-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum
Herstellen des Hydrochlorids von 3-Acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-
2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, welches sich als
medizinische Verbindung eignet.
-
Das Hydrochlorid von 3-Acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-
2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (im nachfolgenden als
gewunschte Verbindung bezeichnet), insbesondere dessen cis-Form, ist eine
medizinische Verbindung, die sich als Koronargefässdilatator und Anti-
Bluthochdruckmittel eignet. Bis jetzt sind einige Verfahren zum Herstellen
der gewünschten Verbindung bekannt. Beispiele dieser Verfahren sind
beispielsweise (1) ein Verfahren, bei dem 3-Hydroxy-2,3-dihydro-5-[2-
(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (im
nachfolgenden als 3-Hydroxy-Verbindung bezeichnet) mit einem
Acetylierungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, unter Erhitzen umgesetzt
wird, wobei
3-Acetoxy-2,3-dihydra-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (im nachfolgenden als
3-Acetoxy-Verbindung bezeichnet) gemäss einem konventionellen Verfahren erhalten wird, und
anschliessend die sich ergebende 3-Acetoxy-Verbindung mit ethanolischem
Hydrogenchlorid (oder methanolischen Hydrogenchlorid) (siehe geprüfte
japanische Patentveröffentlichung Nr. 813/1972 und Nr. 18038/1978) behandelt
wird; (2) ein Verfahren, bei dem die 3-Hydroxy-Verbindung mit
Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Salzsäure in einer Stufe umgesetzt wird (siehe
ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 132876/1987) und dergleichen.
-
Jedoch ist es bei dem Verfahren (1) erforderlich, dass zwei Stufen,
nämlich eine Stufe für die Acetylierung und eine Stufe für die
Hydrochlorid-Bildung, separat durchgeführt werden, obwohl die Acetylierung
geeignetermassen in Anwesenheit von Wasser durchgeführt werden kann. Andererseits
muss bei dem Verfahren (2) Salzsäure zuerst unter Kühlen hinzugefügt
werden, und anschliessend wird die Acetylierung unter Erwärmen durchgeführt,
weil Wärme bei der Zugabe von Salzsäure (wässrige Hydrogenchlorid-Lösung)
welche als Zufuhrmittel von Hydrogenchlorid verwendet wird, erzeugt wird.
Die Verfahrensschritte bei dem Verfahren (2) sind deshalb kompliziert.
Darüber hinaus ist es bei dem Verfahren (2 erforderlich, einen grossen
Überschuss von Essigsäureanhydrid für die Entfernung des in dem
Reaktionssystem vorhandenen Wassers, welches mit der Zugabe von Salzsäure eingeführt
wird, zu verwenden, weil die Acetylierung nicht in Anwesenheit von Wasser
durchgeführt werden kann.
-
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum einfachen Herstellen
der gewünschten Verbindung aus der 3-Hydroxy-Verbindung in einer Stufe ohne
Kühlen des Reaktionssystems oder Verwendung eines grossen Überschusses
eines Acetylierungsmittels zur Verfügung zu stellen.
-
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus
der nachfolgenden Beschreibung.
-
Es ist nun festgestellt worden, dass ein Verfahren zum Herstellen des
Hydrochlorids von
3-Acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H) on, welches Umsetzen von 3-Hydroxy-
2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on mit Acetylchlorid in Essigsäure oder einem gemischten
Lösungsmittel aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid umfasst, die Nachteile
der zuvor beschriebenen konventionellen Verfahren überwindet.
-
Das zuvor genannte Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird,
basierend auf der neuen Kenntnis, dass Acetylchlorid nicht nur als
Acetylierungsmittel für die 3-Hydroxy-Verbindung, sondern auch als Zufuhrmittel
von Hydrogenchlorid wirkt begründet, was zum Erhalt der gewünschten
Verbindung führt. Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann deshalb
die gewünschte Verbindung quantitativ ohne separate Zufuhr von
Hydrogenchlorid, Verwendung eines grossen Überschusses an Acetylierungsmittel oder
Kühlen des Reaktionssystems, welches bei den konventionellen Verfahren
erforderlich ist, hergestellt werden.
