla) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (1,09 g), sp. 104 - 5 °C. T.l.c. A-meta-noli (20:2), Rf = 0,66 ja 0,61.

;·, 25 Välituote 13 3-amino-l- (3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bent-sodiatsepiini (diastereomeeri I; 13a ja diastereomeeri 11; 13b) 30 Diastereomeerinen seos, välituote 12, erotettiin ... valmistavalla HPLC:llä (pylväs Spherisorb 5uCN 25 x 0,46 cm) eluoiden heksaani/etanoli/isopropanolilla 85:10:5 ja isopropyyliamiinilla 0,05 % (virtaus 2 ml/min., UV-havain-not 235 nm:ssä) antamaan otsikkoyhdiste 13a (retentioaika 35 8,9 min) valkoisena kiinteänä aineena (0,3 g), sp. 164 - 25 111632 5 °C. T.l.c. EA-metanoli (20:2), Rf = 0,66 ja otsikkoyh-diste 13b (retentioaika 6 min) valkoisena vaahtona (0,35 g). T.l.c. EA-metanoli (20:2), Rf = 0,61.

Välituote 14 5 2-(l,3-dimetyylibut-l-yyli)amino-difenyyliamiini

Natriumboorihydridiä (0,4 g) lisättiin annoksittain seokseen, jossa oli 2-amino-difenyyliamiinia (0,5 g), nat-riumasetaattitrihydraattia (0,5 g) ja 4-metyyli-2-okso-pentaania (0,25 ml) etikkahapossa (1,7 ml), vedessä (5 ml) 10 ja etanolissa (4 ml), jäähdytettynä 0 °C:seen. Lisämäärä natriumboorihydridiä (2,0 g) ja 4-metyyli-2-okso-pentaania (3 ml) lisättiin ja liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella 15 natriumhydroksidiliuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,42 g). T.l.c. CH-EA (90:10), Rf = 0,79. IR: 3420 (NH), 20 1599, 1514 ja 1497 (C=C) cm-1.

Välituote 15 1- (1,3-dimetyylibut-l-yyli) - 2,4-diokso-5-f enyyli- 3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiat-sepiini ;·. 25 Välituote 14 (0,42 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo- nyylidikloridi (0,46 g) otettiin talteen THF:ään (20 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (10 ml), jota pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen ja sitä se-30 koitettiin 20 tuntia. Lisämäärä 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridia (0,13 g) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin yksi tunti 23 °C:ssa ja sitten 50 °C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml); orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella natriumhydrok-35 sidiliuoksella (60 ml) ja suolaliuoksella (2 x 70 ml), 26 111632 kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5, kasvavalla polaarisuudella arvoon 90:10) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (0,43 g).

5 T.l.c. CH-EA (70:30), Rf = 0,73. IR: 1668, 1653 (C=0); 1591 (C=C) cnf1; Välituote 16 3-amino-l- (1,3-dimetyylibut-l-yyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 10 Sinkkijauhetta (0,55 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli välituotetta 15 (0,42 g) jääetikkaha-possa (10 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 eC:ssa kahdeksan tuntia, dekantoitiin sitten sinkistä, laimennettiin etyyliasetaatillla (50 ml), pestiin 10-pro-15 senttisellä natriumhydroksidiliuoksella (60 ml), suola liuoksella (2 x 60 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CH-EA 1:1 -> DCM-meta-noli 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona 20 (0,22 g). T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,53. IR: 3500 - 3000 (NH2), 1703 ja 1672 (C=0), 1593 (C=C) cm'1; Välituote 17 2-amino-5-kloori-5-difenyyliamiini

Kaliumkarbonaattia (29 g) ja natriumhydrosulfiittia ;·, 25 (25,3 g) lisättiin annoksittain yhden tunnin aikana sus pensioon, jossa oli 5-kloori-2-nitrodifenyyliamiinia (8 g) 95-%:isessa etanolissa (250 ml) ja vedessä (250 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia, sitten lisämäärä ve-tysulfiittia (1 g) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 30 yksi tunti. Reaktioiseos tehtiin happamaksi pH-arvoon 4 väkevällä vetykloridihapolla ja sitten 10-%:ista natrium-hydroksidiliuosta lisättiin, kunnes pH oli 10. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja uutettiin etyylieetterillä (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella 35 (2 x 250 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 27 111632 raaka yhdiste keltaisena kiinteänä aineena (7,8 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden P-EE:llä 1:1) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (4,4 g).

T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,50. IR: 3412 ja 3320 (NH), 5 1592 - 1589 (C=C) cm*1; Välituote 18 5-kloori-2-(3-metyylibut-1-yyli)amino-difenyyli- amiini

Natriumboorihydridiä (2 g) lisättiin annoksittain 10 seokseen, jossa oli välituotetta 17 (2 g), natriumase-taattitrihydraattia (2,28 g) ja 3-metyylibutyyrialdehydiä (2 ml) etikkahapossa (8 ml), vedessä (15 ml) ja etanolissa (35 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia ja laimennettiin sitten etyyliase-15 taatilla (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella kaliumkarbonaattiliuoksella (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 95:5) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä 20 (0,8 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,72.

Välituote 19 7-kloori-2,4-diokso-l-(3-metyylibut-l-yyli)-5-fe-nyyli-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bent-sodiatsepiini 25 Välituote 18 (1,15 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo- nyylidikloridi (1,17 g) otettiin kumpikin talteen THF:ään (30 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (10 ml), jota pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen, 30 sekoitettiin 30 minuuttia, kuumennettiin sitten 60 °C:ssa .. 20 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml), * pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 95:5, niin että po-35 laarisuus kasvoi arvoon 70:30) antamaan otsikkoyhdiste 28 111632 keltaisena kiinteänä aineena (1,12 g). T.l.c. CH-EA (1:1), R£ = 0,61. IR: 3452 (NH), 1664 (C=0) cm-1; Välituote 20 3- amino-2,4-diokso-7-kloori-5-fenyyli-l- (3-metyyli-5 but-l-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli välituotetta 19 (0,6 g) jääetikka-hapossa (14 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli sinkkijauhetta (0,76 g) jääetikkahapossa (14 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kolme 10 tuntia, dekantoitiin sitten sinkistä, pestiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja sitten 10-%:isella natriumhydroksidil-la (100 ml) ja suolaliuoksella (70 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy» joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden 15 pitoisuusgradientilla CH-EA 1:1 -* EA-metanoli 27:3) antamaan otsikkoyhdiste (0,3 g). T.l.c. DCM-metanoli (27:3), Rf = 0,5.

Välituote 21 4- kloori-2-nitrodi fenyyliemiini 20 Seosta, jossa oli 4-kloori-2-nitroaniliinia (5,5 g), bromibentseeniä (20 ml), kaliumkarbonaattia (1,63 g) ja kupari(I)jodidia (0,68 g), kuumennettiin 180 °C:ssa 36 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sitten lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (300 ml); j' 25 orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 150 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA: 11a 95:5) antamaan otsikkoyhdiste (3,67 g). T.l.c.

CH-EA (1:1), Rf = 0,71.

30 Välituote 22 2-amino~4-klooridifenyyliamiini

Kaliumkarbonaattia (13 g) ja natriumvetysulfiittia (11,4 g) lisättiin annoksittain kolmen tunnin aikana suspensioon, jossa oli 4-kloori-2-nitrodifenyyliamiinia 35 (3,6 g) 95-%:isessa etanolissa (100 ml) ja vedessä (100 29 111632 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 4 väkevällä vetyklori-dihapolla (20 ml); sitten lisättiin 10-%:ista natriumhyd-roksidiliuosta (80 ml), kunnes pH = 10 ja liuos uutettiin 5 etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 150 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste keltaisena kiinteänä aineena (7,8 g), joka puhdistettiin flashkroma-tografisesti (eluoiden CH-EA:lla 90:10 sitten 70:30) anta-10 maan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (2,37 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,66.

Välituote 23 4-kloori-2-(3-metyylibut-l-yyli)amino-di£enyyli- amiini 15 Bromi-3-metyylibutaania (0,62 ml) lisättiin liuok seen, jossa oli välituotetta 22 (1,00 g) ja natriumjodidia (0,7 g) dimetyyliformamidissa (40 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 120 °C:ssa 12 tuntia, jäähdytettiin sitten 23 °C:seen, laimennettiin etyyliasetaatilla (150 20 ml) ja pestiin suolaliuoksella (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 95:5) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,74 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,76.

25 Välituote 24 8-kloori-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fe-nyyli-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bent-sodiatsepiini Välituote 23 (0,74 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-30 nyylidikloridi (0,75 g) otettiin talteen THFrään (15 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (20 ml), jota pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen, sekoitettiin 30 minuuttia ja kuumennettiin sitten 60 °C:ssa 35 kaksi tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (120 30 111632 ml), pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA 95:5, kasvavalla polaarisuudella arvoon 70:30) antamaan otsikkoyhdiste kel-5 täisenä kiinteänä aineena (0,91 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,68.

Välituote 25 3-amino-8-kloori-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yy-li)-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 10 Liuokseen, jossa oli välituotetta 24 (0,9 g) jää- etikkahapossa (20 ml) 0 °C:ssa, lisättiin annoksittain sinkkijauhetta (1,14 g). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, dekantoitiin sitten sinkistä, pestiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja sitten 10-%:isella natriumhydrok-15 sidilla (150 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CH-EA 1:1 -* EA-metanoli 27:3) antamaan otsikkoyhdiste (0,53 g). T.l.c. EA-metanoli 20 (27:3), Rf = 0,6.

Välituote 26 4,5-dikloori-2-nitrofenyyliamiini

Seosta, jossa oli 4,5-dikloori-2-nitroaniliinia (5,0 g), bromibentseeniä (16 ml), kaliumkarbonaattia :· 25 (1,17 g) ja kupari(I)jodidia (0,46 g), kuumennettiin 150 °C:ssa 36 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste, joka pudistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 90:10) antamaan otsikkoyhdiste (4,34 g) T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,7.

30 Välituote 27 2-amino-4,5-dikloori-difenyyliamiini

Kaliumkarbonaattia (13,8 g) ja natriumvetysulfiit-tia (12,1 g) lisättiin annoksittain kolmen tunnin aikana suspensioon, jossa oli 4,5-dikloori-2-nitrodifenyyliamii-35 nia (4,34 g) 95-%:isessa etanolissa (100 ml) ja vedessä 31 111632 (100 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia. Reak-tioseos tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 3 väkevällä vetykloridihapolla (20 ml), sitten lisättiin 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta (80 ml), kunnes pH = 10 ja liuos 5 uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 120 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 90:10 sitten 80:20) antamaan otsikkoyhdiste keltai-10 sena vaahtona (2,15 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,54.

Välituote 28 4,5-dikloori-2- (3-metyylibut-l-yyli)amino-difenyy-liamiini l-bromi-3-metyylibutaania (1,2 ml) lisättiin liuok-15 seen, jossa oli välituotetta 27 (2,15 g) ja natriumjodi-dia (1,3 g) dimetyyliformamidissa (70 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 120 °C:ssa yhdeksän tuntia ja 23 °C:ssa 20 tuntia. Lisämäärä bromi-3-metyylibutaania (0,5 ml) lisättiin sitten ja sekoittamista jatkettiin 20 120 °C:ssa kahdeksan tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja pestiin suolaliuoksella (150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 95:5) antamaan

;·, 25 otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (1,72 g). T.l.c. CH-EA

» (1:1), Rf = 0,70.

Välituote 29 7-8-dikloori-2,4-diokso-l-(3-metyylibut-l-yyli)- 5-fenyyli-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-30 bentsodiatsepiini Välituote 28 (1,72 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridi (1,53 g) otettiin talteen THF:ään (15 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (40 ml) ja pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen 35 jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen ja sekoitet- 32 111632 tiin 45 minuuttia, kuumennettiin sitten 60 °C:ssa yksi tunti 30 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml), pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin 5 flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5, kasvavalla polaarisuudella suhteeseen 80:20) antamaan otsikkoyh-diste keltaisena kiinteänä aineena (1,85 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,66.

Välituote 30 10 3-amino-7,8-dikloori-2,4-diokso-l-(3-metyylibut-l- yyli)-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepii-ni

Liuokseen, jossa oli välituotetta 29 (1,0 g) jää-etikkahapossa (15 ml) 0 °C:ssa, lisättiin sinkkijauhetta 15 (0,65 g) annoksittain. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kuusi tuntia, dekantoitiin sitten sinkistä, pestiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja sitten 10-%:isella natriumhydroksi-dilla (150 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä an-20 tamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CG-EA 1:1 -> EA-metanoli 80:20) antamaan otsikkoyhdiste (0,44 g). T.l.c. EA-metanoli (27:3), Rf = 0,59.

Välituote 31 25 4-fluori-2-nitrodifenyyliamiini

Seosta, jossa oli 4-fluori-2-nitroaniliinia (5,0 g), bromibentseeniä (20 ml), kaliumkarbonaattia (1,54 g) ja kupari(I)jodidia (0,61 g), kuumennettiin 150 °C:ssa 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 23 °C:seen ja sitten 30 lisättiin etyyliasetaattia (200 ml); orgaaniset uutteet .. pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutet tiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CG-EA:11a 95:5) antamaan otsikkoyhdiste (2,4 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,68.

33 111632 Välituote 32 2-amino-4-fluori-difenyyliamiini

Kaliumkarbonaattia (9,3 g) ja natriumvetysulfUttia (8,2 g) lisättiin annoksittain kolmen tunnin aikana 5 suspensioon, jossa oli 4-fluori-2-nitrodifenyyliamiinia (2,4 g) 95-%:isessa etanolissa (70 ml) ja vedessä (70 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia. Sitten reaktio-seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 4 väkevällä vetykloridi-hapolla (15 ml), sitten lisättiin 10-%:ista natriumhydrok-10 sidiliuosta (50 ml), kunnes pH-arvo = 10 ja väkevöity liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 80 ml, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-15 EA:lla 90:10 sitten 80:20) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (1,44 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,72.

Välituote 33 4-fluori-2-(3-metyylibut-l-yyli)amino-difenyyli- amiini 20 l-bromi-3-metyylibutaania (1,0 ml) lisättiin liuok seen, jossa oli välituotetta 32 (1,44 g) ja natriumjodidia (1,1 g) dimetyyliformamidissa (60 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 120 °C:ssa yhdeksän tuntia; reaktio-seos laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja pestiin 25 suolaliuoksella (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA: 11a 95:5) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,96 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,74.

