FI104173B - Menetelmä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-£2-(dimetyyliamino)etyyli|-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-£2-(dimetyyliamino)etyyli|-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104173B FI104173B FI915625A FI915625A FI104173B FI 104173 B FI104173 B FI 104173B FI 915625 A FI915625 A FI 915625A FI 915625 A FI915625 A FI 915625A FI 104173 B FI104173 B FI 104173B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- dimethylamino
- methoxyphenyl
- acetoxy
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 24
- -1 dimethylamino-2- (p-methoxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one Chemical compound 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 63
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 57
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 abstract description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 14
- NZHUXMZTSSZXSB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 NZHUXMZTSSZXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDRXZJPWHTXQRI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-acetyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-5-yl]ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1C(OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1N=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
104173
Menetelmä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli] -2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hyd-rokloridin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hydrokloriden av 3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-5 etyl]-2-(p-metoxyfenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on Tämä keksintö koskee menetelmää 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-l,5-bentsotiat-10 sepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi, joka on hyö dyllinen lääkeyhdisteenä.
3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridi 15 (jäljempänä käytetään nimitystä haluttu yhdiste), erityisesti sen d-cis-muoto on lääkeyhdiste, joka on hyödyllinen sydänverisuonten laajentajana ja verenpainetta alentavana aineena. Tähän saakka on tunnettu joitakin menetelmiä halutun yhdisteen valmistamiseksi. Esimerkkejä näistä menetelmistä 20 ovat esimerkiksi (1) menetelmä, jossa 3-hydroksi-2,3-dihyd-ro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin (jäljempänä käytetään nimitystä 3-hydroksiyhdiste) annetaan reagoida asetylointiaineen, kuten etikkahappoanhydridin, kanssa lämmittäen, jolloin saa-, 25 daan 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2- · [ (p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4 (5H)-onia (jäljempä- ♦ · · *· ** nä käytetään nimitystä 3-asetoksiyhdiste) tavanomaisen mene- telmän mukaisesti ja sen jälkeen saatua 3-asetoksiyhdistettä m · ·,· · käsitellään kloorivedyn etanoliliuoksella (tai kloorivedyn ·:*" 30 metanoliliuoksella) (ks. japanilainen tarkastettu patentti-julkaisu n:o 813/1972 ja n:o 18038/1978), (2) menetelmä, jossa ► m 3-hydroksiyhdisteen annetaan reagoida etikkahappoanhydridin ; .·. kanssa kloorivetyhapon läsnäollessa yhdessä vaiheessa (ks.
» · · · japanilainen tarkastamaton patenttijulkaisu n:o 132876/1987) 35 yms.
’·"· Kuitenkin menetelmässä (1) kaksi vaihetta, nimittäin asety- .·.·. liontivaihe ja hydrokloridin muodostusvaihe, vaaditaan suo- • · · /.·. ritettavaksi erikseen, vaikka asetylointi voidaan sopivasti • < * 2 104173 suorittaa ilman vettä. Toisaalta menetelmässä (2) kloorive-tyhappo on ensin lisättävä jäähdyttäen ja sen jälkeen ase-tylointi suoritetaan lämmittäen, sillä lämpöä kehittyy lisättäessä kloorivetyhappoa (kloorivedyn vesiliuos), jota 5 käytetään kloorivedyn syöttöaineena. Operaatiot vaiheeessa (2) ovat tämän vuoksi monimutkaisia. Edelleen menetelmässä (2) vaaditan aina käytettäväksi suurta ylimäärää etikkahap-poanhydridiä reaktiosysteemissä olevan veden poistamiseksi, joka tuodaan systeemiin kloorivetyhappoa lisättäessä, sillä 10 asetylointia ei voida suorittaa loppuun veden läsnäollessa.
Tämän keksinnön eräänä tavoitteena on saada aikaan menetelmä halutun yhdisteen valmistamiseksi yksinkertaisesti 3-hydroksiyhdisteestä yhdessä vaiheessa jäähdyttämättä reak-15 tiosysteemiä tai käyttämättä suurta ylimäärää asetyloin-tiainetta.
Tämä ja muut tämän keksinnön tavoitteet käyvät ilmi seuraa-vasta kuvauksesta.
20
Nyt on havaittu, että menetelmällä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bent-sotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi, jossa annetaan 3-hydroksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyy-25 li]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin reagoida asetyylikloridin kanssa etikkahapossa tai etikka-: hapon ja etikkahappoanhydridin sekaliuottimessa, voitetaan **"· edellä mainittujen tavanomaisten menetelmien haitat.
