FI109794B - Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi - Google Patents
Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109794B FI109794B FI951596A FI951596A FI109794B FI 109794 B FI109794 B FI 109794B FI 951596 A FI951596 A FI 951596A FI 951596 A FI951596 A FI 951596A FI 109794 B FI109794 B FI 109794B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alcohol
- taxus
- iii
- aliphatic
- extract
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 title description 22
- 241001116500 Taxus Species 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- -1 aliphatic nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 claims description 4
- 241000013869 Taxus floridana Species 0.000 claims description 4
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 4
- 241001674343 Taxus x media Species 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 36
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 abstract description 6
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 abstract description 4
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 7
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCC ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFSPSWQNZVCTB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)OC(C)(C)C HNFSPSWQNZVCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propoxypropane Chemical compound CCCOC(C)(C)C FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl acetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)=O JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOCC(C)C RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylbutane Chemical compound CCOC(C)(C)CC KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
χ 109794
Menetelmä 10-desasetyylibakkatilni-lIl:n saamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää välituotteiden selektiiviseksi saamiseksi, jotka ovat käyttökel-5 poisia taksolin, taksoteerin tai niiden analogien valmistamiseksi puolisynteettisillä menetelmillä lähtien näitä välituotteita sisältävistä eri kasviosista.
Tarkemmin ottaen keksintö koskee 10-desasetyyli-bakkatiini-III:n saamista lähtien eri marjakuusilajien 10 kuoresta, rungosta, juurista tai lehdistä.
Taksoli ja taksoteeri sekä niiden analogit, joiden yleinen kaava on: R-0 O O-R’
Ri -CO-NH O \ / UX
KA )=v i <» ^ i^o"··v/··· >··<>
oh y\/H
HO 1 OCOCH3 öcoc6h5 20 jotka osoittavat merkittäviä syöpävastaisia ja leu-.· ·’ kemiavastaisia ominaisuuksia, ovat merkittäviä kemotera- . *·.* peuttisia aineita tietyn määrän syöpiä hoitamiseksi, ku- \ ten esimerkiksi rinta-, eturauhas-, paksusuoli-, maha-, 25 munuais- tai kivessyöpä ja erityisemmin munasarjasyöpä.
: .·. Erityisesti yleisessä kaavassa I Ar voi olla mah- #·|·[ dollisesti substituoitu fenyyliradikaali, R voi olla ve tyatomi tai asetyyliradikaali tai N-substituoitu karmabo- . , yyliradikaali, R' on vetyatomi tai N-substituoitu karbamo- • · · ’; ]· 30 yyliradikaali ja Rx voi olla fenyyliradikaali tai radikaali • » R2-0-, jossa R2 on radikaali alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, bisykloalkyyli, fenyyli tai heterosyklyyli.
.·. Taksoli vastaa yleisen kaavan I mukaista yhdistet- 35 tä, jossa Ar ja Ri ovat kumpikin fenyyliradikaali ja R on 2 109794 asetyyliradikaali ja R' on vetyatomi, ja taksoteeri vastaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar on fe-nyyliradikaali, R ja R' ovat kumpikin vetyatomi ja Rx on t-butoksiradikaali.
5 Taksolin, jota esiintyy luonnollisessa tilassa eri marjakuusilajeissa, joissa sitä esiintyy alhaisina määrinä, eristäminen on vaikeata ilman, että kasvi tuhotaan täysin. Esimerkiksi taksolia voidaan eristää C. H. O. Huangin et ai. menetelmän mukaan, J. Natl. Prod. 49 (1986) 10 665, jonka menetelmän mukaan Taxus brevifolian jauhettua kuorta käsitellään metanolilla, uute konsentroidaan, kon-sentraattia uutetaan dikloorimetaanilla, konsentroidaan toistamiseen, jäännös lietetään heksaanin ja asetonin seokseen (1:1 tilavuuksina), liukoista osaa puhdistetaan 15 kromatografisesti Florisil-kolonnissa raakataksolin saamiseksi, jota puhdistetaan peräkkäisillä uudelleenkitey-tyksillä seoksista metanoli-vesi ja heksaani-asetoni ja sitten kromatografisesti ja jälleen kiteyttämällä. Näin uutetut taksolimäärät voivat olla 0,005 - 0,017 % käyte-20 tystä kasvin osasta.
Taksoteeriä, jota ei esiinny luonnollisessa tilas-| : sa, voidaan valmistaa puolisynteettisesti lähtien 10-des- asetyylibakkatiini-III: sta, jonka kaava on: • ·
HO 0 OH
il·. »o-Q(LJ;t <"> . . HO OCOCHg 30 öcoc6H5 menetelmien mukaan, joita kuvataan esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 814 470 tai 4 924 012 tai kan- .·, sainvälisessä patenttihakemus julkaisussa W0 92/09 589.