30 Välituote 34 2,4-diokso-8-fluori-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fe-nyyli-3-hydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse-piini Välituote 33 (0,96 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-35 nyylidikloridi (1,01 g) otettiin talteen THF:ään (15 ml) 34 111632 ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (40 ml) ja pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen ja sekoitettiin 30 minuuttia ja kuumennettiin sitten 60 °C:ssa kaksi 5 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (120 ml), pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin ja väke-vöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5, kasvavalla polaarisuudella suhteeseen 80:20) antamaan otsikkoyhdiste 10 keltaisena kiinteänä aineena (1,3 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,74.

Välituote 35 3-amino-2,4-diokso-8-fluori-l- (3-metyylibut-l-yy-li)-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 15 Liuokseen, jossa oli välituotetta 34 (1,3 g) jää- etikkahapossa (20 ml) 0 °C:ssa, lisättiin annoksittain sinkkijauhetta (1,2 g). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, dekantoitiin sitten sinkistä, pestiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja sitten 10-%:isella natriumhydroksidilla 20 (150 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Yhdistetyt orgaani set uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CH-EA 1:1 EA-metanoli 80:20) antamaan otsikkoyhdiste (0,72 g). T.l.c. EA-metanoli (27:3), 25 Rf = 0,47.

» Välituote 36 2,4-diokso-5-fenyyli-l - (2-fenyylietyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä 30 (0,13 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 2,4- .. diokso-5-fenyyli-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse- piinia (yhdiste a) (1 g) DMF:ssä (18 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia 0 °C:n lämpötilassa, sitten liuos, jossa oli 2-fenyylietyylibro-35 midia (0,85 ml) DMF:ssä (2 ml), lisättiin tipoittain, 35 111632 seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 15 tuntia, laimennettiin sitten EA:lla (80 ml) ja pestiin suolaliuoksella (3 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) 5 antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,85 g).

T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,27.

Välituote 37 3-atsido-2,4-diokso-5-fenyyli-l-(2-fenyylietyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini 10 Liuos, jossa oli välituotetta 36 (0,85 g) THF:ssä (20 ml), jäähdytettynä -70 °C:seen, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,3 g) THF:ssä (10 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia -70 °C:ssa, sitten liuos, 15 jossa oli 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,96 g) THF:ssä (15 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,14 ml), lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 1,5 tuntia, sitten lisää etikkahappoa (0,14 ml) lisättiin ja seosta sekoitet-20 tiin kaksi tuntia. Etyyliasetaattia (150 ml) lisättiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella (100 ml) ja suolaliuoksella (3 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 90:10) antamaan ot-25 sikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,38 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,57.

Välituote 38 3-amino-2,4-diokso-5-fenyyli-l- (2-fenyylietyyli) - 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 30 Liuosta, jossa oli välituotetta 37 (0,38 g) etano- lissa (15 ml) ja etyyliasetaatissa (15 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-%:isen Pd/CaC03:n (0,25 g) läsnä ollessa 23 °C:ssa kolme tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piidioksidikerrokselle, pestiin dikloorimetaa-35 nilla (25 ml) ja etanolilla (25 ml) ja orgaaninen kerros 36 111632 väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkro-matografisesti (eluoiden DCM-etanolilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,3 g). T.l.c. DCM-etanoli (90:10), Rf = 0,1.

5 Välituote 39 1-(l-adamantyyli)metyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä (0,07 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdistettä 10 (a) (0,5 g) DMF:ssä (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 1-adaman-tyylimetyylimetaanisulfonaattia (0,537 g) DMF:ssä (3 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin 120 °C:ssa 7 tuntia ja 23 °C:ssa 15 tuntia ja väkevöitiin sitten. Jäännös laimen-15 nettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 30 ml) ja vedellä (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromato-grafisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,15 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 20 0,42.

Välituote 40 1- (l-adamantyyli)metyyli-l- (2-fenyylietyyli) -3-at-sido-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bent-sodiatsepiini :\ 25 Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,146 g) THF:ssä (7 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli välituotetta 39 (0,4 g) THF:ssä (15 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia -70 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 2,4,6-tri-30 isopropyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,53 g) THF:ssä (7 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,14 ml), lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 15 tuntia, sitten lisättiin etyyliasetaattia (70 ml) ja liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja suo- 35 laliuoksella (2 x 30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyh- 111632 37 jössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 70:30) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,338 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,73.

Välituote 41 5 1-(l-adamantyyli)metyyli-3-amino-2,4-diokso-5-fe- nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 40 (0,18 g) etanolissa (10 ml) ja etyyliasetaatissa (15 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-%:isen Pd/CaC03:n (0,2 g) 10 läsnä ollessa 23 °C:ssa kolme tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piidioksidikerrokselle, ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-etanolilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,15 g). T.l.c. DCM-15 metanoli (90:10), Rf = 0,51.

Välituote 42 1- (2,2 - dime t yy 1 ie toksikarbonyy lime tyyli) -2,4-diok-so-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä 20 (0,155 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdistettä (a) (1,022 g) DMF:ssä (30 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia 23 °C:n lämpötilassa, sitten t-butyylibromiasetaattia (0,7 ml) lisättiin. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja ;·, 25 sitten suolaliuosta (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 60:40) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (1,31 g). T.l.c. CH-EA (60:40), Rf = 0,4.

30 Välituote 43 3-atsido-l- (2,2-dimetyylietoksikarbonyylimeetyyli) - 2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli välituotetta 42 (0,5 g) THF:ssä 35 (6 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen, lisättiin tipoittain 38 111632 liuokseen, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,168 g) THFissä (6 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisul-5 fonyyliatsidia (0,556 g) THFissä (6 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,078 ml), lisättiin. Reak-tioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 18 tuntia, etyyliasetaattia (30 ml) lisättiin ja liuos pestiin suolaliuoksella (3 x 100 ml), kyllästetyllä natrium-10 vetykarbonaattiliuoksella (29 ml), suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 70:30) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,5 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,36.

15 Välituote 44 3-amino-l-(2,2-dimetyylietoksikarbonyylimetyyli)- 2.4- diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiat-sepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 43 (0,354 g) etano-20 lissa (10 ml) ja etyyliasetaatissa (2 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-prosenttisen Pd/CaC03:n (0,183 g) läsnä ollessa 23 °C:ssa kolme tuntia. Sitten lisää 5-%:ista Pd/CaC03 (0,183 g) lisättiin ja reaktioseos-ta sekoitettiin 15 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ;· 25 piidioksidikerrokselle, pestiin dikloorimetaanilla (9 ml) ja metanolilla (5 ml) ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metanolilla 96:4) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,33 g). T.l.c. DCM-metanoli (95:5), 30 Rf = 0,5.

Välituote 45 1- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-2,3, - 4.5- tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%lista dispersiota öljyssä 35 (0,100 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yh- 39 111632 distettä (a) (0,7 g) DMFrssä (60 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten liuos, jossa oli 3,3-dimetyy-libutyylimetaanisulfonaattia (0,575 g) DMF:ssä (3 ml), lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 90 °C:ssa 50 minuut-5 tia, 23 °C:ssa 15 tuntia, 90 °C:ssa 2 tuntia ja 140 °C:ssa 45 minuuttia ja väkevöitiin sitten. Jäännös laimennettiin vedellä (30 ml) ja suolaliuoksella (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml); orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin 10 ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) antamaan otsik-koyhdiste valkoisena vaahtona (0,4 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,39.

Välituote 46 15 3-atsido-l- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-5-fe- nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,146 g) THF:ssä (7 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen, lisättiin ti-poittain liuokseen, jossa oli välituotetta 45 (0,4 g) 20 THF:ssä (15 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia -70 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisul-fonyyliatsidia (0,53 g) THF:ssä (7 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,139 ml), lisättiin. Reak-·, 25 tioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 18 tuntia, sitten lisättiin etyyliasetaattia (75 ml) ja liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 30 30:70) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,338 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf 0,73.

Välituote 47 3-amino-l- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-5-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini 35 Liuosta, jossa oli välituotetta 46 (0,298 g) eta nolissa (18 ml) ja etyyliasetaatissa (7 ml), sekoitettiin 40 111632 yhden ilmakehän vetypaineessa 5-prosenttisen Pd/CaC03:n (0,186 g) läsnä ollessa 23 °C:ssa 1,5 tuntia, sitten lisää 5-%:ista Pd/CaC03 (0,180 g) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Katalyytti suodatettiin pois piidiok-5 sidikerrokselle, pestiin etanolilla (20 ml) ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metanolilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,205 g). T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,46.

10 Välituote 48 1- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-3-isosyanaatti- 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuokseen, jossa oli välituotetta 47 (0,3 g) di-kloorimetaanissa (20 ml), lisättiin C0Cl2:n 1,93 M liuos 15 tolueenissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia 23 °C:ssa, väkevöitiin sitten tyhjössä 50 °C:ssa kolme tuntia antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,370 g). IR: 2218 (N=C=0); 1693, 1668 (C=0), (C=C) cm'1.

Välituote 49 20 1- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-5-f enyyli-3-f e- nyylioksikarbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Liuokseen, jossa oli välituotetta 47 (1 g) dikloo- rimetaanissa (50 ml), lisättiin pyridiiniä (0,46 ml) ja .. 25 fenyylikloroformiaattia (0,7 ml). Reaktioseosta sekoitet- ♦ tiin 30 minuuttia 23 °C:ssa, pestiin sitten l-%:isella ve-tykloridihapolla (20 ml), 5-%:isella natriumvetykarbonaa-ttiliuoksella (20 ml), vedellä (20 ml), suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote 30 trituroitiin asetonitriilissä (10 ml) antamaan otsikkoyh-diste valkoisena jauheena (1,2 g). T.l.c. CH-EA (1:1). Rf = 0,8.

41 111632 Välituote 50 1-[2-(1-adamantyyli)etyyli]-2,4-diokso-5-fenyyli-3-fenyylioksikarbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bent-sodiatsepiini 5 Liuokseen, jossa oli välituotetta 53 (0,1 g) di- kloorimetaanissa (10 ml), lisättiin pyridiiniä (0,03 ml) ja fenyylikloroformiaattia (0,01 ml). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 23 °C:ssa, laimennetttiin dikloorime-taanilla (30 ml), pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridi-10 liuoksella (30 ml) ja suolaliuoksella (40 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote trituroitiin aseto-nitriilissä (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,05 g). T.l.c. CH-EA (1:1). Rf = 0,77.

Välituote 51 15 l-[2-(l-adamantyyli)etyyli]-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä (0,15 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdistettä (a) (0,8 g) DMFissä (20 ml), jäähdytettynä 0 °C:seen.

20 Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 2-(1-adamantyyli)etyylibromidia (0,8 g) DMF:ssä (10 ml) lisättiin tipoittain, seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 8 tuntia, laimennettiin DMF:llä (20 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa yksi tunti ja annettiin seistä 23 °C:ssa ;·, 25 kaksi päivää. Etyyliasetaattia (200 ml) lisättiin ja liuos pestiin suolaliuoksella (3 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromato-grafisesti (eluoiden CH-EA:11a 70:30) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,45 g). T.l.c. CH-EA (1:1), 30 Rf = 0,42.

Välituote 52 1-[2-(1-adamantyyli)etyyli]-3-atsido-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,2 g) 35 THF:ssä (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 42 111632 välituotetta 51 (0,67 g) THF:ssä (20 ml), jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia -70 °C:ssa, sitten liuos, jossa oli 2,4,6-tri-iso-propyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,65 g) THFrssä (10 5 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,18 ml), lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 15 tuntia, sitten lisättiin EA:ta (150 ml) ja liuos pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (80 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja väke-10 vöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromato-grafisesti (eluoiden CH-EA:lla 90:10) antamaan otsikkoyh-diste valkoisena vaahtona (0,71 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,68.

Välituote 53 15 1-[2-(1-adamantyyli)etyyli] -3-amino-2,4-diokso-5- fenyy1i-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 52 (0,71 g) etanolissa (30 ml) ja etyyliasetaatissa (15 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-%:isen Pd/CaC03:n (0,7 g) 20 läsnä ollessa 23 °C:ssa kolme tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piidioksidikerrokselle, pestiin metanolilla (50 ml) ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metano-lilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona 25 (0,5 g). T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,62.

Välituote 54 1 - (2,3-dimetyyli) butyyli-2,4-diokso-5-f enyyli-2,3, -4,5-tetrahydro-1H-1,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä (0,06 30 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdiste (a) (0,38 g) DMF: ssä (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja sitten 2,3-dimetyylibutyylimetaa-nisulfonaattia (0,32 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 15 tuntia, sitten vettä (70 ml) lisättiin ja 35 liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 50 ml) ja yhdistetty 43 111632 orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 80:20) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (0,23 g).

5 T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,4.

Välituote 55 3-atsido-l- (2,3 - dime tyylibu tyyli) -2,4-diokso-5-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,121 g) 10 THF:ssä (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 54 (0,33 g) THF:ssä (20 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 eC:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,349 g) 15 THF:ssä (10 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen, ja 20 minuutin kuluttua etikkahappoa (0,18 ml). Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 24 tuntia, sitten lisättiin EA:ta (50 ml) ja liuos pestiin 5-%:isella natrium-vetykarbonaattiliuoksella (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella 20 (2 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA: 11a 80:20) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,1 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,53.

Välituote 56 ·, 25 3-amino-l-(2,3-dimetyylibutyyli)-2,4-diokso-5-fe- nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 55 (0,19 g) etanolissa (15 ml) ja etyyliasetaatissa (3 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-%risen Pd/CaC03:n (0,18 g) 30 läsnä ollessa 23 °C:ssa neljä tuntia. Katalyytti suodatet-... tiin pois piidioksidikerrokselle, pestiin etyyliasetaatil la ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden EA-metano-lilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona 35 (0,95 g). T.l.c. EA-metanoli (90:10), Rf = 0,55.

44 111632 Välituote 57 l-butyyli-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä 5 (0,031 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yh distettä (a) (0,3 g) DMFrssä (18 ml) 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten 1-bromibutaania (0,154 ml) DMF:ssä lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kaksi tuntia, 10 sitten vettä (30 ml) lisättiin ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 60 ml) ja yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 60:40) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,057 g).