• ti • · « m · 30 Tämän keksinnön edellä mainittu menetelmä aikaansaadaan perustuen uuteen tietoon, että asetyylikloridi ei toimi vain 3-hydroksiyhdisteen asetylointiaineena, vaan myös • · · kloorivedyn syöttöaineena, mikä johtaa halutun yhdisteen * ' saamiseen. Tämän vuoksi tämän keksinnön menetelmän mukai-
I I I
•...35 sesti haluttu yhdiste voidaan valmistaa kvantitatiivisesti « .”·. syöttämällä kloorivetyä erikseen, käyttämätä suurta yli- .···. määrää asetylointiainetta tai jäähdyttämättä reaktiosys- • « 3 104173 teemiä, joita toimenpiteitä tarvitaan tavanomaisissa menetelmissä.
Tämän keksinnön menetelmässä etikkahappoa tai etikkahapon 5 ja etikkahappoanhydridin sekaliuotinta voidaan sopivasti käyttää liuottimena. Mitä tulee sekaliuottimen sekoitussuhteeseen, etikkahappoanhydridin määrä voi olla noin yksi kymmenesosa etikkahapon määrästä tai se voidaan nostaa moninkertaiseksi etikkahapon määrään verrattuna. Sekaliuot-10 timen sekoitussuhde voidaan valita sopivasti reaktiolämpö-tilan tai halutun reaktioajan mukaan. Käytettävän liuottimen määrä ei ole erityisesti rajoitettu ja määrä on esimerkiksi sopivasti noin 1-5 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti 3-hydroksiyhdistettä. Käytettävä asetyylikloridin sopiva 15 määrä voi vaihdella liuottimen mukaan, mutta on tavallisesti 1-20 moolia yhtä moolia kohti 3-hydroksiyhdistettä. Esimerkiksi kun vain etikkahappoa käytetään liuottimena, on edullista käyttää asetyylikloridia yli 1 moolin määrä, edullisesti 1,01-10 moolia ja edullisemmin 1,05-1,5 moolia 20 yhtä moolia kohti 3-hydroksiyhdistettä. Toisaalta kun etikkahapon ja etikkahappoanhydridin seosta käytetään liuottimena, on edullista käyttää asetyylikloridia vähintään 1 , moolin määrä, edullisesti 1-5 moolia ja edullisemmin 1-1,5 ; moolia yhtä moolia kohti 3-hydroksiyhdistettä.
[25 Tämän keksinnön menetelmä voidaan toteuttaa jäähdyttäen < ( :.· i matalasta lämpötilasta, esimerkiksi 5°C:sta lämmittäen kor- keaan lämpätilaan, esimerkiksi 130°C:seen, edullisesti huo-neenlämpötilasta reafluksointilämpötilaan. Erityisesti kun 30 vain etikkahappoa käytetään liuottimena, on edullista suo-.'. j rittaa prosessi 10-110°C:ssa ja edullisemmin 40-80°C:ssa.
I f
Toisaalta, kun etikkahapon ja etikkahappoanhydridin seosta • · · käytetään liuottimena, on edullista suorittaa proessi 5- "***' 130°C:ssa ja edullisesti 10-110°C:ssa.
*... ’3 5 > .’f. Tapauksessa, jossa etikkahapon ja etikkahappoanhydridin .··, sekaliuotinta käytetään tässä keksinnössä, reaktiota kiih- • · 4 104173 dytetään ja liuotinta estetään jäätymästä, kun lämpötila laskee.
Mitä tulee 3-hydroksiyhdisteesen, joka on tämän keksinnön 5 lähtöaine, on olemassa neljä stereoisomeeria johtuen asym metrisista hiiliatomeista 2-asemassa ja 3-asemassa. Koska tämän keksinnön prosessi voidaan suorittaa ilman rase-misointia, haluttua yhdistettä, jolla on optista aktiivi-, suutta, voidaan saada 3-hydroksiyhdisteestä, jolla on vas-10 taava optinen aktiivisuus.
Halutun yhdisteen eristäminen reaktion päättymisen jälkeen voidaan suorittaa helposti tavanomaisten menetelmien mukaisesti, kuten kiteyttämällä uudelleen sen jälkeen, kun reak-15 tioliuotin on tislattu pois.
Kuten seuraavissa esimerkeissä on esitetty tämän keksinnön menetelmän mukaisesti haluttu yhdiste voidaan saada suurella saannolla yhdessä vaiheeessa suorittamatta toista 20 vaihetta hydrokloridin saamiseksi asetyloinnin jälkeen tai lisäämättä kloorivetyhappoa rektiosysteemiin, sillä ase-tyylikloridi ei toimi vain asetylointiaineena, vaan yös kloorivedyn lisäysaineena.