-
Bei dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können Essigsäure
oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid
geeignetermassen als Lösungsmittel verwendet werden. Was das
Mischungsverhältnis des gemischten Lösungsmittels anbelangt, so kann die Menge des
Essigsäureanhydrids etwa 1/10 der Menge der Essigsäure betragen oder kann auf
das Mehrfache der Menge der Essigsäure erhöht werden. Das
Mischungsverhältnis des gemischten Lösungsmittels kann in geeigneter Weise entsprechend der
Reaktionstemperatur oder gewünschten Reaktionszeit gewählt werden. Die
Menge des zu verwendenden Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt und
beispielsweise ist eine Menge von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-Teilen pro Gew.-
Teil 3-Hydroxy-Verbindung ausreichend. Eine geeignete Menge des zu
verwendenden Acetylchlorids kann gemäss dem Lösungsmittel variieren, aber beträgt
üblicherweise 1 bis 20 Mol pro Mol 3-Hydroxy-Verbindung. Wenn
beispielsweise nur Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, wird Acetylchlorid
vorzugsweise in einer Menge von mehr als 1 Mol, vorzugsweise 1,01 bis 10 Mol,
bevorzugter 1,05 bis 1,5 Mol, pro Mol 3-Hydroxy-Verbindung verwendet. Wenn
andererseits eine Mischung aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid als
Lösungsmittel verwendet wird, wird Acetylchlorid vorzugsweise in einer Menge
von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, bevorzugter 1 bis
1,5 Mol, pro Mol 3-Hydroxy-Verbindung verwendet.
-
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann bei niedriger
Temperatur unter Kühlen, beispielsweise 5ºC, bis hoher Temperatur unter
Erhitzen, beispielsweise 130ºC, vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur
bis Rückflusstemperatur, durchgeführt werden. Insbesondere wenn nur
Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, das Verfahren bei
10 bis 110ºC, bevorzugter 40 bis 80ºC, durchzuführen. Wenn andererseits
eine Mischung aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel
verwendet wird, wird das Verfahren bevorzugt bei 5 bis 130ºC, bevorzugter 10
bis 110ºC, durchgeführt.
-
In dem Fall, dass ein gemischtes Lösungsmittel aus Essigsäure und
Essigsäureanhydrid bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird die
Reaktion beschleunigt, und das Lösungsmittel wird daran gehindert, bei
Temperaturerniedrigung zu gefrieren.
-
Im Hinblick auf die 3-Hydroxy-Verbindung, die Ausgangsmaterial der
vorliegenden Erfindung ist, gibt es aufgrund der asymmetrischen
Kohlenstoffatome in der 2-Position und der 3-Position vier Stereoisomere. Weil
das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ohne Racematbildung
durchgeführt werden kann, kann die gewünschte Verbindung mit optischer Aktivität
aus der 3-Hydroxy-Verbindung mit der entsprechenden optischen Aktivität
erhalten werden.
-
Die Isolierung der gewünschten Verbindung nach Beendigung der Reaktion
kann leicht mit Hilfe konventioneller Verfahren, wie beispielsweise
Umkristallisation, nach Abdestillieren des Reaktionslösungsmittels durchgeführt
werden.
-
Die gewünschte Verbindung kann, wie in den nachfolgenden Beispielen
angegeben ist, gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in hoher
Ausbeute in einer Stufe ohne Durchführung einer anderen Stufe unter Erhalt
des Hydrochlorids nach Acetylierung oder Zugabe von Salzsäure zu dem
Reaktionssystem
erhalten werden, weil Acetylchlorid nicht nur als
Acetylierungsmittel sondern auch als Zufuhrmittel von Hydrogenchlorid wirkt.
-
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besitzt deshalb in
industrieller Hinsicht den ausgezeichneten Vorteil, dass die gewünschte
Verbindung mit Hilfe eines einfachen Verfahrens in hoher Ausbeute im Vergleich
zu anderen konventionellen Verfahren erhalten werden kann. Beispielsweise
kann die gewünschte Verbindung in einer Stufe bei der vorliegenden
Erfindung erhalten werden, wohingegen zwei Stufen, nämlich eine Stufe für die
Acetylierung und eine Stufe für die Bildung des Hydrochlorids, getrennt in
dem in den geprüften japanischen Patentveröffentlichungen mit den Nrn.
813/1972 und 13038/1978 beschriebenen Verfahren (1) durchgeführt werden
müssen. Während darüber hinaus bei dem in der ungeprüften japanischen
Patentanmeldung Nr. 132876/1987 beschriebenen Verfahren (2) ein grosser
Überschuss an Essigsäureanhydrid verwendet werden muss, um in dem
Reaktionssystem vorhandenes Wasser, welches durch Zugabe von Salzsäure (wässrige
Hydrogenchlorid-Lösung) eingebracht worden ist, aus dem Reaktionssystem zu
entfernen, muss bei der vorliegenden Erfindung nur 1 Mol oder etwas mehr
als 1 Mol Acetylchlorid pro Mol 3-Hydroxy-Verbindung als ausreichend
verwendet werden, wobei die Zugabe von Salzsäure unter Kühlung nicht
erforderlich ist, um die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute zu erhalten.
-
Die vorliegende Erfindung wird genauer mit Hilfe der nachfolgenden
experimentellen Beispiele und Beispiele beschrieben und erklärt.
EXPERIMENTELLES BEISPIEL 1
-
Wirkung eines Lösungsmittels für die Acetylierung auf die
Umwandlungsrate:
-
In 200 ml jedes der in Tabelle 1 beschriebenen Lösungsmittel wurden
25 g der d-cis-3-Hydroxy-Verbindung und 5,8 g Acetylchlorid (1,1 Mol pro
Mol d-cis-3-Hydroxy-Verbindung) gemischt, und jede Mischung wurde 2 Stunden
bei 30ºC gerührt. Die Umwandlungsrate der gewünschten Verbindung wurde mit
Hilfe von Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie bestimmt. Die Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt. Bei Verwendung von
Essigsäure oder einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäure und
Essigsäureanhydrid wurde die gewünschte Verbindung mit einer bemerkenswert hohen
Umwandlungsrate im Vergleich zu denjenigen Fällen mit Verwendung anderer
Lösungsmittel erhalten.
TABELLE 1
Lösungsmittel
Umwandlungsrate im Hinblick auf die gewünschte Verbindung
erfindungsgemäss verwendete Lösungsmittel
andere Lösungsmittel (Vergleich)
Essigsäure
gemischte Lösungsmittel A
Essigsäureanhydrid
Chloroform
Methylenchlorid
Dichlorethan
Aceton
Trichlorethan
Toluol
Gemischtes Lösungsmittel A: Essigsäure/Essigsäureanhydrid = 1:1
Gemischtes Lösungsmittel B: Essigsäure/Essigsäureanhydrid = 1:3
*2: Die verwendete Menge von Acetylchlorid betrug 1,2 Mol pro Mol
d-cis-3-Hydroxy-Verbindung, und das Reaktionssystem wurde 3
Stunden bei 60ºC gerührt.
BEISPIEL 1
-
In 15 ml Essigsäure wurden 7,45 g (0,02 Mol)
d-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on unter Erhitzen gelöst. Anschliessend wurden 1,71 g (0,022 Mol)
Acetylchlorid bei 20ºC zugegeben, und die Mischung wurde 72 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde Essigsäure abdestilliert,
und der Rückstand wurde aus Ethanol unter Erhalt von 7,53 g des
Hydrochlorids von
d-cis-3-Acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on kristallisiert.
-
Ausbeute: 83 %
-
Schmelzpunkt: 213 bis 214ºC.
BEISPIEL 2
-
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit der
Ausnahme, dass die Reaktion 3 Stunden unter Rühren bei 70 bis 80ºC durchgeführt
wurde, und 97 %-iges Ethanol wurden für die Umkristallisation verwendet,
wobei 8,45 g des Hydrochlorids der d-cis-3-Acetoxy-Verbindung erhalten
wurden.
-
Ausbeute: 94 %.
-
Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung entsprachen
denjenigen der gewünschten Verbindung in Beispiel 1.
BEISPIEL 3
-
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit den
folgenden Ausnahmen. Als Reaktanten wurden 50 g (0,13 Mol) d-cis-3-Hydroxy-2,3-
dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 12,7 g (0,16 Mol) Acetylchlorid verwendet. Die Reaktion wurde
3 Stunden unter Rühren bei 60ºC in einem gemischten Lösungsmittel aus 81 ml
Essigsäure und 19 ml Essigsäureanhydrid durchgeführt, und 97 %-iges Ethanol
wurden für die Umkristallisation verwendet. Auf diese Weise wurden 55,9 g
des Hydrochlorids der d-cis-3-Acetoxy-Verbindung erhalten.
-
Ausbeute: 92 %.
-
Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung entsprachen
denjenigen der gewünschten Verbindung in Beispiel 1.
BEISPIEL 4
-
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit folgenden
Ausnahmen. Als Reaktanten wurden 50 g (0,13 Mol)
d-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on und 10,8 g (0,13 Mol) Acetylchlorid verwendet. Die Reaktion wurde
6 Stunden bei 100 bis 110ºC unter Rühren in einem gemischten Lösungsmittel
aus 50 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid durchgeführt, und
97 %-iges Ethanol wurde für die Umkristallisation verwendet. Auf diese
Weise wurden 53,7 g des Hydrochlorids der d-cis-3-Acetoxy-Verbindung
erhalten.
-
Ausbeute: 89 %
-
Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung entsprachen
denjenigen der gewünschten Verbindung in Beispiel 1.
BEISPIEL 5
-
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit den
folgenden Ausnahmen. Als Reaktanten wurden 50 g (0,13 Mol) d-cis-3-Hydroxy-2,3-
dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on und 12,7 g (0,16 Mol) Acetylchlorid verwendet. Die Reaktion wurde
3 Stunden bei 60ºC unter Rühren in einem gemischten Lösungsmittel aus 25 ml
Essigsäure und 75 ml Essigsäureanhydrid durchgeführt, und 97 %-iges Ethanol
wurde für die Umkristallisation verwendet. Auf diese Weise wurden 54,7 g
des Hydrochlorids der d-cis-3-Acetoxy-Verbindung erhalten.
-
Ausbeute: 90,4 %
-
Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung entsprachen
denjenigen der gewünschten Verbindung in Beispiel 1.