3 109794
Taksolia voidaan myös valmistaa menetelmillä, joissa käytetään 10-desasetyylibakkatiini-III:a, tai käymällä välituotteena taksoteerin kautta olosuhteissa, joita kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 857 653, tai esteröimäl-5 lä bakkatiini-Ill:a olosuhteissa, joita kuvataan EP-pa-tenttijulkaisuissa 400 971 tai 428 376, tai esteröimällä 10-desasetyylibakkatiini-III:a ja asetyloimalla olosuhteissa, joita kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 924 011.
Eri marjakuusilajit (Taxus baccata. Taxus brevifo-10 lia, Taxus canadensis. Taxus cupidata. Taxus floridana, Taxus media ja Taxus wallichiana) sisältävät taksaanijohdannaisia, joiden pääasialliset aineosat ovat oleellisesti taksoli ja 10-desasetyylibakkatiini-III, jolloin muut johdannaiset ovat erityisemmin kefalomanniini, 10-desase-15 tyylikefalomanniini tai bakkatiini-III, jotka ovat mahdollisesti liittyneet sokereihin.
Taksolin esiintyessä pääasiassa rungossa ja kuoressa 10-desasetyylibakkatiini-III esiintyy oleellisesti lehdissä. Lisäksi 10-desasetyylibakkatiini-III:n pitoisuus 20 lehdissä on yleensä hyvin paljon korkeampi kuin taksolin, esiintyipä tämä kuoressa, rungossa tai lehdissä.
.· · Tästä seuraa, että on erityisen tärkeätä kyetä val- ·/” mistamaan 10-desasetyylibakkatiini-III:a, joka on oleelli- . : : nen huomattavasti merkittävämpien taksolimäärien valmista- ;··· 25 miseksi kuin [mitä saadaan] uuttamalla suoraan marjakuu- : sista sekä taksoteerin valmistamiseksi.
Uutettaessa 10-desasetyylibakkatiini-III:a lähtien marjakuusen lehdistä, ei kasvia jouduta tuhoamaan koko-, . naan, jolloin sen lehtiä voidaan käyttää uudestaan kunkin 30 kasvusyklin jälkeen.
···’ Yleesnä menetelmät, jotka tunnetaan taksaanijohdan- naisten uuttamiseksi, jotka sisältyvät marjakuusen eri osiin (kuori, runko, juuret, lehdet jne.), edellyttävät pitkien ja kalliiden kromatografisten tekniikoiden käyttä- * \ 35 mistä, jotka eivät tee mahdolliseksi kasvin alunperin si- • · 4 109794 sältämien taksaanijohdannaisten täydellistä ja kvantitatiivista erotusta.
Menetelmän mukaan, jota kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 814 470, jossa käytetään neulasten uuttamista eta-5 nolissa, uuttamista orgaanisella liuottimena, kuten mety-leenikloridi ja peräkkäisiä kromatografia-ajoja, on mahdollista eristää noin 40 % lehtien sisältämästä 10-desase-tyylibakkatiini-III:sta.
Taksaanista peräisin olevia eri rakenneosia, joita 10 esiintyy marjakuusen eri osissa, voidaan myös erottaa menetelmillä, joissa käytetään kromatografiaa "käänteisessä" nestefaasissa ja joita kuvataan erityisesti kansainvälisessä patenttihakemusjulkaisussa PCT WO 92/07 842. Nämä menetelmät käsittävät oleellisesti marjakuusiraakauuttei-15 den käsittelyn kromatografisesti "käänteisessä" nestefaasissa absorbentilla, johon taksaanijohdannaiset kiinnittyvät, taksaanijohdannaisten uuttamisen ja niiden eristämisen. Tämän menetelmän mukaan on mahdollista eristää noin 25 % lehtien sisältämästä 10-desasetyylibakkatiini- 20 Ulista.
Nyt on havaittu, ja tämä havainto on esillä olevan ,· ·’ keksinnön kohde, että 10-desasetyylibakkatiini-III:a voi- • · » · daan uuttaa selektiivisesti lähtien marjakuusen eri osis- ! ta, ja tarkemmin ottaen lehdistä, yksinkertaisella mene-
* * I
·;··· 25 telmällä, jossa ei käytetä kromatografisia tekniikoita.
: .·. Esimerkiksi on mahdollista uuttaa noin 75 % lehtien sisäl- tämästä 10-desasetyylibakkatiini-III: sta.