15 T.l.c. CH-EA (70:30), Rf = 0,53.

Välituote 58 3-atsido-l-butyyli-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,0418 g) 20 THF:ssä (2 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 57 (0,104 g) THF:ssä (2 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,136 g) THF:ssä :· 25 (10 ml), jäähdytettynä -70 °C:seen, ja etikkahappoa (0,019 ml) lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 24 tuntia, sitten lisättiin EA:ta (50 ml) ja liuos pestiin 5-%:isella natriumvetykar-bonaattiliuoksella (10 ml) ja suolaliuoksella (10 ml), 30 kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistet-·., tiin f lashkromatografisesti (eluoiden CH-EA: 11a 80:20) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,043 g).

T.l.c. CH-EA (60:40), Rf = 0,67.

111632 45 Välituote 59 3-amino-l-butyyli-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 58 (0,217 g) eta-5 nolissa (4 ml) ja etyyliasetaatissa (10 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypaineessa 5-%:isen Pd/CaC03:n (0,18 g) läsnä ollessa 23 °C:ssa 10 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piidioksidikerrokselle, pestiin etyyliasetaatilla (3 x 5 ml) ja etanolilla (3 x 5 ml) ja orgaaninen ker-10 ros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden EA-metanolilla 90:10) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,094 g). T.l.c. EA-metanoli (95:5), Rf = 0,25.

Välituote 60 15 2,4-diokso-5-fenyyli-l- (3-metyyli-2-okso)butyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Natriumhydridin 80-%:ista dispersiota öljyssä (0,4 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli yhdistettä (a) (2 g) DMF:ssä (50 ml) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 1-bromi-3-metyyli- 2-oksobutaania (2,6 g) DMF:ssä (10 ml) lisättiin tipoit-tain, seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia, etyyliasetaattia (450 ml) lisättiin ja liuos pestiin suolaliuoksella (4 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä.

.. 25 Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (2,3 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,19.

Välituote 61 3-atsido-2,4-diokso-l-(3-metyyli-2-okso)butyyli-5-30 fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuos, jossa oli kaliumtert-butoksidia (0,185 g) THFrssä (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli välituotetta 60 (0,5 g) THF:ssä (20 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 20 mi-35 nuuttia -70 °C:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 46 111632 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliatsidia (0,688 g) THF:ssä (10 ml) jäähdytettynä -70 °C:seen ja etikkahappoa (0,2 ml) lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin 15 tuntia, sitten lisättiin 5 EA:ta (400 ml) ja liuos pestiin suolaliuoksella (3 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) antamaan otsikkoyhdiste vaahtona. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,51.

10 Välituote 62 3-amino-2,4-diokso-1 - (3-metyy 1 i-2-okso)butyy 1 i - 5 -fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli välituotetta 61 (0,85 g) etanolissa (35 ml), sekoitettiin yhden ilmakehän vetypainees-15 sa 5-%:isen Pd/CaC03:n (1 g) läsnä ollessa 23 °C:ssa kaksi tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piidioksidikerroksel-le, pestiin etanolilla (30 ml) ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metanolilla 90:10) antamaan ot-20 sikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,5 g). T.l.c. DCM-eta-noli (95:5), Rf = 0,56.

Välituote 63 N-[2,4-diokso-l-(3-metyyli-2-okso)butyyli-5-fenyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' -;· 25 fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 62 (0,43 g) kuivassa asetonit- riilissä (15 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja muodostunut sakka suodatettiin ja 30 pestiin asetonitriilillä (30 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,37 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,27.

47 111632 Välituote 64 2,4-diokso-l-(3-metyylibut-l-yyli)-5-fenyyli-2, 3, - 4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

NaH:n 80-%,:ista dispersiota öljyssä (0,057 g) li-5 sättiin liuokseen, jossa oli 2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiiniä (0,40 g) kuivassa DMF:ssä (15 ml). Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 15 minuuttia, l-bromi-3-metyyli-butaania (0,23 ml) kuivassa DMF:ssä (4 ml) lisättiin ja sekoitta-10 mistä jatkettiin kaksi tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), pestiin suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy (0,75 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 15 60:40) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä ai neena (0,44 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,36.

Välituote 65 3- at sido- 2,4-diokso-l - (3 -metyy 1 ibut-1 -yyl i) -5-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 20 Liuosta, jossa oli välituotetta 64 (0,397 g) kui vassa THF:ssä (7 ml), lisättiin kaliumtert-butoksidiin (0,154 g) kuivassa THF:ssä (6 ml), jäähdytettynä -78 °C:n lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten jäähdytettyä (-78 °C) liuosta, jossa oli 2,4,6-tri-. 25 isopropyyli-bentseenisulfonyyliatsidia (0,49 g) kuivassa THF:ssä (7 ml) lisättiin. Viiden minuutin kuluttua lisättiin jääetikkahappoa (0,07 ml) ja liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen ja sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (40 ml) ja pestiin vedellä 30 (20 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy (0,7 g). Puhdistaminen flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 60:40) antoi otsikkoyhdisteen valkoisena kiin-35 teänä aineena (0,25 g). T.l.c. CH-EA (60:40), Rf = 0,3.

48 111632 Välituote 66 3-amino-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 5-%:ista Pd/CaC03 (0,61 g) lisättiin liuokseen, jos-5 sa oli välituotetta 65 (1,21 g) etyyliasetaatissa (60 ml) ja etanolissa (60 ml) ja reaktioseosta hydrattiin yhden ilmakehän paineessa kolme tuntia 30 minuuttia. Katalyytti suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena vaahtona (1,14 g).

10 T.l.c. DCM-metanoli (95:5), Rf = 0,55.

Välituote 67 3-amino-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini (IS)-(+)-10-kamferisulfonisuola 15 Välituotteeseen 66 (2,05 g) liuotettuna kuumaan etyyliasetaattiin (35 ml) lisättiin (IS)-(+ )-10-kamferi-sulfonihappoa. Saatu suola (5b) kiteytettiin jäähtyneestä liuoksesta lisäämällä tipoittaan sykloheksaania; sakka suodatettiin pois ja pestiin kylmällä sykloheksaanilla 20 antamaan (+)/(-)3/97 seosdiastereomeeristä suolaa (1,11 g) ja emäliuoksia. Jälleenkiteyttäminen (kahdesti) 2-propano-lista antoi puhtaan otsikkoyhdisteen (0,49 g). IR: 2750 -2600 (NH3); 1736, 1713, 1700 (C=0) cm'1; ^-NMR: 9,0 - 7,4 (m); 7,5 (d): 7,45 - 7,2 (m); 7,18 (t); 6,97 (d); 5,05 :·. 25 (s); 4,58 (m); 3,68 (m); 3,20 (m); 2,72 (m); 2,42 (m); 2,22 (m); 2,0 (m); 1,2 (m); 1,0 - 0,7 (m).

Välituote 68 (-) -3-amino-2,4-diokso-l - (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-5-bentsodiatsepiini 30 Välituote 67 (0,47 g) suspendoitiin etyyliasetaat- tiin ja pestiin 5-%:isella ammoniakkiliuoksella (2 x 20 ml) ja suolaliuoksella (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,27 g). T.l.c. DCM-metanoli (95:5), 35 Rf = 0,55. [a]D = -114. IR: 3377 (NH2), 1705 - 1670 (C=C), 49 111632 1593 cm'1; 1H-NMR: 7,5 - 7,1 (m); 6,95 (dd); 4,55 (m), 4,23 (s); 3,7 (m); 1,8 (m); 1,64 - 1,4 (m); 0,92 (d); 0,89 (d).

Välituote 69 3-amino-2,4-diokso-l-(3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyy-5 li-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini (lR)-(-)- 10-kamferisulfonisuola Välituotteen 67 saostamisen jälkeen saadut emä-liuokset haihdutettiin kuiviin antamaan kiinteä aine (2,19 g). Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (30 10 ml), uutettiin 5-%:isella ammoniakkiliuoksella (20 ml) ja pestiin suolaliuoksella (20 ml), orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös (1,0 g). (1R)-(-)-10-kamferisulfonihappoa etyyliasetaatissa (6 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli jäännöstä (1 g) etyyliase-15 taatissa (5 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia. Saatu sakka suodatettiin pois, pestiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdis-te (0,97 g). ^-NMR: 9,0 - 7,2 (m); 7,5 (d); 7,45 - 7,2 (m); 7,18 (t); 6,97 (d); 5,04 (s); 4,6 (m); 3,68 (m); 3,20 20 (m); 2,70 (m); 2,42 (m); 2,22 (m); 2,0 - 1,8 (m); 1,7 - 1,2 (m); 1,0 - 0,7 (m).

Välituote 70 ( + ) -3-amino-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini ;·, 25 Välituote 69 (0,95 g) suspendoitiin etyyliasetaat tiin (130 ml), pestiin 5-%:isella ammoniakkiliuoksella (70 ml) ja sekoitettiin 23 °C:ssa 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (3 x 70 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste. 30 Puhdistus flashkromatografisesti (eluointi asetoni-meta- .. nolilla 9:1) antoi otsikkoyhdisteen valkoisena vaahtona (0,51 g). [a]D; IR: 3375 (NH2), 1715 - 1661 (C=C), 1591 cm'1; ^H-NMR: 7,5 - 7,1 (m); 6,95 (dd); 4,6 - 4,5 (m); 4,24 (s); 3,8 - 3,65 (m); 1,8 (m); 1,62 - 1,4 (m); 0,92 (d); 35 0,89 (d).

50 111632 Välituote 71 3-amino-2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-1-(3-metyy-libut-l-yyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini, (1R)-(-)-10-kamferisulfonaatti 5 Kuumaa liuosta, jossa oli (lR)-(-)-10-kamferisulfo- nihappoa (1,685 g) etyyliasetaatissa (15 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (3,0 g) etyyliasetaatissa (7 ml), joka oli kuumennettu 90 °C:seen typen ilmakehässä. Saatua liuosta kuulo mennettiin 90 °C:ssa 10 minuuttia ja väkevöitiin sitten tyhjössä. Jäännös trituroitiin EE-petrolissa antamaan diastereomeerisen suolan (+)/(-) 50/50-seos (4,65 g). Jäl-leenkiteyttäminen 2-propanolista antoi otsikkoyhdisteen (0,9 g). Sp. 216 - 17. [a]D = +67,8.

15 Välituote 72 3- (+) -amino-2,4-diokso-5- (2-f luorifenyyli) -1- (3-metyyli but-1-yy li )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatse-piini Välituote 70 (0,85 g) liuotettiin 5-%:iseen ammo-20 niakkiliuokseen (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 40 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (60 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,5 g). Sp. 125 - 6 °C. T.l.c. DCM-metanoli (30:1), Rf = 0,38 [a]D = 25 +115,2.

Välituote 73 2-(adamant-2-yy1i)amino-difenyy1iamiini

Natriumboorihydridiä (1,873 g) lisättiin annoksittain seokseen, jossa oli 2-aminodifenyyliamiinia (0,61 g), 30 natriumasetaattitrihydraattia (1,36 g) ja 2-adamantanonia (0,5 g) etikkahapossa (2,1 ml), vedessä (8 ml) ja etanolissa (6,5 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin ve-35 dellä (30 ml), 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella 51 111632 (2 x 25 ml), vedellä (30 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan jäännös, joka otettiin talteen DCM:ään ja reagoimaton kiinteä 2-adaman-tanoni poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin tyh-5 jössä ja puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (0,185 g). T.l.c. CH-EA (90:10), Rf - 0,73.

Välituote 74 1-(adamant-2-yyli)-2,4-diokso-5-fenyyli-3-fenyyli-10 hydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini Välituote 73 (0,96 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridi (0,89 g) otettiin talteen THF:ään (10 ml) ja siirrettiin pulloon, joka sisälsi THF:ää (50 ml) ja pidettiin 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyk-15 sen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä kuumennettiin sitten 50 °C:ssa kolme tuntia. Reak-tioseos väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 90:10) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena 20 (0,758-g). T.l.c. CH-EA (80:20), Rf = 0,60.

Välituote 75 1-(adamant-2-yyli)-3-amino-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Suspensio, jossa oli välituotetta 74 (0,745 g) jää-;· 25 etikkahapossa (10 ml), lisättiin seokseen, jossa oli sink- kijauhetta (0,956 g) jääetikkahapossa (5 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Seosta sekoitettiin 23 eC:ssa kolme tuntia, laimennettiin sitten vedellä (100 ml) ja dekantoitiin sinkistä. Kiinteää natriumkarbonaattia lisättiin, kunnes pH-30 arvo = 9 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin etyyliasetaatissa antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,51 g). Sp. 231 - 3 °C (haj.). T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,61.

52 111632 Välituote 76 1- (adamant-2-yyli)-2,4-diokso-3-isosyanaatti-5-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini

Fosgeenia tolueenissa (1,93 M liuos, 10 ml) lisät-5 tiin liuokseen, jossa oli välituotetta 75 (0,285 g) di-kloorimetaanissa (10 ml); saatua liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa neljä tuntia ja väkevöitiin sitten tyhjössä 50 °C:ssa 2,5 tuntia antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (0,29 g).

10 IR: 2220 (N=C), 1697 ja 1676 (C=0) cm-1, 1H-NMR: 7,50 - 7,15 (m); 7,05 - 6,95 (m); 4,7 (s); 4,55 (m); 3,05 (m); 2,35 (m); 1,95 - 1,1 (m).

Välituote 77 2- (2-syklopentyyli-etyyli)amino-2'-fluori-difenyy- 15 liemiini

Natriumboorihydridiä (17,86 g) lisättiin annoksittain seokseen, jossa oli 2-amino-2’-fluori-difenyyliamii-nia (6,47 g), natriumasetaattitrihydraattia (4,24 g) ja syklopentyyliasetaldehydiä (3,58 g) etikkahapossa (19,6 20 ml), vedessä (76 ml) ja etanolissa (60 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti 30 minuuttia ja laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (70 ml), 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella (70 ml) ja suola-25 liuoksella (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan jäännös, joka puhdistettiin flashkromatografises-ti (eluoiden CH-EA:lla 9:1) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (3,35 g). T.l.c. CH-EA (9:1), Rf = 0,78.

Välituote 78 30 1- (2-syklopentyylietyyli) -2,4-diokso-5-(2-fluorife- nyyli)-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini Välituote 77 (3,30 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridi (3,25 g) otettiin talteen THF:ään (25 ml) 35 ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (150 ml), ja pi- 53 111632 dettiin O eC:ssa typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen; sitten reaktioseosta kuumennettiin 55 °C:ssa kolme tuntia ja vä-kevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen sykloheksaa-5 ni/EA:han 7/3 (40 ml); sakka suodatettiin pois ja pestiin sykloheksaanilla antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (3,75 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,71.