25 Tämän keksinnön menetelmällä on tämän vuoksi se teollisesti erinomainen etu, että haluttu yhdiste voidaan saada yksin- :.· · kertaisena operaatiolla suurella saannolla verrattuna "**: muihin tavanomaisiin menetelmiin. Esimerkiksi vaikka kaksi vaihetta, nimittäin asylointivaihe ja hydrokloridin muodos- 30 tusvaihe vaaditaan suorittavaksi erikseen meentelmässä (1), : jota on kuvattu japanilaisessa tarkastetussa patenttijul- .·:·[ kaisussa n:o 813/1972 ja n:o 13038/1978, haluttu yhdiste • · · voidaan saada yhdessä vaiheessa tässä keksinnössä. Edelleen ' 1 vaikka suuri ylimäärä etikkahappoanhydridiä vaaditaan käy- • · · ...135 tettäväksi reaktiosysteemissä olevan veden poistamiseksi, joka siihen on lisätty kloorivetyhapon mukana (kloorivedyn .···, vesiliuos) , reaktiosysteemistä menetelmässä (2) , jota on * 1 5 104173 kuvattu japanilaisessa tarkastamattomassa patenttijulkaisussa n:o 132876/1987, vain 1 mooli tai hieman yli 1 mooli asetyylikloridia yhtä moolia kohti 3-hydroksiyhdis-tettä voi olla riittävä käytettäväksi tässä keksinnössä, 5 joka ei vaadi kloorivetyhapon lisäystä jäähdyttäen halutun yhdisteen saamiseksi suurella saannolla.
Tätä keksintöä kuvataan ja selostetaan tarkemmin seuraavien kokeellisten esimerkkien ja esimerkkien avulla. On ymmär-10 rettävä, ettei tämä keksintö rajoitu näihin esimerkkeihin ja erilaisia vaihtoja ja muutoksia voidaan tehdä tähän keksintöön poikkeamatta sen hengestä ja suojapiiristä.
Kokeellinen esimerkki 1 15 (Asetylointiliuottimen vaikutus konversioasteeseen) 200 mitan kutakin taulukossa 1 esitettyä liuotinta sekoitettiin 25 g d-cis-3-hydroksiyhdistettä ja 5,8 g asetyylikloridia (1,1 moolia yhtä moolia kohti d-cis-3-hydroksiyh-20 distettä) ja kutakin seosta hämmennettiin 30°C:ssa 2 tun tia. Konversioaste halutuksi yhdisteeksi määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiällä. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 1. Kun käytettiin etikkahappoa tai etikkahapon ja etikkahappoanhydridin sekaliuotinta, 25 haluttua yhdistettä saatiin merkittävän korkealla konver- sioasteella verrattuna tapauksiin, joissa käytettiin muita : liuottimia.
• · · · • · · · • · · • « · • ( • · · • · · T « · · · • « i V « • · 1 · · • · · •
• t I
6 104173
Taulukko 1
Konveresioaste halutuksi 5 _Liuotin_yhdisteeksi_ Tässä keksinnössä Etikkahappo 95% käytetyt liuottimet Sekaliuotin A 99,98% _Sekaliuotin B__100% *)_
Etikahappoan- 33% ** 10 hydridi
Muut liuottimet Kloroformi 78%
Metyleenikloridi 70%
Dikloorietaani 77%
Asetoni 51% 15 Trikloorietaani 66% __Tolueeni_78%__
Sekaliuotin A: etikkahappo: etikkahappoanhydridi = 1:1. Sekaliuotin B: etikkahappo: etikkahappoanhydridi =1:3 20 ** Käytetty asetyylikloridin määrä oli 1,2 moolia yhtä moo lia kohti d-cis-3-hydroksiyhdistettä ja reaktiosysteemiä hämmennettiin 60°C:ssa 3 tuntia.
Esimerkki 1 25 15 ml:an etikkahappoa liuotettiin 7,45 g (0,02 mol) d-cis- 3-hydroksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-: metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia samalla m lämmittäen. Tämän jälkeen siihen lisättiin 1,71 g (0,022 :T: mol) asetyylikloridia 20°C:ssa ja seosta hämmennettiin huo- 30 neenlämpötilassa 72 tuntia. Reaktion päätyttyä etikkahappo : tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolis- • · ta, jolloin saatiin 7,53 g d-cis-3-asetoksi-2,3-dihydro-5-
« I I
[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bent-r ? sotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridia.
:.,,:35 Saanto: 83% s.p.: 213-214°C.