t · ·
Tarkemmin ottaen keksinnön mukaisessa menetelmässä ,·. : Joko ; / 30 1) jauhettuja marjakuusen (Taxus sp. ) osia käsi- * * ;·' tellään alifaattisella alkoholilla, jolloin saadaan 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävä alkoholiuute, 2) mahdollisesti konsentroitua alkoholiuutetta laimennetaan vedellä, » * » 5 109794 3) saadun vesi-alkoholiliuoksen sisältämä ei-liu-koinen aines erotetaan suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifugoimalla, 4) alkoholi poistetaan lähes kokonaisuudessaan ve-5 si-alkoholiliuoksesta, 5) 10-desasetyylibakkatiini-III uutetaan näin saadusta vesifaasista sopivalla orgaanisella liuottimena, 6) näin saadusta, 10-desasetyylibakkatiini-III: a sisältävästä orgaanisesta uutteesta poistetaan liuotin, 10 7) 10-desasetyylibakkatiini-III kiteytetään selek tiivisesti näin saadusta jäännöksestä orgaanisessa liuot-timesssa, 8) puhdistettu 10-desasetyylibakkatiini-III eristetään, 15 tai 1) jauhettuja marjakuusen (Taxus sp.) osia käsitellään alifaattisella alkoholilla, jolloin saadaan 10-des-asetyylibakkatiini-III:a sisältävä alkoholiuute, 2) alkoholiuutetta uutetaan orgaanisella liuotti- 20 mella, 3) saatu vesi-alkoholifaasi erotetaan dekantoimal- : la, ·“: 4) vesi-alkoholifaasia laimennetaan vedellä, ! 5) saadun vesi-alkoholiliuoksen sisältämä ei-liu- • · · • 25 koinen aines erotetaan suodattamalla, dekantoimalla tai : .·. sentrifugoimalla, » »I Φ 6) 10-desasetyylibakkatiini-III uutetaan suodate- * · · tusta vesi-alkoholifaasista orgaanisella liuottimena, , . 7) 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävästä or- > * · 30 gaanisesta uutteesta poistetaan liuotin kokonaisuudessaan * * ···’ tai osittain, 8) 10-desasetyylibakkatiini-III kiteytetään selek-tiivisesti näin saadusta liuoksesta tai jäännöksestä or-gaanisessa liuottimesssa, i » · 6 109794 9) puhdistettu 10-desasetyylibakkatiini-III eristetään.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa marjakuusen millä tahansa sopivalla osalla, kuten kuori, 5 runko, juuret tai lehdet. Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi käytetty marjakuusi kuuluu edullisesti lajeihin Taxus baccata. Taxus brevifolia. Taxus canadensis. Taxus cupidata. Taxus floridana. Taxus media tai Taxus wallichiana. Erityisen edullisesti käytetään marjakuu-10 sen lehtiä (Taxus baccata, Taxus brevifolia), jotka yleensä sisältävät enemmän 10-desasetyylibakkatiini-III:a. Menetelmän parhaimmnaksi suorittamiseksi käytetään edullisesti marjakuusen eri osia jauhetussa ja mahdollisesti kuivatussa muodossa. Käytettujen palasten mitat voivat 15 olla 0,5:stä muutamaan millimetriin. Käytännöllisyyssyistä voi olla edullista käyttää palasia, joiden keskimääräiset mitat ovat alle 1 mm. Marjakuusen jauhettuja ja mahdollisesti kuivattuja osia voidaan saada jauhamis- ja mahdollisesti kuivausmenettelyillä, jotka mahdollisesti edeltävät 20 tai seuraavat kasvin tuoreiden osien jäädytys- ja sulatus-menettelyjä tai sijoittuvat kasvin tuoreiden osien jäädy-,· : tys- ja sulatusmenettelyiden väliin.
. Alkoholiuute saadaan sekoittamalla mahdollisesti kuumennettua seosta, jossa on marjakuusen jauhettuja ja 25 mahdollisesti kuivattuja osia alkoholissa, joka yleensä : valitaan metanolista, etanolista, propanolista, isopropa-
* * * I
nolista ja t-butanolista. Erityisen edullisesti käytetään ♦ * · metanolia.
. . 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävää alkoholi- 30 uutetta voidaan käsitellä jonkin seuraavan menetelmän mu- * * kaan.
1) 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävää alko-holiuutetta laimennetaan lisäämällä vettä vesi-alkoholi-.·, liuoksen saamiseksi.
• * t 7 109794
Menetelmän suorittamiseksi edullisesti käytetään alkoholin erityisiä laimennus- ja pitoisuusolosuhteita vesifaasissa 10-desasetyylibakkatiini-III-hävikkien välttämiseksi ja mahdollisimman suuren määrän liukenemattomia 5 tuotteita poistamiseksi. Näissä olosuhteissa 10-desasetyy-libakkatiini-III:a sisältävää alkoholiuutetta voi olla välttämätöntä konsentroida ennen laimentamista vedellä.
Tarkemmin ottaen laimentaminen lisäämällä vettä mahdollisesti tislaamalla, edullisesti alipaineessa, kon-10 sentroituun alkoholiuutteeseen on tehtävä siten, että laimentavan seoksen painon ja alkoholiuutteen sisältämän kuivamateriaalin painon suhde on 4-8 laimentavan vesi-alkoholiseoksen sisältäessä 10 - 30 paino-% alkoholia.
Liukenemattomat tuotteet näin saadussa vesi-alko-15 holiliuoksessa poistetaan tavanomaisilla tekniikoilla ja edullisesti suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifugoi-malla. Jos poistaminen suoritetaan suodattamalla, voi olla edullista työskennellä suodatusaineen, kuten infuusio-maan (Celite) ja flokkuloivan aineen läsnä ollessa.