Välituote 79 3-amino-l- (2-syklopentyylietyyli) -2,4-diokso-5- (2-10 fluori)fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Suspensioon, jossa oli sinkkijauhetta (4,70 g) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin välituotetta 78 (3,70 g) jääetikkahapossa (50 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa viisi tuntia, laimennettiin vedellä (250 ml) ja dekantoi-15 tiin sinkistä. Kiinteää natriumkarbonaattia lisättiin, kunnes pH-arvo = 9 ja sitten EA (300 ml) lisättiin ja orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan jäännös, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 1:1) ja sitten DCM/metanolilla 9:1 20 antamaan otsikkoyhdiste (2,55 g) valkoisena vaahtona.

T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,63.

Välituote 80 1- (2-syklopentyylietyyli) -2,4-diokso-5- (2-f luorif e-nyyli)-3-isosyanatti-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiat- 25 sepiini

Fosgeenia tolueenissa (1,93 M liuos, 25 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 79 (0,734 g) kuivassa dikloorimetaanissa (60 ml); saatua liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa viisi tuntia ja sitten tyhjössä 50 °C:ssa 30 kolme tuntia antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. T.l.c. DCM-metanoli (90:10), Rf = 0,63.

Välituote 81 2- (bisyklo[2.2.1]-5-hepten-2-yylimetyyli)amino-di-fenyyliamiini 35 Liuokseen, jossa oli 2-aminodifenyyliamiinia (3,06 g) tolueenissa (100 ml), lisättiin 5-norborneeni-2-karbok- 54 111632 sialdehydiä (2 ml) ja seosta palautusjäähdytettiin typen ilmakehässä kuusi tuntia 4A molekyyliseulojen läsnä ollessa. Liuos dekantoitiin seuloista ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml) ja natrium-5 boorihydridiä (5,70 g) lisättiin annoksittain. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 12 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin 10-%:isella kaliumkarbonaatti-liuoksella (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin sitten tyhjössä. Raaka aines puh-10 distettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 95:5) antamaan otsikkoyhdiste (0,92 g) keltaisena lasimai-sena aineena. T.l.c. CH-EA (95:5), Rf = 0,56.

Välituote 82 1- (bisyklo[2.2.1] -5-hepten-2-yylimetyyli) -2,4-di-15 okso-5-fenyyli-3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,5-bentsodiatsepiini Välituote 81 (0,85 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridi (0,87 g) otettiin talteen kuivaan THF:ään (40 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (10 ml). 20 Seosta palautusjäähdytettiin typen paineessa kaksi tuntia, laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin flashkromatografisesti 25 (eluoiden CH-EA:11a 9:1) antamaan otsikkoyhdiste (1,27 g) keltaisena vaahtona. Sp. 149 - 151 °C. T.l.c. (CH-EA 8:2) Rf = 0,34.

Välituote 83 3-amino-l-(bisyklo[2.2.1]-5-hepten-2-yylimetyyli)-30 2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiat- ... sepiini

Sinkkijauhetta (1,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 82 (0,49 g) jääetikkahapossa (20 ml).

Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 12 tuntia ja suodatettiin 35 sitten piimaakerroksen läpi. Suodos väkevöitiin tyhjössä; 55 111632 jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (70 ml) ja pestiin 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin ja väkevöi-tiin sitten tyhjössä. Puhdistus flashkromatografisesti 5 (eluointi EA-MeOH:11a 9:1) antoi otsikkoyhdisteen (0,26 g) vaaleankeltaisena vaahtona. T.l.c. (EA-MeOH 9:1), Rf = 0,37.

Välituote 84 3-amino-l- (bisyklo[ 2.2.1] -2-heptyylimetyyli )-2,4-10 diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse- piini Välituotetta 82 (0,506 g) suspendoituna metanoliin (20 ml) hydrattiin 1 ilmakehän paineessa seitsemän tuntia 5-%:isen Pd/C:n (0,271 g) ja väkevän vetykloridihapon 15 (1,6 ml) läsnä ollessa. Sitten seos suodatettiin piimaa- kerroksen läpi ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin 5-pro-senttisella natriumhydroksidiliuoksella (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml); orgaaninen kerros kuivattiin, 20 väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden EA-MeOH:11a 9:1) antamaan otsikkoyhdiste (0,31 g) valkoisena vaahtona. T.l.c. (EA-MeOH 9:1) Rf = 0,55.

Välituote 85 ;·, 25 2-[bisyklo[2.2.1]~2-heptyyli]amino-difenyyliamiini >

Seosta, jossa oli 2-aminodifenyyliamiinia (5,0 g), 2-norbornanonia (3,0 g) ja molekyyliseuloja kuivassa to-lueenissa (200 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa kuusi tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, suodatettiin 30 ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etano-.. liin (200 ml), sitten natriumboorihydridi (3,0 g) lisät tiin annoksittain. Saatua seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin vedellä (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin suo-35 laliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyh- 56 111632 jössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluointi CH-EA:lla 9:1) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (3,5 g). T.l.c. CH-EA (9:1), Rf = 0,74.

Välituote 86 5 1- [bisyklo [2.2.1] -2-heptyyli] -2,4-diokso-5-fenyyli- 3-fenyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiat-sepiini Välituote 85 (3,77 g) ja 2-fenyylihydratsonomalo-nyylidikloridi (3,98 g) otettiin talteen THFiään (70 ml) 10 ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (60 ml) typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa yksi tunti. Liuos väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoi-den CH-EA:11a 8:2) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena 15 kiinteänä aineena (6,0 g). Sp. 110 - 111 °C. T.l.c. CH-EA (7:3), Rf = 0,72 ja 0,66.

Välituote 87 3-amino-l-[bisyklo[2.2.1]-2-heptyyli-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini 20 Sinkkijauhetta (3,26 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 86 (3,0 g) jääetikkahapossa (30 ml).

Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa neljä tuntia ja dekantoitiin sitten sinkistä. Liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 käyttäen 10-%:ista natriumhydroksidia ja uutettiin etyyli-:·. 25 asetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, joka trituroitiin dietyylieet-terissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,34 g). Sp. 172 - 3 °C. T.l.c. EA-MeOH (95:5), 30 Rf = 0,3.

.. Välituote 88 2- (2-adamantyy lime tyyli) amino - di fenyy liemiini

Liuos, jossa oli natriumasetaattidihydraattia (6,45 g) ja etikkahappoa (5 ml) vedessä, lisättiin seokseen, 35 jossa oli 2-adamantaanikarboksialdehydiä (2,6 g) ja 2-ami- 57 111632 nodifenyyliamiinia 1 (2,84 g) etanolissa (130 ml). Nat-riumboorihydridiä (5,97 g) lisättiin annoksittain. Saatua seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kuusi tuntia, laimennettiin sitten vedellä (80 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 5 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuok sella (150 ml), kuivatttiin ja väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (2,15 g). T.l.c. CH-EA (8:2), Rf = 0,86.

10 Välituote 89 1-(2-adaraantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli-3-fe-nyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepii-ni

Liuos, jossa oli 2-fenyylihydratsonomalonyylidiklo-15 ridia (1,78 g) THF:ssä (50 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 88 (2,0 g) THFrssä (50 ml) typen ilmakehässä. Saatua liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa yksi tunti, väkevöitiin sitten tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistet-, tiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 9:1) anta-20 maan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (1,95 g). Sp. 35 - 6 °C (haj.). T.l.c. CH-EA (8:2), Rf = 0,48.

Välituote 90 1- (2-adamantyy lime tyyli) -3-amino-2,4-diokso-5-f e-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini .. 25 Sinkkijauhetta (1,84 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 89 (1,9 g) jääetikkahapossa (20 ml).

Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kaksi tuntia ja dekantoitiin sitten sinkistä. Liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 käyttäen 10-%:ista natriumhydroksidia ja uutettiin etyyli-30 asetaatilla (2 x 80 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuusgradientilla CH-EA 1:1 -> EA) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena 58 111632 (0,95 g). Sp. 209 - 210 °C. T.l.c. EA-MeOH (20:1), Rf = 0,38.

Välituote 91 5-fluori-N-(4-fluorifenyyli)-2-nitroaniliini 5 Seosta, jossa oli 2,4-difluorinitrobentseeniä (5,5 ml), 4-fluorianiliinia (14,2 ml) ja natriumkarbonaattia (5,3 g), kuumennettiin 180 °C:ssa kolme tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin sitten DCM:llä, pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (2 x 10 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan raa ka yhdiste (22,6 g), joka puhdistettiin flashkromatografi-sesti CH-EA:lla 4/1 antamaan otsikkoyhdiste oranssisena kiinteänä aineena (12,35 g). Sp. 115 - 6 °C. T.l.c. CH-EA (10:1), Rf = 0,52.

15 Välituote 92 4-f luori-N' - [4-f luorifenyyli] -1,2-bentseenidiamiini

Liuos, jossa oli kaliumkarbonaattia (8,292 g) ja natriumbisulfiittia (6,964 g) vedessä (200 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli välituotetta 91 (2,502 g) 95-pro-20 senttisessa etanolissa (350 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, reaktioseos tehtiin happamaksi pH-arvoon 3,5 väkevällä vetykloridihapolla ja väkevöitiin tyhjössä puoleen tilavuuteen. 10-%:ista natriumhydroksi-diliuosta lisättiin, kunnes pH-arvo = 10 ja liuos uutet-:·, 25 tiin etyyliasetaatilla (200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste (2,93 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti käyttäen CH-EA:ta 3/2 eluenttina antamaan otsikkoyhdiste ruskeana öljynä 30 (1,64 g). Sp. 83 - 84 °C. T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,35.

Välituote 93 N’-(adamantaani-1-metyyli)-4-fluori-N''-(4-fluorifenyyli) -1,2-bentseenidiamiini

Liuokseen, jossa oli 1-adamantaanikarboksialdehydiä 35 (1,223 g) ja välituotetta 92 (1,64 g) etanolissa (50 ml), 59 111632 lisättiin puskuri, joka oli valmistettu natriumasetaatti-trihydraatista (3,04 g) ja jääetikkahaposta (0,04 ml) vedessä (25 ml) ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa. Lisämäärä etanolia (15 ml) lisättiin kirkkaan liuoksen aikaansaami-5 seksi ja natriumboorihydridiä (2,8 g) lisättiin annoksittain. Seosta sekoitettiin 23 eC:ssa 20 tuntia ja laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kaliumkarbonaatilla (30 ml), suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä 10 antamaan punainen öljy (3,102 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 15:1) antamaan otsikkoyhdiste oranssisena öljynä (0,854 g). T.l.c. CH-EA (9:1), Rf = 0,59.

Välituote 94 15 l-(adamantaani-l-metyyli)-2,4-diokso-7-fluori-5-(4- f luorif enyyli) -3-f enyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,5-bentsodiatsepiini Välituote 93 (0,850 g) ja fenyylihydratsonomalonyy-lidikloridi (0,565 g) otettiin talteen THF:ään (30 ml) ja 20 siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (30 ml) ja pidettiin typen ilmakehässä. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuosta kuumennettiin 70 °C:ssa kolme tuntia. Liuos laimennettiin EA:lla (100 ml), pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaat-tiliuoksella (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kui-;·, 25 vattiin ja väkevöitiin tyhjössä punaiseksi vaahdoksi (1,268 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 3:1) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (0,562 g). T.l.c. CH-EA (3:1), Rf = 0,46.

Välituote 95 30 l-(adamantaani-l-metyyli)-3-amino-2,4-diokso-7- f luori-5-(4-f luorif enyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepiini

Sinkkijauhetta (0,673 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 94 (0,557 g) jääetikkahapossa (20 ml).

35 Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kuusi tuntia, suodatettiin 60 111632 ja haihdutettiin kuiviin; jäännös liuotettiin veteen (80 ml), liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumhydroksi-dilla, kunnes pH = 9, uutettiin EArlla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 30 5 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan keltainen vaahto (0,547 g), joka puhdistettiin flashkromatografises-ti (eluoiden EA-metanolilla 9/1 antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,322 g). Sp. 232 - 3 °C. T.l.c. EA-metanoli (9:1), Rf = 0,56.

10 Välituote 96 N-l- (adamantaani-1-metyyli) -3-amino-5-fenyyli-2,3, - 4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepiini, (IR)-(-)-10-kam- ferisulfonaatti

Liuos, jossa oli (IR)-(-)-10-kamferisulfonihappoa 15 (13,2 g) asetonitriilissä (1035 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (33 g) asetonitrii-lissä (1089 ml) ja sekoituksenalainen seos jätettiin yön yli huoneenlämpötilaan. Sakka suodatettiin ja pestiin ase-tonitriilillä (80 ml), etyyliasetaatilla (50 ml) ja petro-20 lieetterillä (50 ml) antamaan kuivaamisen jälkeen tyhjössä otsikkoyhdiste (16,17 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 270 - 2 °C.

Välituote 97 (+)N-l-(adamantaani-1-metyyli)-3-amino-2,4-diokso-:·, 25 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Suspensiota, jossa oli välituotetta 96 (6,05 g) etyyliasetaatissa (395 ml), sekoitettiin 5-%:isen vesipitoisen ammoniakin (395 ml) kanssa viisi minuuttia ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros pestiin 30 etyyliasetaatilla (395 ml) ja sitten etyyliasetaattifaasi .. erotettiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona (4,1 g). T.l.c. EA-metanoli (95,5), Rf = 0,33 [a]D = +31.

61 111632 Välituote 98 4-fluori-N'-(3-metyylibut-l-yyli)-Ν' ’-fenyyli-1,2-bent seeni diami ini

Bromi-3-metyylibutaania (0,38 ml) lisättiin liuok-5 seen, jossa oli 5-fluori-N'-£enyyli-l,2-bentseenidiamiinia (0,645 g) ja natriumjodidia (0,476 g) dimetyyliformami-dissa (25 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 120 °C:ssa 10 tuntia, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin etyyli-10 eetterillä (2 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan punainen öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 9:1) antamaan otsik-koyhdiste ruskeana öljynä (0,467 g). T.l.c. CH-EA (2:1), 15 Rf = 0,78.

Välituote 99 2,4-diokso-7-fluori-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fe-nyyli-3-f enyylihydratsono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bent-sodiatsepiini 20 Välituote 98 (0,454 g) ja fenyylihydratsonomalonyy- lidikloridi (0,49 g) otettiin talteen THF:ään (15 ml) ja siirrettiin pulloon, jossa oli THF:ää (15 ml) ja pidettiin typen ilmakehässä. Täydellisen reaktion jälkeen liuosta kuumennettiin 70 °C:ssa yksi tunti. Liuos laimennettiin 25 EA:lla (20 ml), pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatti-

liuoksella (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (eluoiden CH-EA:11a 8:2) antamaan otsik-koyhdiste keltaisena vaahtona (0,565 g). T.l.c. CH-EA

30 (4:1), Rf = 0,33.

Välituote 100 » · 3-amino-2,4-diokso- 7 - f luor i -1 - (3 -metyyl ibut-1-yy-li) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini

Sinkkijauhetta (0,822 g) lisättiin liuokseen, jossa 35 oli välituotetta 99 (0,559 g) jääetikkahapossa (20 ml).

62 111632

Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kaksi tuntia, laimennettiin sitten natriumhydroksidiliuoksella, kunnes pH = 9, uutettiin EA:lla (2 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja väkevöitiin 5 tyhjössä antamaan ruskea öljy (0,529 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-metanolilla 19/1 antamaan otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona (0,323 g). Sp. 125 - 6 °C. T.l.c. EA-metanoli (19:1), Rf = 0,45.

Esimerkki 1 10 N-[2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-1-(3-metyylibut- 1-yyli )-2,3,4,5 -1 et r ahydr o - 1H -1,5-bentsodiatsepin-3-yyli ] -N'-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,136 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (0,4 g) kuivassa asetonit-15 rillissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,45 g). Sp. 254 - 5 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,65. IR: 3450 (NH), 1707 ja 1670 (C=0), 1601 20 ja 1533 (C=C) cm'1; 1H-NMR: 7,459 (dd); 7,4 - 7,1 (m); 7,03 (m); 6,989 (dd); 6,933 (bs); 6,353 (d); 5,366 (d); 4,457 (m); 3,70 (m); 1,6 - 1,4 (m); 0,902 (d); 0,888 (d).

Esimerkki 2 N-[1-(3,3-dimetyylibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-(2-·. 25 fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin- 3-yyli]-N'-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,106 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 6 (0,3 g) kuivassa asetonit-riilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 30 23 °C:ssa yksi tunti, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,27 g). Sp. 271 - 2 °C. T.l.c. CH-EA (7:3), Rf = 0,32. IR: 3310 (NH), 1718, 1668 ja 1639 (C=0), 1601 ja 1556 (C=C) cm'1; 1H-NMR: 7,45 (dd); 7,4 - 7,10 (m); 111632 63 7,06 - 6,97 (m); 6,414 (d); 5,362 (d); 4,476 - 4,373 (m); 3,757 - 3,656 (m); 1,503 (m); 0,924 (s).

Esimerkki 3 N- [ 2,4-diokso-5- (2-fluori f enyyli )-1-( 3-metyylibut-5 l-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N’-(3-metyylimerkapto)fenyyliurea 3-metyylimerkaptoaniliinia (0,065 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 7 (0,2 g) dikloorimetaa-nissa (10 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 10 23 °C:ssa kolme tuntia, väkevöitiin sitten tyhjössä ja trituroitiin asetonitriilissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,132 g). Sp. 246 -7 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,58. IR: 1711, 1691, 1680 ja 1670 (C=0), 1595 (C=C) cm -1; 1H-NMR: 7,46 (dd); 7,4 - 7,3 (m); 15 7,26 - 7,10 (m); 7,04 - 6,9 (m); 6,82 - 6,76 (bm); 6,257 (d); 5,333 (d); 4,46 (m); 3,700 (m); 2,436 (s); 1,6 - 1,4 (m); 0,906 (d); 0,886 (d).

Esimerkki 4 N- [2,4-diokso-5-(2-fluorif enyyli) -1- (3-metyylibut-20 l-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]- N'-(3-dimetyyliamino)fenyyliurea

Trietyyliamiinia (0,32 ml) ja 3-dimetyyliaminoani- liinidihydrokloridia (0,24 g) lisättiin suspensioon, jossa oli välituotetta 8 (0,22 g) kuivassa dimetyyliformamidis- ,, 25 sa (5 ml) typen ilmakehässä. Saatua seosta kuumennettiin » * 160 °C:ssa kaksi tuntia, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja trituroitiin asetonit-30 riilissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä ai-neena (0,12 g). Sp. 252 - 3 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = • · 0,5. IR: 3312 (NH), 1707, 1676 ja 1639 (C=0), 1593 ja 1558 (C=C) cm"1; 1H-NMR: 7,45 (dd); 7,41 - 7,28 (m); 7,25 - 7,1 (m); 7,134 (t); 6,981 (dd); 6,818 (t); 6,634 (bs); 6,599 35 (dd); 6,455 (dd); 6,365 (d); 5,359 (d); 4,509 - 4,409 (m); 64 111632 3,741 - 3,645 (m); 2,918 (s); 1,6 - 1,42 (m); 0,908 (d); 0,896 (d).

Esimerkki 5 N-[1-(3,3-dimetyylibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-(2-5 fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-:lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3-metyylimerkapto)fenyyliurea 3-metyylimerkaptoaniliinia (0,19 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 9 (0,3 g) kuivassa dime-tyyliformamidissa (5 ml) typen ilmakehässä. Liuosta kuulo mennettiin 160 °C:ssa viisi tuntia, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja trituroitiin asetoni triilissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä 15 aineena (0,08 g). Sp. 249 - 50 °C. T.l.c. CH-EA (7:3), Rf = 0,33. IR: 3308 (NH), 1707 - 1676 ja 1643 (C=0), 1607 (C=C) cm·1,* ^-NMR: 7,48 - 7,30 (m); 7,28 - 7,10 (m),* 7,04 -6,90 (m); 6,83 (bs); 6,29 (d); 5,34 (d); 4,41 (m); 3,71 (m); 2,44 (s); 1,50 (m); 0,93 (s).

20 Esimerkki 6 N- [1-(3,3-dimetyylibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3-dimetyyliamino)fenyyliurea

Trietyyliamiinia (0,43 ml) ja 3-dimetyyliaminoani-v 25 liinidihydrokloridia (0,324 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 9 (0,3 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (5 ml) typen ilmakehässä. Saatua seosta kuumennettiin 160 °C:ssa kaksi tuntia, jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaa-30 tiliä (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivat-... tiin, väkevöitiin tyhjössä ja trituroitiin asetonitriilis- sä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,16 g). Sp. 255 - 6 °C. T.l.c. CH-EA (6:4), Rf = 0,28. IR: 3308 (NH), 1717 (C=0), 1637 (C=C) cm’1; ^-NMR: 7,48 - 111632 65 7,10 (m); 6,98 (dd); 6,81 (t); 6,66 - 6,56 (m); 6,46 (dd); 6,34 (d); 5,36 (d); 4,41 (m); 3,70 (m).

Esimerkki 7A

N-[1-(3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-1-yyli)-2,4-diok-5 so-5-(2-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodi-atsepin-3-yyli]-N1-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,068 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 12 (0,2 g) kuivassa asetonit-riilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 10 23 eC:ssa 20 tuntia, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös tri- turoitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,2 g). Sp. 248 - 9 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,60 ja 0,58. IR: 3308 (NH), 1709 ja 1670 (C=0), 1639 ja 1601 (C=C) cm-1; XH-NMR: 7,66 (d); 15 7,46 - 7,06 (m); 7,02 - 6,9 (m); 6,8 - 6,7 (bs); 6,62 (d); 5,412 (d); ja 5,402 (d); 4,492 (bd); 4,303 (bm); 3,936 (d); 3,95 - 3,85 (m); 3,613 (bt); 3,48 (bs); 2,634 (bs); 2,504 (bs); 0,918 (s).

Esimerkki 7B

20 N-[l-(3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli) -2,4-diok- so-5- (2-f luorifenyyli )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodi-atsepin-3-yyli]-N'-fenyyliurea (diastereomeeri I)

Fenyyli-isosyanaattia (0,0984 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli välituotetta 13a (0,29 g) kuivassa aseto-v 25 nitriilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 20 tuntia, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös tri-turoitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,29 g). Sp. 255 - 6 °C (haj.). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,6. IR: 3352, 3282 ja 3253 (NH 30 ja OH), 1705 ja 1680 (C=0), 1630 ja 1599 (C=C) cm-1; 1H-NMR: 7,905 (dd); 7,38 - 7,24 (m); 7,24 - 7,1 (m); 7,05 (bs); 6,98 - 6,85 (m); 6,80 (bs); 5,395 (d); 4,513 (bd); 3,936 (bs); 3,598 (bt); 2,521 (bs); 0,924 (s).

66 111632

Esimerkki 7C

N- [ 1- (3,3-dimetyyli-2-hydroksibut-l-yyli) -2,4-diok-so-5- (2-f luorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodi-atsepin-3-yyli]-N'-fenyyliurea (diastereomeeri II) 5 Fenyyli-isosyanaattia (0,12 ml) lisättiin suspen sioon, jossa oli välituotetta 13b (0,33 g) kuivassa asetoni triilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa kolme tuntia, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena 10 kiinteänä aineena (0,27 g). Sp. 204 - 5 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,58. IR: 3308 (NH ja OH), 1718 ja 1670 (C=0), 1601 (C=C) cm'1; 1H-NMR: 7,86 (d); 7,4 - 7,12 (m); 7,02 -6,94 (m); 6,577 (d); 5,414 (d); 4,312 (t); 3,931 (d); 3,454 (bs); 2,560 (bs); 0,919 (s).

15 Esimerkki 8 N- [1-(1,3-dimetyylibut-l-yyli)-2,4-diokso-5-fenyy-li-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' -fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,1 ml) lisättiin liuokseen, 20 jossa oli välituotetta 16 (0,22 g) kuivassa asetonitrii-lissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA: 11a 80:20) antamaan raaka näyte, joka trituroitiin pet-·. 25 roli/etyylieetterin 1/1 seoksessa (30 ml) antamaan otsik koyhdiste (0,12 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,53. IR: 3370 (NH), 1701 ja 1670 (C=0), 1651 ja 1601 (C=C) cm'1; 1H-NMR: 7,44 - 7,35 (m); 7,34 - 7,24 (m); 7,24 - 7,15 (m); 6,982 (m); 6,538 (d); 6,529 (d); 5,328 (d); 5,321 (d); 30 4,576 (m); 4,438 (q); 2,11 (m); 1,74 - 1,64 (m); 1,64 - 1,44 (m); 1,542 (d); 1,435 (d); 0,886 (d); 0,882 (d); 0,873 (d); 0,827 (d): 67 111632

Esimerkki 9 N- [ 7-kloori-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N'-fenyyliurea 5 Fenyyli-isosyanaattia (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 20 (0,2 g) kuivassa asetonitriilis-sä (9 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia, suodatettiin ja kiinteä aine trituroitiin petrolieetteri/etyylieetterissä (2/2 ml) 0 °C:ssa, suoda-10 tettiin erilleen ja pestiin petrolieetteri/etyylieetterin 1/1 seoksella (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,17 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,59. IR: 3312 (NH), 1713 ja 1684 (C=0), 1639 ja 1605 (C=C) cm"1; ^-NMR: 7,45 - 7,00 (m); 7,10 (m); 6,989 (dd); 6,97 (d); 15 6,42 (d); 5,31 (d); 4,51 (m); 3,59 (m); 1,58 - 1,46 (m); 1,46 - 1,38 (m); 0,87 (d); 0,85 (d).

Esimerkki 10 N- [ 8-kloori-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -20 N’-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 25 (0,2 g) kuivassa asetonitriilis-sä (4 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin petrolieetteriä ja sekoit-;·, 25 tamista jatkettiin yksi tunti. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin petrolieetteri/etyylieetterin 3/1 seoksella (15 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,22 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,63. IR: 3310 (NH), 1717, 1668 ja 1641 (C=0) cm"1; 1H-NMR: 7,44 - 7,35 30 (m); 7,32 (t); 7,25 - 7,16 (m); 7,14 (m); 7,03 (m); 6,92 (d); 6,41 (d); 5,31 (d); 4,52 (m); 3,62 (m); 1,60 - 1,40 (m); 0,89 (d); 0,87 (d).

68 111632

Esimerkki 11 N- [ 7,8-dikloori-2,4-diokso-l- (3-metyylibut-l-yyli) -5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yy-li]-N'-fenyyliurea 5 Fenyyli-isosyanaattia (0,09 ml) lisättiin liuok seen, jossa oli välituotetta 30 (0,19 g) kuivassa asetoni triilissä (2,5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, haihdutettiin sitten kuiviin ja saatu kiinteä aine trituroitiin petrolieetteri/etyyli-10 eetterin 1/1 seoksessa (10 ml) 0 °C:ssa yksi tunti, suodatettiin erilleen ja pestiin petrolieetteri/etyylieetterin 1/1 seoksella (15 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,15 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,6. IR: 3375 (NH), 1711, 1684 ja 1655 (C=0), 1599, 1547 9 C=C) 15 cm·1; ^-NMR: 7,51 (s); 7,46 - 7,32 (m); 7,28 - 7,14 (m); 7,05 (s); 7,06 - 7,00 (m); 6,40 (d); 5,31 (d); 4,50 (m); 4,50 (m); 3,56 (m); 1,60 - 1,40 (m); 0,89 (d); 0,86 (d).

Esimerkki 12 N- [ 2,4-diokso-8- f luori-1 - (3-metyy 1 ibut-1 -yyli) -5-20 fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N1-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 35 (0,2 g) kuivassa asetonitriilis-sä (2,5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 0 °C:n ·. 25 lämpötilassa 30 minuuttia, sitten dietyylieetteriä (5 ml) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin yksi tunti. Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin petrolieetteri/etyylieetterin 1/1 seoksella (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g). T.l.c. 30 CH-EA (1:1), Rf = 0,53. IR: 3312 (NH), 1718, 1670 (C=0), 1639, 1605 (C=C) cm'1; 'H-NMR: 7,44 - 7,36 (m); 7,32 (t); 7,30 - 7,10 (m); 7,06 - 6,9 (m); 6,35 (d); 5,33 (d); 4,52 (m); 3,62 (m); 1,60 - 1,40 (m); 0,90 (d); 0,87 (d).

69 111632

Esimerkki 13 N-[2,4-diokso-5-fenyyli-l- (2-fenyylietyyli) -2,3, r- 4.5- tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N *-fenyyli-urea 5 Fenyyli-isosyanaattia (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 38 (0,3 g) kuivassa asetonitriilis-sä (15 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:n lämpötilassa yksi tunti, EE (30 ml) lisättiin ja muodostunutta sakkaa sekoitettiin 45 minuuttia 0 °C:ssa. Sakka 10 suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä (25 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,27 g).

T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,45. IR: 3310 (NH), 1707, 1678 (C=0); 1643, 1603, 1556 (C=C) cm-1; ^-NMR: 7,428 (dd); 7,36 - 7,27 (m); 7,27 - 7,12 (m); 7,07 - 6,94 (m); 6,484 15 (d); 5,361 (d); 4,78 - 4,66 (m); 3,98- 3,86 (m); 2927 (m).

Esimerkki 14 N- [ 1 - (1 -adaman tyyli) metyy 1 i - 2,4-diokso-5 - fenyy 1 i - 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N ’ -fenyy li urea 20 Fenyyli-isosyanaattia (0,039 ml) lisättiin liuok seen, jossa oli välituotetta 41 (0,13 g) kuivassa aseto-nitriilissä (7 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä (3 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena :·, 25 kiinteänä aineena (0,085 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,23. IR: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=0); 1643 (C=C) cm*1; ^-NMR: 7,5 - 6,96 (m), 7,08 (bs), 6,50 (d), 5,31 (d), 4,49 (d), 3,37 (d), 1,84 (m), 1,6 - 1,3 (m).

Esimerkki 15 30 N-[1-(2,2-dimetyylietoksikarbonyylimetyyli)-2,4-di- . okso-5-f enyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin- 3-yyli]-N’-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,091 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 44 (0,244 g) kuivassa aseto-35 nitriilissä (16 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 70 111632 23 °C:ssa kaksi tuntia, dikloorimetaania (30 ml) lisättiin ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metanolilla 5 98:2) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,232 g). T.l.c. DCM-metanoli (95:5), Rf = 0,8. IR: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684 (C=0) cm'1; ^-NMR: 7,4 - 6,95 (m), 7,1 (bs), 6,5 (d), 5,45 (d), 4,61 (dd), 1,40 (s).

Esimerkki 16 10 N- [1- (3,3-dimetyylibutyyli) -2,4r-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N ’ -fe-nyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,067 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 47 (0,190 g) kuivasa aseto-15 nitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja muodostunut sakka suodatettiin asetonitriilillä (3 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,198 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,57. IR: 3431, 3350 (NH), 1745, 1668 (C=0), 1599 (C=C) 20 cm'1, ^-NMR: 7,48 - 7,26 (m), 7,26 - 7,14 (m), 7,04 - 6,96 (m), 6,523 (d), 5,352 (d), 4,511 - 4,409 (m), 1,467 (t), 0,915 (s).

Esimerkki 17 N- [ 2,4-diokso-l- (2-hydroksi-3-metyylibutyyli) -5-f e-·. 25 nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsopin-3-yyli]- N1-fenyyliurea

Liuokseen, jossa oli välituotetta 63 (0,12 g) me-tanolissa (20 ml) ja vedessä (3 ml), lisättiin natriumboo-rihydridiä (1,5 g) annoksittain 0 °C:ssa ja pH pidettiin 30 arvossa 7 - 7,5 lisäämällä 1 M vetykloridihappoliuosta. Reaktion aikana lisättiin lisää metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, väkevöitiin sitten, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin suoulaliuoksella (3 x 70 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka 35 tuote liuotettiin dietyylieetteriin (5 ml) ja saostettiin 111632 71 petrolieetterillä (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,07 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,36. IR: 3337 (NH. OH), 1701, 1647 (C=0); 1597, 1553 (C=C) cm·1, ^-NMR: 7,6 - 6,65 (m), 5,37 (d), 5,35 (d), 3,92 5 (bm), 3,48 (bm), 4,50 (dd), 3,80 (dd), 4,34 (dd), 3,57 (dd), 2,50 (bm), 1,58 (m), 0,93 - 0,87 (m).

Esimerkki 18 N-[l-(3,3-dimetyylibutyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N’-(3-10 tri£luorimetoksi£enyyli)urea

Liuosta, jossa oli 3-trifluorimetoksifenyyliamiinia (0,047 g) ja välituotetta 48 (0,100 g) dikloorimetaanissa (5 ml), sekoitettiin 20 tuntia 23 °C:ssa typen ilmakehässä ja väkevöitiin sitten tyhjössä. Raaka tuote trituroitiin 15 asetonitriilissä (2 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,067 g). T.l.c. CH-EA (60:40), Rf = 0,57. IR: 3317 (NH), 1717, 1650 (C=0); 1609, 1558 (C=C) cm·1; 1H-NMR: 7,53 (bs), 7,46 (dd), 7,45 - 7,30 (m), 7,30 -7,18 (m), 7,10 (t), 7,00 (dd), 6,88 (m), 6,77 (m), 6,66 20 (d), 5,35 (d), 4,44 (m), 3,70 (m), 1,54 - 1,42 (m), 0,91 (s).

Esimerkki 19 N-[l-(3,3-dimetyylibutyy 1 i) - 2,4-diokso-5-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N1 -(3- :·# 25 syaani fenyyli) urea

Liuosta, jossa oli 3-syaanifenyyliamiinia (0,118 g) ja välituotetta 48 (0,339 g) dikloorimetaanissa (10 ml), sekoitettiin viisi tuntia 23 °C:ssa typen ilmakehässä ja väkevöitiin sitten tyhjössä. Raaka tuote trituroitiin ase-30 tönitriilissä (8 ml), suodatettiin ja pestiin asetonitrii-... Iillä (3 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,216 g). T.l.c. CH-EA (1:1, Rf = 0,55. IR: 3319 (NH), 2230 (C=N), 1711, 1647 (C=0) cm*1, ^-NMR: 7,91 (bs), 7,52 - 7,30 (m), 7,30 - 7,12 (m), 7,01 (dd), 6,88 (d), 111632 72 5,34 (d), 4,52 - 4,38 (m), 3,80 - 3,68 (m), 1,51 (m), 4,91 (s).

Esimerkki 20 N- [1- (3,3-dimetyylibutyyli) - 2,4-diokso-5-fenyyli-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N,-(3- metyylitiofenyyli)urea

Liuokseen, jossa oli välituotetta 49 (0,20 g) kuivassa DMF:ssä (5 ml), lisättiin 3-metyylitiofenyyliamiinia (0,218 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia 10 120 °C:ssa typen ilmakehässä. Etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin ja liuos pestiin vedellä (2 x 25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote trituroitiin asetonitriilissä (4 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,115 g).

15 T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,62. IR: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (C=0); 1607 (C=C) cm-1, 1H-NMR: 7,48 - 7,10 (m), 7,02 -6,90 (m), 6,82 (s), 6,30 (d), 5,30 (D), 4,46 (m), 3,70 (m), 2,44 (s), 1,48 (t), 0,93 (s).

Esimerkki 21 20 N-[l-(3,3-dimetyylibutyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrhydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3- N, N-dimetyyliaminofenyyli)urea

Liuokseen, jossa oli välituotetta 49 (0,20 g) kuivassa DMF:ssä (8 ml), lisättiin 3-N,N-dimetyyliaminofenyy-·*> 25 liamiinihydrokloridia (0,177 g) ja trietyyliamiinia (0,118 ml) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia 120 °C:ssa typen ilmakehässä. Etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin ja liuos pestiin vedellä (2 x 25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. 30 Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden ·; CH-EA:11a 60:40), sitten trituroitiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksella antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,076 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = O, 31. IR: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=0); 1607 (C=C) 35 cm-1; ^-NMR: 7,46 - 7,10 (m), 6,99 (dd), 6,82 (t), 6,60 73 111632 (m), 6,46 (m), 6,53 (bs), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,47 (m), 3,69 (m), 2,94 (s), 2,93 (s), 1,47 (m), 0,94 (s).

Esimerkki 22 N-[1-[2-(1-adamantyyli)etyyli]-2,4-diokso-5-fenyy-5 li-2,3,4,5-tetrhydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3- N,N-dimetyyliaminofenyyli)urea

Liuokseen, jossa oli välituotetta 50 (0,12 g) kuivassa DMF:ssä (2 ml), lisättiin 3-N,N-dimetyyliaminofe-nyyliamiinidihydrokloridia (0,084 g) ja trietyyliamiinia 10 (0,1 ml) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin yhdeksän tuntia 120 °C:ssa typen ilmakehässä. Etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin ja liuos pestiin kyllästetyllä ammoniumklo-ridiliuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (3 x 50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote trituroi-15 tiin asetonitriilissä (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste val koisena kiinteänä aineena (0,03 g). T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,37. IR: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=0); 1595, 1580 (C=C) cm-1; ^-NMR: 7,45 - 6,35 (m), 7,34 - 7,26 (m), 7,22 - 7,15 (m), 7,116 (t), 6,978 (dd), 6,740 (bs), 6,563 20 (dd), 6,44 (dd), 6,418 (d), 5,314 (d), 4,523 - 4,420 (m), 3,721 - 3,621 (m), 2,911 (s), 1,936 (bs), 1,672 (bq), 1,500 (d), 1,332 (t).

Esimerkki 23 N- [1- (2,3-dimetyyli )butyyli-2,4-diokso-5-fenyyli- ··' 25 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli) -H'-fe- » nyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,03 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 56 (0,087 g) kuivassa asetonitriilissä (3 ml) 0 °C:ssa typen ilmakehässä. Seoksen 30 annettiin seistä 23 °C:ssa ja sekoitettiin yksi tunti, petrolieetteri lisättiin ja muodostunutta sakkaa sekoitettiin neljä tuntia, suodatettiin ja pestiin petrolieette-rillä. Sakka trituroitiin seoksessa, jossa oli petrolieet-teriä/dietyylieetteriä (1:1; 10 ml) yksi tunti ja suoda-35 tettiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä ai- 74 111632 neena. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,49. IR: 3300 (NH), 1707, 1641 (C=0); 1558, 1541 (C=C) cm'1, ^-NMR: 7,46 - 7,10 (m), 6,9 (m), 6,4 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,61 (dd), 4,48 (dd), 3,60 (dd), 3,42 (dd), 1,8 (m), 1,4 (m), 0,86 (d), 5 0,80 (d), 0,77 (d), 0,75 (d), 0,73 (d), 0,70 (d).

Esimerkki 24 N- [ l-butyyli-2,4-diokso-5-f enyyli-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-Ν’-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,04 ml) lisättiin liuok-10 seen, jossa oli välituotetta 59 (0,09 g) kuivassa aseto-nitriilissä (10 ml) 23 °C:ssa typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin kolme tuntia, dikloorimetaania (30 ml) lisättiin ja liuos pestiin vedellä (50 ml), puhdistettiin suodattamalla piidioksidikerroksen läpi (eluoiden DCMrllä) 15 antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,1 g). T.l.c. DCM-metanoli (95:5), Rf = 0,65. IR: 3431 (NH), 1707, 1670 (C=0); 1599 (C=C) cm'1, 1H-NMR: 7,4 - 7,00 (m), 6,66 (bs), 6,22 (d), 5,3 (d), 4,55 (m), 3,7 (m), 1,53 (m), 1,3 (m), 0,88 (t).

20 Esimerkki 25 N-[2,4-diokso-5-fenyyli-l-(3-metyylibut-l-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' -fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,08 ml) lisättiin liuok-25 seen, jossa oli välituotetta 66 (0,206 g) kuivassa asetoni triilissä (12 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, dikloorimetaania lisättiin, kunnes sakka oli täydellisesti liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (3 x 20 ml), kuivattin ja 30 väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka yhdiste (0,3 g), joka puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metano-lilla 98:2) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,06 g). T.l.c. DCM-metanoli (95:5), Rf = 0,87. IR: 3440 - 3350 (NH), 1701 ja 1680 (C=0), 1616 ja 1599 35 (C=C) cm"1; 1H-NMR: 7,44 - 7,16 (m), 7,00 (m); 6,4 (m); 5,33 111632 75 (d); 4,53 (m); 3,68 (m); 1,6 - 1,4 (m); 0,89 (d); 0,86 (d).

Esimerkki 26 (+) -N- [ 2,4-diokso-5-f enyyli-1- ( 3-metyylibut-l-yy-5 li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N,-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,15 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 70 (0,42 g) kuivasa asetonit-riilissä (20 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 10 23 °C:ssa yksi tunti ja sakka suodatettiin sitten erilleen ja pestiin asetonitriilillä (10 ml) ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,52 g).

[o]D = +116. T.l.c. DCM-metanoli (95:5), Rf = 0,87. IR: 3308 (NH); 1703 - 1674 (C=0), 1605 ja 1601 (C=C) cm-1; 15 Hl-NMR: 7,5 - 7,1 (m); 6,98 (m); 6,58 (d); 5,34 (d); 4,53 (m); 3,68 (m); 1,58 - 1,4 (m); 0,87 (d); 0,84 (d).

Esimerkki 27 (+)-N-[2,4-diokso-5-(2-fluorifenyyli)-1-(3-metyyli-but-l-yyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-20 yyli] -N' - [3- (Ν,Ν-dimetyyliamino) fenyyli]urea 3-(N,N-dimetyyliamino)fenyyli-isosyanaattia (0,257 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 72 (0,47 g) kuivassa asetonitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Reak-tioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja muodostunut 25 sakka suodatettiin antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,58 g) enantiomeerisenä suhteena (+)/(-) = 93/7. Näyte puhdistettiin HPLCrllä antamaan puhdas otsikkoyhdiste. SP. 252 - 3 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,50. [a]D = +109,6. IR (nujol): 3420 (NH), 1717, 30 1701, 1690 ja 1649 (C=0), 1616 ja 1560 (C=C) cm"1; 1H-NMR: 7,45 (dd); 7,42 - 7,28 (m); 7,25 - 7,1 (m); 6,98 (dd); 6,82 (t); 6,60 (m); 6,45 (dd); 6,356 (d); 5,36 (d); 4,52 -4,38 (m); 3,80 - 3,60 (m); 2,92 (s); 1,66 - 1,4 (m); 0,90 (d); 0,89 (d).

76 111632

Esimerkki 28 N- [1- (adamant-2-yy li ) -2,4-diokso-5-fenyyli-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' - [3- (N,N-dime-tyyliaminofenyyli)]urea 5 Trietyyliamiinia (0,065 ml) ja 3-dimetyyliaminoani- liinidihydrokloridia (0,049 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 76 (0,1 g) dikloorimetaanissa (5 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa kolme tuntia, väkevöitiin sitten tyhjössä ja puhdistettiin flash-10 kromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 1:1) antamaan otsik- koyhdiste (0,052 g) valkoisena kiinteänä aineena. T.l.c. DCM-metanoli (95:0,5), Rf = 0,72. IR: 3300 (NH), 1713 ja 1676 (C=0), 1637 ja 1610 (C=C) cm-1; ^-NMR: 7,4 - 7,1 (m); 6,99 (m); 6,80 (t); 6,62 (m); 6,56 (dd); 6,45 (dd); 6,31 15 (d); 5,31 (d); 4,52 (m); 2,91 (m); 2,32 (m); 2,0 - 1,1 (m).

Esimerkki 29 N- (2-syklopentyylietyyli) -2,4-diokso-5- (2-f luorif e-nyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-20 N'-fenyyliyrea

Fenyyli-isosyanaattia (0,044 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 79 (0,154 g) asetonitriilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja sakka suodatettiin sitten erilleen ja pes-;·, 25 tiin asetonitriilillä (2 ml) antamaan otsikkoyhdiste vai- koisena kiinteänä aineena (0,163 g). Sp. 255 - 257 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,58. IR: 3400 (NH), 1718 ja 1650 (C=0), 1600 (C=C) cm·1; XH-NMR: 7,46 (dd); 7,4 - 7,1 (m); 7,0 (t); 6,98 (d); 6,52 (d); 5,38 (d); 4,44 (m); 3,66 (m); 30 1,84 - 1,40 (m); 1,20 - 1,00 (m).

Esimerkki 30 N-[1-(2-syklopentyylietyyli)-2,4-diokso-5-(2-fluo-rifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yy-li]-N'-[4-(dimetyyliamino)fenyylijurea 35 Trietyyliamiinia (0,184 ml) ja 4-(dimetyyliamino)- aniliinia (0,138 g) lisättiin liuokseen, jossa oli väli- 111632 77 tuotetta 80 (0,270 g) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa neljä tuntia, laimennettiin dikloorimetaanilla (20 ml) ja pestiin vedellä (20 ml), 5-%:isella HCl-liuoksella (20 ml), 5 vedellä (20 ml) ja suolaliuoksella (15 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden DCM-metanolilla 95:5) antamaan otsikkoyhdiste (0,077 g) valkoisena kiinteänä aineena. T.l.c. DCM-metanoli (9:1), Rf = 0,81. IR: 10 3304 (NH), 1718 - 1641 (C=0), 1605 - 1549 (OC) cm-1; XH-NMR: 7,46 (dd); 7,40 - 7,10 (m); 6,98 (dd); 6,68 (d); 6,28 (bs); 6,07 (d); 5,32 (d); 4,41 (m); 3,66 (m); 2,91 (s); 1,84 - 1,00 (m).

Esimerkki 31 15 N-[1-(bisyklo[2.2.1] -5-hepten-2-yylimetyyli) -2,4- diokso-5-£enyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatse-pin-3-yyli]-N'-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,026 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 83 (0,074 g) kuivassa aseto-20 nitriilissä (5 ml) ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Dikloorimetaania (50 ml) lisättiin, kunnes sakka oli kokonaan liuennut, sitten liuos pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan ot-;.t 25 sikkoyhdiste (0,0251 g) vaikeahkona kiinteänä aineena. Sp.

184 - 6 °C. T.l.c. (CH-EA 7:3) Rf = 0,32. IR: 3308 (NH), 1715 - 1670 (C=0), 1639 - 1599 9 C=C); 1H-NMR: 7,5 - 7,0 (m); 6,84 (bs); 6,80 (bs); 6,33 (d); 6,31 (d); 6,18 - 6,10 (m); 6,12 - 5,96 (m); 5,90 - 5,84 (m); 5,64 - 5,60 (m); 30 5,32 (d); 5,29 (d); 4,64 (m); 4,4 - 4,2 (m); 3,8 (m); 3,45 - 3,30 (m); 2,80 (bs); 2,74 (bs); 2,6 - 0,60 (m).

78 111632

Esimerkki 32 N- [1- (bisyklo[2.2.1] -5-hepten-2-yylimetyyli )-2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatse-pin-3-yyli]-N’-(3-nitrofenyyli)urea 5 Liuokseen, jossa oli välituotetta 83 (0,072 g) kui vassa asetonitriilissä (10 ml), lisättiin 3-nitrofenyyli-isosyanaattia (0,048 g) ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Saatu sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikkoyh-10 diste (0,0712 g). Sp. 195 - 7 °C. T.l.c. (CH-EA 7:3) Rf = 0,24. IR: 3300 (NH); 1713 (OO); 1651 (C=0); 1556 (C=C) cm'1, ^-NMR: 8,26 - 6,92 (m); 6,13 - 5,58 (m); 5,34 - 5,25 (m); 4,70 - 3,83 (m); 2,80 - 0,45 (m).

Esimerkki 33 15 N- [1- (bisyklo[2.2.1] -2-heptyylimetyyli) -2,4-diokso- 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yy-li]-N'-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,03 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 84 (0,088 g) kuivassa aseto-20 nitriilissä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 23 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Saatu sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (0,0858 g) valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 255 - 6 eC. T.l.c. (CH-EA 7:3), Rf = 0,29. IR: 3400 - 3200 (NH), 1711 :·. 25 ja 1705 (C=C); XH-NMR: 7,50 - 7,10 (m), 7,02 (m); 6,38 (m), 6,91 (bs), 6,42 - 6,34 (m), 5,35 - 5,27 (m), 4,71 - 4,61 (dd), 4,48 (dd), 4,38 (dd), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,37 (dd), 3,55 (dd), 2,3 - 0,50 (m).

Esimerkki 34 30 N- [ 1- (bisyklo[2.2.1] -2-heptyylimetyyli) -2,4-diokso- ... 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yy- li]-N'-(3-metoksifenyyliurea)

Liuokseen, jossa oli välituotetta 84 (0,0883 g) kuivassa asetonitriilissä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 35 23 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Saatu sakka suoda- 111632 79 tettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (0,0858 g) valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 255 - 6 °C. T.l.c. (CH-EA 7:3) Rf = 0,29. IR: 3400 -3200 (NH), 1711 ja 1705 (C=C); ^-NMR: 7,5 - 6,9 (m); 5 6,75 - 6,69 (m); 6,60 - 6,55 (m); 6,44 (m); 5,31 (m); 4,71 - 4,62 (m); 4,49 (dd); 4,38 (dd); 3,75 (s); 3,65 (dd); 3,59 (dd); 3,56 (dd); 3,38 (dd); 2,25 - 0,6 (m).

Esimerkki 35 N-[l-[bisyklo[2.2.1] -2-heptyyli] -2,4-diokso-5-fe-10 nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N'-fenyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,056 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 87 (0,15 g) kuivassa asetoni triilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 15 23 °C:ssa yksi tunti ja suodatettiin sitten. Saatu kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste (0,12 g) valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 267 - 8 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,62. IR: 3300 (NH), 1705, 1678 ja 1645 (C=0), 1599 ja 1556 (C=C) 20 cm-1; 1H-NMR: 7,46 - 7,12 (m); 7,026 - 6,94 (m); 6,423 (d); 6,436 (d); 5,328 (d); 5,321 (d); 4,5 - 4,4 (m); 3,459 (s); 2,637 (s); 2,396 (m); 2,180 (m); 1,958 (m); 1,6 (m); 1,54 - 1,38 (m); 1,38 - 1,1 (m); 0,99 (m); 0,864 (m).

Esimerkki 36 ·. 25 N-[l-(2-adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli) -N' -f e-nyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,063 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 90 (0,2 g) kuivassa asetonit-30 rillissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin ... 23 °C:ssa yksi tunti ja suodatettiin sitten. Saatu kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,22 g). Sp. 192 - 3 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,73. IR: 35 3306 (NH), 1717 ja 1701 (C=0), 1643 ja 1620 (C=C) cm·1; 80 111632 'H-NMR: 7,5 - 7,14 (m); 7,00 (m), 7,049 (m); 6,47 (d); 5,33 (d); 5,05 (m); 3,59 (m); 2,02 (m); 1,84 - 1,36 (ra).

Esimerkki 37 N- [1- (1-adamantyylime tyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-(3~ metoksifenyyli)urea 3-metoksifenyyli-isosyanaattia (0,066 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,2 g) kuivassa ase-tonitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitet-10 tiin 23 °C:ssa 16 tuntia, laimennettiin sitten dikloorime-taanilla (15 ml) ja pestiin suolaliuoksella (15 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden CH-EA:lla 2:1); saatua kiinteää ainetta puhdistettiin edelleen tri-15 turoimalla dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste val koisena kiinteänä aineena (0,2 g). Sp. 267 - 8 °C. T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,2. IR: 3302 (NH), 1713, 1674 ja 1641 (C=0), 1612 ja 1558 (C=C) cm'1; Hl-NMR: 7,492 (dd); 7,45 -. 7,35 (m); 7,35 - 7,25 (m); 7,162 (m); 7,120 (t); 7,041 20 (t); 6,992 (dd); 6,904 (s); 6,738 (m); 6,578 (m); 6,413 (m); 5,292 (d); 4,496 (d); 3,744 (s); 3,382 (d); 1,857 (s); 1,66 - 1,32 (m).

Esimerkki 38 N- [1- (1-adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-·_ 25 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'- (3- metyy1i fenyy1i)urea 3-metyylifenyyli-isosyanaattia (0,064 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,2 g) kuivassa ase-tonitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitet-30 tiin 23 °C:ssa yksi tunti, laimennettiin sitten dikloori-... metaanilla (15 ml) ja pestiin suolaliuoksella (15 ml).

Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,2 g). Sp. 244 - 6 °C. 35 T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,32. IR: 3300 (NH), 1715 ja 1672 81 111632 (C=0), 1645 ja 1616 (C=C) cm'1; ^-NMR: 7,493 (dd); 7,45 -7,35 (m); 7,35 - 7,25 (m); 7,21 - 7,15 (m); 7,135 (t); 7,034 (m); 6,992 (dd); 6,854 (m); 6,751 (s); 6,318 (d); 5,293 (d); 4,498 (d); 3,384 (d); 2,287 (s); 1,865 (s); 5 1,68 - 1,3 (m).

Esimerkki 39 N- [1- (1-adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N'-(3-nitrofenyyli)urea 10 Liuosta, jossa oli 3-nitrofenyyli-isosyanaattia (0,082 g) kuivassa asetonitriilissä, lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,2 g) kuivassa asetonitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C;n lämpötilassa kaksi tuntia, laimennettiin sitten dikloori-15 metaanilla (15 ml) ja pestiin suolaliuoksella (15 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,229 g). Sp. 213 - 5 °C. T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,33. IR: 3296 (NH), 1713 ja 1645 20 (C=0), 1597 (C=C) cm-1; 1H-NMR: 8,25 (s); 8,15 (t); 7,64 (m); 7,52 (dd); 7,45 (m); 7,36 - 7,29 (m); 7,24 - 7,17 (m); 7,13 (t); 7,06 (d); 7,02 (dd), 5,27 (d); 4,51 (d); 3,40 (d); 1,86 (s); 1,66 - 1,34 (m).

Esimerkki 40 25 N-[1-(1-adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N ’ - (3-bromi fenyyli)urea 3-bromifenyyli-isosyanaattia (0,063 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,2 g) kuivassa ase-30 tonitriilissä (10 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitet-... tiin 23 °C:ssa yksi tunti ja suodatettiin sitten. Saatu kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä antamaan otsikko-yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g). Sp. 254 -6 °C. T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,53. IR: 3290 (NH), 1717 35 ja 1672 (C=0) cm-1; 1H-NMR: 7,56 - 7,15 (m); 7,03 - 6,88 82 111632 (m); 6,99 (dd); 6,93 (dd); 6,73 (d); 5,29 (d); 4,49 - 3,38 (m); 1,83 (m); 1,64 - 1,30 (m).

Esimerkki 41 N- [1- (1-adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-f enyyli-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N' - (3- etoksikarbonyylifenyyli)urea 3-nitrofenyyli-isosyanaattia (0,1 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,415 g) kuivassa asetonitriilissä (13 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoi-10 tettiin 23 °C:ssa yksi tunti, laimennettiin sitten dikloo-rimetaanilla (20 ml) ja pestiin suolaliuoksella (20 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdis-te valkoisena kiinteänä aineena (0,407 g). Sp. 246 - 8 °C. 15 T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,37. IR: 1709, 1690 ja 1670 (C=0) cm'1; 1H-NMR: 7,93 (t); 7,64 - 7,50 (m); 7,44 - 7,39 (m); 7,38 (s); 7,35 - 7,27 (m); 7,24 - 7,14 (m); 6,89 (dd); 6,58 (d); 5,31 (d); 4,50 (d); 4,34 (m); 3,38 (d); 1,85 (m); 1,61 - 1,51 (m); 1,45 - 1,37 (m); 1.35 (t).

20 Esimerkki 42 N-[l-( 1-adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N'-[3-(Ν,Ν-dimetyyliamino)fenyyli]urea

Liuos, jossa oli 3-(N,N-dimetyyliamino)fenyyli-iso-;.f 25 syanaattia (0,122 g) kuivassa asetonitriilissä (7 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 41 (0,2 g) kuivassa asetonitriilissä (7 ml) typen ilmakehässä. Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (20 ml) ja pestiin suolaliuoksella 30 (20 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsik-koyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,221 g). Sp.

263 - 5 °C. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,52. IR: 3300 (NH), 1717 ja 1674 (C=0) cm·1; 1H-NMR: 7,48 (dd); 7,45 - 7,24 (m); 35 7,19 - 7,10 (m); 6,98 (dd); 6,93 (dd); 6,61 (s); 6,58 - 83 111632 6,45 (m); 6,38 (d); 5,29 (d); 4,49 - 3,37 (m); 2,92 (s); 1,87 (m); 1,63 - 1,53 (m); 1,44 - 1,34 (m).

Esimerkki 43 N-[l- (1-adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' - (3- karboks i f enyy1i)urea

Vesipitoinen 0,1 M litiumhydroksidiliuos (6,6 ml) lisättiin esimerkin 41 liuokseen (0,2 g) THF:ssä (15 ml), jäähdytettynä 0 °C:seen. Liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 10 16 tuntia, kuumennettiin sitten 60 °C:ssa yksi tunti ja 80 °C:ssa 13 tuntia. Liuos jäähdytettiin 23 °C:seen, neutraloitiin etikkahapolla, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flashkromatografisesti (eluoiden pitoisuus-gradientilla CH-EA 3:1 -» DCM ja lopuksi DCM-Me0H:lla 10:1) 15 antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,183 g), jossa oli vielä pieniä määriä epäorgaanisia suoloja. Näytettä puhdistettiin edelleen liuottamalla DCM:ään ja pesemällä 10-%:isella vetykloridihapolla; orgaaninen kerros kuivattiin, väkevöitiin tyhjössä ja jään-20 nös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan puhdas otsikkoyhdiste. Sp. 260 -70 °C (haj). T.l.c. EA, Rf = 0,64. IR: 3354 (NH ja OH), m 1701 ja 1684 (C=0) cm'1; ^-NMR: 9,21 (s); 7,9 - 7,8 (m); 7,6 - 7,16 (m); 7,0 - 6,9 (m); 4,99 (d); 4,30 (d); 3,60 (d); 1,83 (s); 1,65 - 1,2 (m).

·. 25 Esimerkki 44 N-[1-(adamantaanimetyyli)-2,4-diokso-7-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli]-N’-(3-dimetyyliamino)fenyyliurea

Liuos, jossa oli 3-dimetyyliaminofenyyli-isosya-30 naattia (0,043 g) kuivassa assetonitriilissä (3 ml), li-.. sättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 95 (0,079 g) kuivassa asetonitriilissä (5 ml) typen paineessa ja sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti ja laimennettiin DCM:llä, pestiin suolaliuoksella (30 ml) ja haihdutettiin antamaan 35 raaka yhdiste (0,145 g), joka trituroitiin etyylieetteris- 84 111632 sä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,046 g). Sp. >270. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,61. IR: 3439, 3333 (NH); 1715 (C=0), 1610 ja 1590 (C=C) cm'1, ^-NMR: 7,46 (dd); 7,38 - 7,3 (m); 7,20 - 7,10 (m); 7,06 -5 7,00 (m); 6,78 (t); 6,69 - 6,58 (m); 6,49 (dd); 6,27 (d); 5,26 (d); 4,49 (d); 3,28 (d); 2,93 (s); 1,88 (bs); 1,67 - 1,30 (m).

Esimerkki 45 (+) -N- [ 1- (adamantaanimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepiini-3-yyli] -N' -fe- nyyliurea

Fenyyli-isosyanaattia (0,033 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 97 (0,096 g) kuivassa aseto-nitriilissä ( 9 ml). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa typen 15 ilmakehässä yksi tunti, laimennettiin sitten dikloorime-taanilla (40 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Raa-an aineen kiteyttäminen etyyliasetaatista antoi otsikkoyh-disteen (0,075 g) valkoisina neulasina. Sp. 264 - 5 °C. 20 T.l.c. CH-EA (50:50), Rf = 0,77 [a]D = +38,4. IR (nujol): 3400 (NH); 1707 ja 1653 (C=0), 1597 ja 1551 (C=C) cm"1.

^-NMR: 7,48 (d); 7,46 - 7,20 (m); 7,16 (m); 7,04 - 6,94 (m); 6,92 (s); 6,37 (d); 5,29 (d); 4,48 (d); 3,38 (d); 1,85 (m); 1,64 - 1,30 (m).

V 25 Esimerkki 46 (+)N-[1-(adamantyylimetyyli)-2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N'-(3-etoksikarbonyylifenyyli)urea 3-etoksikarbonyylifenyyli-isosyanaattia (0,152 ml) 30 lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 97 (0,490 g) .. kuivassa asetonitriilissä (20 ml) typen ilmakehässä. Seos ta sekoitettiin 23 °C:ssa yksi tunti, laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (20 ml), väkevöitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylieetterissä antamaan otsikkoyhdis-35 te valkoisena kiinteänä aineena (0,543 g). Sp. 220 - 1 °C.

85 111632 [a]D = +60,8 (CHC13, c = 1,020). T.l.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,35. IR: 1709, 1670 ja 1690 (C=0) cm'1; 1H-NMR: 7,93 (t); 7,64 (m); 7,44 - 7,39 (m); 7,35 - 7,27 (m); 7,24 - 7,14 (m); 7,38 (bs); 6,89 (dd); 6,58 (d); 5,31 (d); 4,50 (d); 5 4,34 (q); 3,38 (d); 1,85 (m); 1,61 (m); 1,51 (m); 1,45 (m); 1,37 (m); 1,35 (t).

Esimerkki 47 ( + ) -N- [1- (adamantyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' - (3-10 karboksifenyyli)urea

Alumiinijodidia (0,137 g) lisättiin esimerkin 46 suspensioon (0,10 g) kuivassa asetonitriilissä (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 80 °C:ssa kuusi tuntia ja jäähdytettiin sitten 23 °C:seen, laimennettiin dikloorimetaa-15 nilla (30 ml) ja kaadettiin jäihin (10 g). Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 10-%:isella vetykloridihappo-liuoksella (1 ml), pestiin 5-%:isella natriumtiosulfaatti-liuoksella (20 ml) ja uutettiin dikloorietaanilla (2 x 25 ml). Kerätyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (30 ml) ja 20 suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin ja haihdutettiin antamaan valkoinen kiinteä aine (0,118 g). Tämä aines puhdistettiin silikageelillä, eluoitiin CH/EA:lla 1/1 ja sitten EA/metanolilla 1/1 antamaan otsikkoyhdiste (41 mg). T.l.c. EA, Rf = 0,64. IR: 3354 (NH ja OH), 1701 ja 1684 (C=0) 25 cm'1; ^-NMR: 9,21 (s); 7,9 - 7,8 (m); 7,6 - 7,16 (m); 7,0 - 6,9 (m); 4,99 (d); 4,30 (d); 3,60 (d); 1,83 (s); 1,65 -1,2 (m).

Esimerkki 48 N- [2,4-diokso-7-fluori-l - (3-metyylibut-l-yyli) - 5-30 fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] -... N' - (3-dimetyyliamino)fenyyliurea 3-dimetyyliaminofenyyli-isosyanaattia (0,055 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 100 (0,08 g) kuivassa asetonitriilissä (5 ml) typen ilmakehässä. Seosta 35 sekoitettiin 23 °C:ssa 30 minuuttia; saatu sakka suodatet- 86 111632 tiin ja pestiin etyylieetterillä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,086 g). Sp. 249 - 51 °C. T.l.C. CH-EA (1:1), Rf = 0,5. IR: 1705, 1672 ja 1636 (C=0), 1607 (C=C) cm-1; ^-NMR: 7,0 - 7,50 (m); 6,81 (bt); 5 6,68 (dd); 6,62 - 6,46 (dd); 6,51 (bs); 6,28 (d); 5,31 (d); 4,54 - 3,60 (m); 2,92 (s); 1,6 - 1,40 (m); 0,95 -0,85 (d).

Lääketieteellinen esimerkki Kapselit tai tabletit 10 mg/annosmuoto vaikuttava aineosa 0,1 polyetyleeniglykoli 15,0 laktoosi 52,4 tärkkelys 30,0 15 magnesiumstearaatti 0,5 piidioksidi 1,0 natriumlauryylisulfaatti 1,0 100,0

Vaikuttava aineosa dispergoitiin sopivaan liuotti-20 meen (esim. etanoliin) yhdessä polyetyleeniglykolin kanssa. Liuotin poistettiin. Näin saatu jauhe sekoitettiin muiden täyteaineiden kanssa. Seos voitiin täyttää gelatii-nikapseleihin tai puristaa käyttäen tarkoituksenmukaisia puristimia. Tabletit voidaan päällystää käyttäen tavalli-V 25 siä menetelmiä ja päällysteitä.

vaikuttava aineosa 0,1 povidoni 15,4 laktoosi 74,0 kovetut kasvisöljyt 3,0 30 piidioksidi 1,0 ... natriumlauryylisulfaatti 1,5 kropovidoni 5,0 100,0

Vaikuttava aineosa dispergoitiin sopivaan liuotti-35 meen (esim. etanoliin) yhdessä povidonin kanssa. Liuos 87 111632 suihkutettiin laktoosille ja liuotin poistettiin. Saatu jauhe sekoitettiin muiden täyteaineiden kanssa. Seosta käytettiin gelatiinikapseleiden täyttämiseen tai puristettiin käyttäen tarkoituksenmukaisia puristimia. Tabletti 5 voidaan pinnoittaa käyttäen tavallisia menetelmiä ja pinnoitteita.

Oraalinen liuos vaikuttava aineosa 70 - 100 mikrogrammaa/annos etanoli 5 - 15 % 10 natriumsakarinaatti 0,1 - 1 % propyleeniglykoli 100-%:iseksi

Injektio-valmistemuoto vaikuttava aineosa 0-100 mikrogrammaa natriumfosfaatti 1,50 mg/ml 15 NaOH haluttuun pH-alueeseen (alue 3-9) glyseroli 10 - 500 mg/ml vettä injektiota varten 0,5 - 10 ml:ksi

Pakataan lasiampulleihin, joissa on kumikorkit (am-20 pullit, käsiruiskut) ja muovi/metallikuoriin (pelkästään ampullit). Inerttikaasuilmakehä (esimerkiksi typpi) voidaan lisätä säiliön tyhjään tilaan. CCK-antagonistiaktiivisuus CCK-A-antagonisti ja CCK-b-antagonistiaktiivisuudet v 25 keksinnön yhdisteille määritettiin käyttäen marsun eristettyä sykkyräsuolen pitkittäislihaksen suolikalvopunos-valmistetta.

Yhdisteet testattiin käyttäen G Dal Forno et ai:in menetelmää julkaisusta J. Pharmacol. Exp & Ther. 261 -30 1056 - 1063 1992 ja pKb-arvo kullekin yhdisteelle määri tettiin.

i · *

Saadut tulokset keksinnön edustaville yhdisteille olivat seuraavat: 88 111632

Yhdisteiden esimerkkinumero pKb

CCK-A CCK-B

4 5,5 10,1 14 6,8 8,5 5 25 <6,0 9,1 26 <5,5 8,7 45 5,9 8,9 CCK-reseptorisidos

Keksinnön yhdisteiden sidosaffiniteetti CCK-A-re-10 septorille (haimakoe) ja CCK-B-reseptorille (marsun mu-nuaiskuorikoe) määritettiin käyttäen G. Dal Fronon menetelmää julkaisusta J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261 - 1056 -1063. pKi arvot määritettiin keksinnön edustavista yhdisteistä ja olivat seuraavat: 15 ...

Yhdisteet esi- pKl

merkistä nro CCK-A CCK-B

4 6,9 9,6 7 A 6,33 8,71 9 6,02 8,31 20 ’ 11 5,80 8,01 14 6,15 8,64 16 6,95 9,17 25 6,49 8,81 25 26 6,30 8,81 27 6,83 9,54 30 7,00 9,14 31 6,76 8,82 39 6,52 8,72 30 41 0,09 8,53 45 5,95 9,02 • · <

Keksinnön yhdisteet ovat pääosin ei-myrkyllisiä ja terapeuttisesti hyödyllisiä. Täten esimerkiksi ei lainkaan ei-toivottuja vaikutuksia havaittu, kun esimerkin 45 yh-35 distettä annettiin oraalisesti hiirille ja rotille annoksina, joissa yhdiste osoitti rauhoittavaa aktiivisuutta.

Claims

89 111632

1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 CCK-B-antagonistista aktiivisuutta, t R I /? (R8).vs^y-N-C T I )-NHCONHR 10 R ° O) jossa kaavassa R1 on fenyyli, C3-7~sykloalkyyli, C7-n-siltasykloalkyyli 15 tai Ci-6-alkyyliryhmä, joka alkyyliryhmä voi olla substi-tuoitu hydroksilla, fenyylillä, Ci-6-alkoksikarbonyylillä, C3-7~sykloalkyylillä tai C7-n-siltasykloalkyyliryhmällä; R2 on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, jossa substituentteina voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia 20 tai Ci-4-alkyyli-, nitro-, syaani-, trifluorimetoksi-, C1-4-alkyylitio- tai (CH2)nR4-ryhmää, jossa R4 on Ci-4-alkoksi, C02R5 tai NR6R7; R3 on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu halo-geeniatomilla; ;·, 25 R5 on vety tai Ci-4-alkyyliryhmä; R6 ja R7 ovat riippumattomasti Ci-4-alkyyliryhmiä; R8 on vety tai halogeeniatomi; m on 0, 1 tai 2; n on 0 tai 1; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi, 30 tunne -ttu siitä, että (a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1, R3, R8 ja m ovat kaavassa (I) määriteltyjä ja X on ryhmä -N=C=0 tai NHCOR9, jossa R9 on valinnaisesti substituoitu fenoksiryhmä tai 1-imidatsoli-ryhmä, 90 111632 'Ί0&- J» No συ reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (III)

10 NH2R2 (III) jossa R2 on kaavassa (I) määritelty, tai ryhmä, joka voidaan muuttaa tällaiseksi ryhmäksi; (b) asyloidaan amiini, jolla on kaava (IV) 15 i R 'vy-C™, 20 % (IV) R u saattamalla se reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava (V), tai karbamoyylikloridin kanssa, jolla on kaava (VI) ; ;·. 25 0=C=NR2 (V) ClC (0) NHR2 (VI) (c) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu alkoksikarbonyyliryh-30 mällä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu karboksyylillä; ja tämän jälkeen, mikäli halutaan, muutetaan saatu yhdiste, joko ennen erottamista stereokemiallisiksi isomeereiksi tai sen jälkeen, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdis-35 teeksi. 91 111632

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-fenyyli-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l-(1-adamantyylimetyyli)-5-fenyyli-lH-1,5-bentsodiatsepin-3-yyli]urea tai sen (+)- 5 enantiomeeri tai suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[1-(1-adaman-tyylimetyyli) -2,4-diokso-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,5-bentsodiatsepin-3-yyli] -N' - (3-karboksifenyyli) urea tai 10 sen (+)-enantiomeeri tai suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-fenyyli-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l- (3-metyylibutyyli) -5-fenyyli-lH-l, 5-bentsodiatsepin-3-yyli] urea tai sen (+) - 15 enantiomeeri tai suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(3-dimetyy-liaminofenyyli)-N'- [2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-l-(3-metyylibutyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,5-bentsodiatse- 20 pin-3-yyli]urea; tai sen (+)-enantiomeeri tai suola. « 1 m 92 111632