• · · · 7 104173
Esimerkki 2
Esimerkin 1 menettely toistettiin paitsi, että reaktiota suoritettiin 70-80°C:ssa 3 tuntia hämmentäen ja 97%:sta etanolia käytettiin uudelleenkiteytykseen, jolloin saatiin 5 8,45 g d-cis-3-asetoksiyhdisteen hydrokloridia.
Saanto: 94%
Saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet osuivat yhteen esimerkin 1 halutun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
10
Esimerkki 3
Esimerkin l menettely toistettiin lukuunottamatta seuraa-vaa. Reagensseina käytettiin 50 g (0,13 mol) d-cis-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metok-15 sifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia ja 12,7 g (0,16 mol) asetyylikloridia. Reaktiota suoritettiin 60°C:ssa 3 tunnin ajan hämmentäen sekaliuottimessa, jossa oli 81 ml etikkahappoa ja 19 ml etikkahappoanhydridiä ja 97%:sta etanolia käytettiin uudelleenkiteytykseen. Täten saatiin 20 55,9 g d-cis-3-asetoksiyhdisteen hydrokloridia.
Saanto: 92%.
Saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet osuivat yhteen esimerkin 1 halutun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
25
Esimerkki 4 ;.·: Esimerkin 1 menettely toistettiin lukuunottamatta seuraa- ”"1 vaa. Reagensseina käytettiin 50 g (0,13 mol) d-cis-3-hyd- roksi-2,3-dihydro-5-(2- (dimetyyliamino) etyyli] -2- (p-metok-30 sifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia ja 10,8 g (0.13 : mol) asetyylikloridia. Reaktiota suoritettiin 100-110°C:ssa 6 tuntia hämmenttäen sekaliuottimessa, jossa oli 50 ml « · · etikkahappoa ja 50 ml etikkahappoanhydridiä, ja 97%:sta 9 :*** etanolia käytettiin uudelleenkiteytykseen. Täten saatiin « « « ·35 53,7 g d-cis-3-asetoksiyhdisteen hydrokloridia.
Saanto: 89%.
• » » « f 104173 8
Saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet osuivat yhteen esimerkin l halutun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 5 5 Esimerkin 1 menettely toistettiin lukuunottamatta seuraa- vaa. Reagensseina käytettiin 50 g (0,13 mol) d-cis-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metok-sifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia ja 12,7 g (0,16 mol) asetyylikloridia. Reaktiota suoritettiin 60°C:ssa 3 10 tuntia hämmentäen sekaliuottimessa, jossa oli 25 ml etikka- happoa ja 75 ml etikkahappoanhydridiä, ja 97%:sta etanolia käytettiin uudelleenkiteytykseen. Täten saatiin 54,7 g d-cis-3-asetoksiyhdisteen hydrokloridia.
Saanto: 90,4%.
15
Saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet osuivat yhteen esimerkin 1 halutun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
« < · » ··· · • • · · « t • t • cc • * ♦ • « • * • · · • r • · »l i « · , • · · « « c • · • · • · ·
Claims (5)
- 9 104173
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33601090 | 1990-11-29 | ||
| JP33601090 | 1990-11-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915625A0 FI915625A0 (fi) | 1991-11-28 |
| FI915625L FI915625L (fi) | 1992-05-30 |
| FI104173B true FI104173B (fi) | 1999-11-30 |
| FI104173B1 FI104173B1 (fi) | 1999-11-30 |
Family
ID=18294763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915625A FI104173B1 (fi) | 1990-11-29 | 1991-11-28 | Menetelmä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5169946A (fi) |
| EP (1) | EP0488210B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0822856B2 (fi) |
| KR (1) | KR0133056B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031342C (fi) |
| AT (1) | ATE107638T1 (fi) |
| AU (1) | AU634108B2 (fi) |
| DE (1) | DE69102614T2 (fi) |
| DK (1) | DK0488210T3 (fi) |
| ES (1) | ES2059020T3 (fi) |
| FI (1) | FI104173B1 (fi) |
| HK (1) | HK174295A (fi) |
| HU (1) | HU209830B (fi) |
| IE (1) | IE914135A1 (fi) |
| IL (1) | IL100157A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705638A (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor |
| EP0778272B1 (en) * | 1995-12-05 | 1998-12-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Optically active benzothiazepine compounds and process for preparing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| FR2360124A1 (fr) * | 1976-07-30 | 1978-02-24 | Amiens Const Electro Mecan | Procede de controle de commutation de la puissance de chauffage dans un appareil electrodomestique a programmateur et dispositif pour la mise en oeuvre dudit procede |
| US4590188A (en) * | 1984-02-18 | 1986-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| JPS62132876A (ja) * | 1985-12-04 | 1987-06-16 | Kohjin Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1991