20 Edullisesti alkoholin poistaminen näin saadusta vesi-alkoholiliuoksesta suoritetaan tislaamalla, edulli-,· · sesti alipaineessa, mahdollisesti vaahtomisenestoaineen . läsnä ollessa, väliaineen rakenneosien lämpöhajoamisen ’ välttämiseksi tai rajoittamiseksi.
»k i 25 Yleensä 10-desasetyylibakkatiini-lll, joka sisältyy : .*. näin saatuun vesiliuokseen, jossa alkoholipitoisuus on yleensä alle 1 %, uutetaan kerralla tai useammalla kerralla orgaanisella liuottimena, joka valitaan eettereistä, , , kuten metyyli-t-butyylieetteri, etyyli-t-butyylieetteri, » » ♦ ’·[· 30 metyyli-n-butyylieetteri, metyyli-n-amyylieetteri, etyyli- » » ·*·' t-amyylieetteri, t-butyyli-isopropyylieetteri, etyyli-iso- butyylieetteri, t-butyyli-n-propyylieetteri tai etyyli-n-heksyylieetteri ja alifaattisista estereistä, kuten etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-35 butyyliasetaatti, t-butyyliasetaatti, metyyli-t-butyyli- β 109794 asetaatti, t-butyylipropionaatti tai t-amyyliasetaatti. Aivan erityisen kiinnostavia ovat metyyli-t-butyylieette-ri, etyyli-t-butyylieetteri, etyyliasetaatti tai n-butyy-liasetaatti. Edelleen erityisemmin edullisesti käytetään 5 etyyliasetaattia tai n-butyyliasetaattia.
2) Alkoholiuutetta, joka sisältää käytetyistä marjakuusen lehdistä peräisin olevaa vettä, uutetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, joka valitaan aromaattisista hiilivedyistä, kuten tolueeni tai ksyleeni.
10 Vesi-alkoholiuutetta laimennetaan lisäämällä vet tä siten, että uute sisältää 20 - 40 % alkoholia, minkä jälkeen se suodatetaan tai dekantoidaan tai sentrifugoi-daan läsnä olevan liukenemattoman aineksen erottamiseksi. Saatua vesi-alkoholiliuosta, joka sisältää 10-desasetyyli-15 bakkatiini-III:a, uutetaan kerran tai useamman kerran or gaanisella liuottimena, joka valitaan eettereistä, kuten metyyli-t-butyylieetteri, etyyli-t-butyylieetteri, metyy-li-n-butyylieetteri, metyyli-n-amyylieetteri, etyyli-t-amyylieetteri, t-butyyli-isopropyylieetteri, etyyli-isobu-20 tyylieetteri, t-butyyli-n-propyylieetteri tai etyyli-n- heksyylieetteri ja alifaattisista estereistä, kuten etyy-,· : liasetaatti, propyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, /'I n-butyyliasetaatti, t-butyyliasetaatti, metyyli-t-butyy- ! liasetaatti, t-butyylipropionaatti tai t-amyyliasetaatti.
• · * 25 Aivan erityisen kiinnostavia ovat metyyli-t-butyylieette- : ri, etyyli-t-butyylieetteri, etyyliasetaatti tai n-butyy- ► » « II· · liasetaatti. Edelleen erityisemmin edullisesti käytetään I · · etyyliasetaattia tai n-butyyliasetaattia.
, , Tavalla tai toisella saadut orgaaniset uutteet pes- > * · • 30 tään mahdollisesti heikon emäksen vesiliuoksella (esimer- • · kiksi natriumkarbonaatin vesiliuos) ja/tai vedellä. Mah-*·.. dollisen kuivauksen jälkeen uutteen orgaaninen liuotin poistetaan kokonaisuudessaan tai osittain tavanomaisten menetelmien mukaan ja erityisesti tislaamalla mahdollises- » » · • * · 9 109794 ti alipaineessa, jolloin saadaan liuos tai yleensä kiinteä jäännös, josta eristetään 10-desasetyylibakkatiini-III.
10-desasetyylibakkatiini-III:n selektiivinen kiteyttäminen suoritetaan lähtien liuoksesta orgaanisessa 5 liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa. Liuottimina, jotka mahdollistavat 10-desasetyylibakkatii-ni-III:n selektiivisen kiteyttämisen, voidaan edullisesti käyttää nitriilejä, kuten asetonitriili tai propionitrii-li, mahdollisesti sekoitettuna alifaattiseen alkoholiin, 10 kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai n-butanoli tai alifaattiseen esteriin, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti tai t-bu-tyyliasetaatti tai ketoniin, kuten asetoni, metyylietyy-liketoni, metyylipropyyliketoni, metyyli-n-butyyliketoni 15 ja metyyli-isobutyyliketoni. Erityisen edullisesti selektiivinen kiteyttäminen suoritetaan asetonitriilissä mahdollisesti etanolin ja/tai asetonin ja/tai etyyliasetaatin ja/tai n-butyyliasetaatin läsnä ollessa.
Saostuva 10-desasetyylibakkatiini-III voidaan eris-20 tää suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifugoimalla.
Esillä olevan keksinnön mukaisella uuttamismenetel-:: mällä saatua 10-desasetyylibakkatiini-III:a voidaan käyt- '··; tää taksolin tai taksoteerin tai niiden johdannaisten vai- mistamiseksi olosuhteissa, joita kuvataan erityisemmin
J * I
25 patenttijulkaisuissa EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP
; 0 336 840, EP 0 336 841, W0 92/09 589, EP 0 400 971 ja EP 0 428 376.
1 * ·
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää.
* * ‘ t » • "· 30 Esimerkki 1 .Perkolaattoriin mitataan 200 litraa metanolia, t |'*t> 1,4 kg lasivillaa ja 250 kg jauhettuja marjakuusen lehtiä (Taxus baccata), joiden keskimääräinen partikkelikoko on noin 0,8 mm. Lisätään 400 litraa puhdasta metanolia. Suo- i * % 35 ritetaan perkolaatio syöttäen perkolaattoriin tuoretta i »f lift ft ft 10 109794 liuotinta ylhäältä virtauksena 870 litraa/tunti ja keräten metanoliuutetta perkolaattorin pohjasta. Perkolaatio kestää 5 tunnin ajan 20 °C:ssa. Talteen saatu metanoli-liuosta haihdutetaan alipaineessa (70 - 80 kPa) 40 °C:ssa 5 haihduttimessa konsentraatin saamiseksi, jonka kuivamate-riaalipitoisuus on 40 - 80 paino-%.
Käytetään metanoliuutetta (joka on valmistettu edellä kuvatuissa olosuhteissa), joka sisältää 353 g kuivaa uutetta, 420 g metanolia ja 40 g vettä, jolloin läsnä 10 olevan 10-desasetyylibakkatiini-Ill:n määrä on 1 130 mg.
2 litran reaktoriin panostetaan metanoliuute ja sitten samalla sekoittaen 1 590 ml vettä. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään peräkkäin 35 g Celite-valmistetta sekoittaen 1 tunnin ajan ja 15 25 ml flokkulointiainetta Zetag 87. Saatu lopullinen sus pensio suodatetaan lasisintterillä nro 4, jonka halkaisija on 130 mm. Liukenemattomat tuotteet ja Celite pestään 100 g:11a seosta vesi-metanoli (8:2 painosuhteessa).
Suodos sijoitetaan 2 litran reaktoriin, minkä jäl-20 keen siihen lisätään 2 ml Silicone 426R -valmistetta.
. Seosta tislataan alipaineessa (7,3 - 11 kPa) lämpötilassa, • · joka on 35 - 42 °C, jolloin ulkoisen hauteen lämpötila on • · · '· 45 - 50 °C. Saadaan tislettä (909 g) ja konsentraattia • · M : (1 432 g), jonka sisältää 0,5 % metanolia.
25 Konsentraattia uutetaan 1 kerran 700 ml:11a etyyli- • · ·_· | asetaattia ja sitten 2 kertaan 350 ml:11a etyyliasetaat- tia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2 kertaan 700 ml:11a 0,1 M natriumkarbonaattiliuoksella ja sitten : kerran 350 ml:11a vettä. pH on 8. Orgaaninen faasi .···, 30 (1 049 g) haihdutetaan kuiviin alipaineessa (1,33 - 21,3 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 16,2 g kuivaa uutetta.
: Esimerkki 2 500 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan 45,5 g kuivaa uutetta, joka sisältää 9,3 % 10-desasetyylibakkatiini- 35 III:a ja on saatu esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa, U 109794 minkä jälkeen lisätään 18 ml etyyliasetaattia. Homogeenista seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 50 °C:ssa. Sitten siihen lisätään 136 ml asetonitriiliä 15 minuutissa 50 °C:ssa. Suspensiota sekoitetaan noin 1 tunnin ajan, 5 minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan noin 3 tunnissa. Sakka erotetaan suodattamalla lasisintterillä nro 3 (halkaisija: 35 mm), minkä jälkeen se pestään 20 ml:11a asetonitriiliä ja sitten 2 kertaan 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Tuotetta kuivataan alipaineessa 10 (1,33 kPa) 40 °C:ssa 20 tunnin ajan. Näin saadaan 5,2 g valkoista tuotetta, joka sisältää 75,8 % 10-desasetyyli-bakkatiini-III:a.
Kiteytyssaanto on 93,6 %.
Esimerkki 3 15 1 litran yöröpohjakolviin mitataan 275,2 g etyyli- asetaattiliuosta, joka sisältää 39,6 g:n kuivamateriaalia, josta 3,48 g 10-desasetyylibakkatiini-III:a. Tämä liuos haihdutetaan alipaineessa (6,0 kPa). Saadaan talteen 164 g etyyliasetaattia. Konsentraattiin lisätään 36 ml etanolia, 20 minkä jälkeen se jäähdytetään 10 °C:seen. Sitten lisätään . hitaasti (noin % tunnissa) samalla sekoittaen (30 kierros- ta/min) 60 ml asetonitriiliä. Suspensiota sekoitetaan 1 '· ‘ tunnin ajan 10 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään no- : peasti 84 ml asetonitriiliä ja sekoitetaan 15 tunnin ajan * "·' 25 10 °C:ssa. Sakka erotetaan suodattamalla lasisintterillä • tj j nro 3 (halkaisija: 35 mm), minkä jälkeen se pestään 2 ker- taan 20 ml :11a asetonitriiliä ja sitten 2 kertaan 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Tuotetta kuivataan 12 tun-: nin ajan alipaineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa, jolloin saadaan .···, 30 2,85 g kiteistä valkoista jauhetta, jonka sisältää 93,8 % 10-desasetyylibakkatiini-III:a.
: " Kiteytyksen emäliuokset ja pesuerät (247 g) haihdu- tetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saa-daan 36 g kuiva-ainetta, joka lietetään 18 ml:aan etano-35 lia. Sitten lisätään hitaasti 72 ml asetonitriiliä. Seosta 109794 12 sekoitetaan 15 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 2 kertaan 5 ml:11a asetoni triiliä ja 2 kertaan 5 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Kuivaamalla saadaan 0,662 g hienojakoista jauhetta, joka 5 sisältää 62,7 % 10-dessasetyylibakkatiini-III:a.
Esimerkki 4 Käytetään esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa valmistettua metaoliuutetta, joka koostuu 1 840 g:sta kuivaa uutetta, 1 117 g:sta metanolia ja 329 g:sta vettä 10 ja sisältää 7,17 g 10-desasetyylibakkatiini-III:a.
10 litran reaktoriin panostetaan metanoliuute, minkä jälkeen uutetaan 3 kertaan 1,5 litralla tolueenia samalla kiivaasti sekoitaaen. Vesi-metanolifaasi erotetaan (3 020 g) dekantoimalla, sitä laimennetaan lisäämäl-15 lä vettä (3 800 g), ja se suodatetaan sitten, jolloin erotetaan 42 g:n jäännös.
Suodatettua vesi-metanoliliuosta uutetaan 3 kertaan 1 540 ml:11a n-butyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan alipaineessa (1,33 kPa) 40 °C:ssa, si- 20 ten, että saadaan liuos, joka sisältää 30 % kuivaa uutet- . ta, minkä jälkeen suodatetaan. Saatu jäännös (4 g) pestään ” * 50 ml:11a n-butyyliasetaattia. Orgaaniset suodokset yhdis- '· * tetään ja haihdutetaan toistamiseen alipaineessa (1,33 : kPa) 40 °C:ssa siten, että saadaan liuos, joka sisältää ”"· 25 65 % kuivaa uutetta (tai 95 g).
·· j Näin saatu konsentraatti panostetaan 500 ml:n pyöri’: röpohjakolviin. Lisätään 45 ml etanolia. Homogeenista seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 40 °C:ssa. Sitten lisä-: tään 1 tunnissa 40 °C:ssa 270 ml asetonitriiliä. Suspensio .’··. 30 jäähdytetään -10 °C:seen koko ajan samalla sekoittaen 2 '·’ tunnissa, minkä jälkeen sitä pidetään -10 °C:ssa yön yli.
: ** Sakka erotetaan suodattamalla lasisintterillä, se pestään 2 kertaan 35 ml:11a asetonitriiliä ja sitten 2 kertaan 35 ml: 11a di-isopropyylieetteriä, minkä jälkeen sitä kui- ____: 35 vataan yön yli alipaineessa (1,33 kPa) 40 °C:ssa.
109794 13 Näin saadaan 5,92 g valkoista tuotetta, joka sisältää 84,2 % 10-desasetyylibakkatiini-III:a.
Saanto suhteessa lähtömetanoliuutteen sisältämään 10-desasetyylibakkatiini-III:een nähden on 69,5 %.
Claims (2)
1. Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi, tunnettu siitä, että 5 1) sekoitetaan marjakuusen, joka kuuluu lajiin Ta- xus baccata, Taxus brevifolia. Taxus canadensis. Taxus cupidata. Taxus floridana. Taxus media tai Taxus walli-chiana. jauhettuja osia alifaattisen alkoholin kanssa, joka valitaan metanolista, etanolista, propanolista, iso- 10 propanolista ja t-butanolista siten, että saadaan 10-des-asetyylibakkatiini-III:a sisältävä alkoholiuute, 2. mahdollisesti konsentroitua alkoholiuutetta laimennetaan vedellä siten, että suhde laimentavan seoksen painon ja alkoholiuutteen sisältämän kuivamateriaalin 15 painon välillä on 4 - 8 ja että laimentava vesi-alkoholi-seos sisältää 10 - 30 % alkoholia, vesi-alkoholiliuoksen saamiseksi, 3. saadun vesi-alkoholiliuoksen sisältämä liukenematon aines erotetaan suodattamalla, dekantoimalla, sent- 20 rifugoimalla, 4. saadusta vesi-alkoholiliuoksesta poistetaan lä-hes kokonaisuudessaan alkoholi tislaamalla alipaineessa, • ’ 5) näin saadun vesifaasin sisältämä 10-desasetyy- : libakkatiini-III uutetaan sopivalla orgaanisella liuotti- » 25 mella, joka valitaan eettereistä ja estereistä, jotka ovat : : alifaattisia, 6. näin saadusta orgaanisesta uutteesta poistetaan liuotin tislaamalla mahdollisesti alipaineessa, : 7) 10-desasetyylibakkatiini-III kiteytetään selek- » ♦ ,···, 30 tiivisesti lähtien näin saadusta jäännöksestä orgaanises-sa liuottimessa, joka valitaan alifaattisista nitriileis-: tä mahdollisesti sekoitettuna alifaattiseen alkoholiin tai alifaattiseen esteriin tai alifaattiseen ketoniin, minkä . ·. ·. j älkeen * · ις 109794 lb 8. puhdistettu 10-desasetyylibakkatiini-III eristetään suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifugoimalla.
2. Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi, tunnettu siitä, että 5 1) käsitellään marjakuusen, joka kuuluu lajiin Ta- xus baccata. Taxus brevifolia. Taxus canadensis. Taxus cupidata. Taxus floridana, Taxus media tai Taxus walli-chiana, jauhettuja osia alifaattisella alkoholilla ali-faattisessa alkoholissa, joka valitaan metanolista, etano-10 lista, propanolista, isopropanolista ja t-butanolista siten, että saadaan 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävä alkoholiuute, 2. alkoholiuutetta uutetaan orgaanisella liuottimena, 15 3) saatu vesi-alkoholifaasi erotetaan dekantoimal la, 4. vesi-alkoholifaasia laimennetaan vedellä siten, että alkoholin pitoisuus liuoksessa on 20 - 40 paino-%, 5. saadun vesi-alkoholiliuoksen sisältämä liukene- 20 maton aines erotetaan suodattamalla, dekantoimalla tai . sentrifugoimalla, 6) 10-desasetyylibakkatiini-III uutetaan suodate- '· " tusta vesiorganofaasista orgaanisella liuottimena, joka • · : valitaan eettereistä ja estereistä, jotka ovat alifaatti- 25 siä, • tj · 7) 10-desasetyylibakkatiini-III:a sisältävästä or- :T: gaanisesta uutteesta poistetaan kokonaisuudessaan tai osittain liuotin tislaamalla alipaineessa, j 8) 10-desasetyylibakkatiini-III kiteytetään selek- » · ,···. 30 tiivisesti lähtien saadusta liuoksesta tai jäännöksestä orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan alifaattisista • > ! ” nitriileistä, mahdollsiesti sekoitettuina alifaattiseen • » · alkoholiin tai alifaattiseen esteriin tai alifaattiseen ketoniin, ja 35 9) 10-desasetyylibakkatiini-III eristetään suodat tamalla, dekantoimalla tai sentrifugoimalla. 109794
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211746 | 1992-10-05 | ||
| FR9211746A FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR9300972 | 1993-10-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951596L FI951596L (fi) | 1995-04-04 |
| FI951596A0 FI951596A0 (fi) | 1995-04-04 |
| FI109794B true FI109794B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=9434124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951596A FI109794B (fi) | 1992-10-05 | 1995-04-04 | Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393895A (fi) |
| EP (1) | EP0663910B1 (fi) |
| JP (1) | JP3299754B2 (fi) |
| KR (1) | KR100301236B1 (fi) |
| CN (1) | CN1043530C (fi) |
| AT (1) | ATE148883T1 (fi) |
| AU (1) | AU680629B2 (fi) |
| CA (1) | CA2146373C (fi) |
| CZ (2) | CZ284615B6 (fi) |
| DE (1) | DE69308155T2 (fi) |
| DK (1) | DK0663910T3 (fi) |
| EE (1) | EE03126B1 (fi) |
| ES (1) | ES2098061T3 (fi) |
| FI (1) | FI109794B (fi) |
| FR (1) | FR2696463B1 (fi) |
| GE (1) | GEP20001937B (fi) |
| GR (1) | GR3022617T3 (fi) |
| HU (1) | HU226862B1 (fi) |
| LT (1) | LT3398B (fi) |
| LV (1) | LV10621B (fi) |
| MX (1) | MX9305771A (fi) |
| NO (1) | NO310413B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ256450A (fi) |
| PL (1) | PL177316B1 (fi) |
| RU (1) | RU2107065C1 (fi) |
| SK (1) | SK280949B6 (fi) |
| TW (1) | TW255890B (fi) |
| UA (1) | UA44227C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994007882A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA937313B (fi) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| ES2290074T3 (es) | 1993-07-19 | 2008-02-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso. |
| ATE188880T1 (de) * | 1993-11-02 | 2000-02-15 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Verfahren zum auftrennen eines gemisches |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| ES2195378T3 (es) | 1997-08-21 | 2003-12-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la sintesis de taxanos. |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| EP1392254B1 (en) * | 2001-04-20 | 2007-06-06 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| EP1594459B1 (en) | 2002-12-30 | 2010-02-17 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| KR20070045219A (ko) * | 2004-07-02 | 2007-05-02 | 아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오. | 파클리탁셀과 세팔로마닌의 분리 방법 |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| WO2006089218A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| WO2007062036A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| WO2007107305A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Medigene Ag | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| EP2859916B1 (en) | 2008-05-22 | 2017-11-29 | Galera Labs, LLC | Combination of an antimitotic agent and a selective superoxide dismutase mimetic in antitumor therapy |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| EP2760848B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| AU2013341711A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-21 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| CN103804326A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
| LT2956175T (lt) | 2013-02-15 | 2017-12-11 | The Regents Of The University Of California | Chimerinis antigeno receptorius ir jo panaudojimo būdai |
| CN103145652B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-09-30 | 无锡尔云科技有限公司 | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| JP6745218B2 (ja) | 2013-11-27 | 2020-08-26 | レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド | ヒドラジニル−ピロロ化合物及び複合体を生成するための方法 |
| WO2015127137A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aldea Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| UA123020C2 (uk) | 2016-06-01 | 2021-02-03 | Сервьє Айпі Юкей Лімітед | Склади поліалкіленоксид-аспарагінази та способи їхнього виготовлення й використання |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| SG11201906468TA (en) | 2017-01-18 | 2019-08-27 | F1 Oncology Inc | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| WO2018218004A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
| EA202091832A1 (ru) | 2018-01-31 | 2021-01-11 | ГАЛЕРА ЛЭБЗ, ЭлЭлСи | Комбинированная терапия злокачественных новообразований макроциклическим кольцевым комплексом пентаазы и противоопухолевым агентом на основе платины |
| BR112020020930A2 (pt) | 2018-04-11 | 2021-03-02 | Ohio State Innovation Foundation | composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit |
| CN108904137A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-11-30 | 肖军威 | 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备 |
| US11897928B2 (en) | 2018-07-18 | 2024-02-13 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| US11529402B2 (en) | 2019-01-14 | 2022-12-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| US11685904B2 (en) | 2019-02-14 | 2023-06-27 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| BR112021019701A2 (pt) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticorpos multiespecíficos para antígeno de câncer de bomba de efluxo e composições, reagentes, kits e métodos relacionados aos mesmos |
| CN110317183B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-03-12 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
| CA3163805A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
| CA3164608A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| US20230212305A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-07-06 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CA3189291A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Pfizer Inc. | Recombinant vaccinia virus |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| US20240010747A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-01-11 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| JP2023551203A (ja) | 2020-11-20 | 2023-12-07 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー | 抗体－薬物コンジュゲートのためのグリコシド二重切断リンカー |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| AU2022413942A1 (en) | 2021-12-13 | 2024-05-30 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| WO1992018492A1 (en) * | 1991-04-19 | 1992-10-29 | The University Of Mississippi | Methods and compositions for isolating taxanes |
| IT1258838B (it) * | 1992-01-31 | 1996-02-29 | Indena Spa | Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211746A patent/FR2696463B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,083 patent/US5393895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 UA UA95038244A patent/UA44227C2/uk unknown
- 1993-04-21 CN CN93104616A patent/CN1043530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305771A patent/MX9305771A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937313A patent/ZA937313B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108103A patent/TW255890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000972 patent/WO1994007882A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 EP EP93921987A patent/EP0663910B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 PL PL93308244A patent/PL177316B1/pl unknown
- 1993-10-04 DK DK93921987.9T patent/DK0663910T3/da active
- 1993-10-04 DE DE69308155T patent/DE69308155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 RU RU95110687/04A patent/RU2107065C1/ru active
- 1993-10-04 ES ES93921987T patent/ES2098061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CZ CZ95845A patent/CZ284615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LV LVP-93-1120A patent/LV10621B/xx unknown
- 1993-10-04 LT LTIP1397A patent/LT3398B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 NZ NZ256450A patent/NZ256450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AT AT93921987T patent/ATE148883T1/de active
- 1993-10-04 GE GEAP19932511A patent/GEP20001937B/en unknown
- 1993-10-04 CA CA002146373A patent/CA2146373C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51155/93A patent/AU680629B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 JP JP50879294A patent/JP3299754B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 KR KR1019950701306A patent/KR100301236B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 HU HU9500973A patent/HU226862B1/hu unknown
- 1993-10-04 SK SK433-95A patent/SK280949B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400364A patent/EE03126B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951282A patent/NO310413B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951596A patent/FI109794B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-20 GR GR960402767T patent/GR3022617T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-06 CZ CZ1998367A patent/CZ287065B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109794B (fi) | Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini-III:n saamiseksi | |
| FI109797B (fi) | Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena | |
| US4814470A (en) | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100315495B1 (ko) | 항종양활성을갖는탁산 | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| EP1010697B1 (en) | Process for isolation of 14-b hydroxy-10-deacetyl baccatin-III | |
| US7112687B2 (en) | Methods for obtaining paclitaxel from taxus plants | |
| AU2005261970B2 (en) | Methods for obtaining paclitaxel from Taxus plants | |
| KR0150348B1 (ko) | 택서스속 식물체로 부터 택솔함유 물질의 추출방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| MA | Patent expired |