- 1991-11-26 IL IL10015791A patent/IL100157A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 ES ES91120269T patent/ES2059020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 US US07/805,561 patent/US5169946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 AT AT91120269T patent/ATE107638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 JP JP3356115A patent/JPH0822856B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 KR KR1019910021366A patent/KR0133056B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 EP EP91120269A patent/EP0488210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 IE IE413591A patent/IE914135A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 DE DE69102614T patent/DE69102614T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 DK DK91120269.5T patent/DK0488210T3/da active
- 1991-11-28 AU AU88253/91A patent/AU634108B2/en not_active Expired
- 1991-11-28 FI FI915625A patent/FI104173B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 HU HU913713A patent/HU209830B/hu unknown
- 1991-11-29 CN CN91111039A patent/CN1031342C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-16 HK HK174295A patent/HK174295A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK174295A (en) | 1995-11-24 |
| DK0488210T3 (da) | 1994-08-01 |
| KR0133056B1 (ko) | 1998-04-17 |
| AU634108B2 (en) | 1993-02-11 |
| CN1062141A (zh) | 1992-06-24 |
| DE69102614D1 (de) | 1994-07-28 |
| HU913713D0 (en) | 1992-02-28 |
| EP0488210B1 (en) | 1994-06-22 |
| HUT61988A (en) | 1993-03-29 |
| ATE107638T1 (de) | 1994-07-15 |
| IL100157A (en) | 1995-12-08 |
| JPH0543564A (ja) | 1993-02-23 |
| FI104173B1 (fi) | 1999-11-30 |
| CN1031342C (zh) | 1996-03-20 |
| FI915625L (fi) | 1992-05-30 |
| KR920009808A (ko) | 1992-06-25 |
| US5169946A (en) | 1992-12-08 |
| DE69102614T2 (de) | 1994-11-24 |
| AU8825391A (en) | 1992-06-04 |
| IE914135A1 (en) | 1992-06-03 |
| FI915625A0 (fi) | 1991-11-28 |
| ES2059020T3 (es) | 1994-11-01 |
| HU209830B (en) | 1994-11-28 |
| JPH0822856B2 (ja) | 1996-03-06 |
| EP0488210A1 (en) | 1992-06-03 |
| IL100157A0 (en) | 1992-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Curran et al. | Rotational features of carbon-nitrogen bonds in N-aryl maleimides. Atroposelective reactions of o-tert-butylphenylmaleimides | |
| US4511510A (en) | Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone | |
| FI104173B (fi) | Menetelmä 3-asetoksi-2,3-dihydro-5-£2-(dimetyyliamino)etyyli|-2-(p-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin hydrokloridin valmistamiseksi | |
| EP0918758B1 (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| Taylor et al. | New routes to 1, 2-diazetidin-3-ones | |
| US5684161A (en) | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| US6225491B1 (en) | Method for preparing certain acetonitriles | |
| CA2056129C (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative | |
| Somsák et al. | Preparation of 2, 6‐anhydro‐3‐deoxyhept‐(or hex‐) 2‐enononitriles (1‐cyanoglycals) from 1‐bromo‐d‐glycosyl cyanides with zinc under aprotic conditions | |
| US4556665A (en) | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones | |
| FI71311C (fi) | Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat | |
| JPS6344567A (ja) | 新規なイミダゾール系ジアミド化合物、該化合物の合成方法および該化合物を有効成分とするポリエポキシ樹脂硬化剤 | |
| US5021584A (en) | Process for preparation of 1-benzylimidazole compound | |
| CA1077945A (en) | Method for the direct manufacture of n-acyl derivatives of alpha-amino-gamma-keto acids and compounds thereof | |
| FI77843C (fi) | Foerfarande foer aendring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklopentylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid foerfarandet som mellanprodukt anvaend 1-tert-butylamino-4- (2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoliniumhalogenid. | |
| Kurita et al. | SYNTHESIS OF THE FIRST EXAMPLES OF N‐UNSUBSTITUTED 1, 3‐BENZODIAZEPINES | |
| Richmond et al. | The Ozonolysis of Substituted Maleic Acid Imides and its Application to the Degradation of Porphyrins1 | |
| SU827486A1 (ru) | Способ получени 1-фенил-4,5-дихлорпири-дАзОНА-6 | |
| US4709043A (en) | Process for the preparation of imidazolonecarbonylarylimidazoles | |
| JPS58170767A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| HU195754B (en) | Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol | |
| CZ5296A3 (en) | Process for preparing n,n-dibenzylbispidine | |
| BG60589B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives | |
| WO1995035291A1 (fr) | Procede de production d'un compose de phtalide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |