FI103884B - Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103884B FI103884B FI934185A FI934185A FI103884B FI 103884 B FI103884 B FI 103884B FI 934185 A FI934185 A FI 934185A FI 934185 A FI934185 A FI 934185A FI 103884 B FI103884 B FI 103884B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- guanidinocarbonyl
- isoquinolinone
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
103884
Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokar-bonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti tehok-5 kaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava m - f?
V. JL
10 X(3) XC2)
0 I
15 Η,Ν^ΝΗ, jossa R (1) on C^.g-alkyyli, C3.e-sykloalkyyli, C^-alkoksi tai fenyyli-, naftyyli- tai pyridyylirengas, jolloin renkaat ovat substituoimattornia tai substituoituja 1-3 ryh- 20 mällä, joka on halogeeni, nitro, amino, mono (C-^-alkyyli) a-mino, di (Cj^.g-alkyyli) amino, C^-alkyyli, C^-alkoksi, bent-syyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, bentsyy-lioksi, fenoksi, 4-(1-piperatsino)fenyyli, hydroksi tai trifluorimetyyli, ja 25 X(2), X(3) ja X(4) ovat kukin itsenäisesti vety, halogeeni, nitro, amino, sulfonamidi, mono(C^-alkyyli)amino, di(C^g-alkyyli)amino, C^.g-alkyyli, bentsyylioksi tai hydroksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, - . että yhdiste, jolla on kaava
-1&V" -w Y
2 103884 jossa R(l), X(2), X(3) ja X(4) ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, ja Y on lähtevä ryhmä, joka helposti voidaan korvata nukleofiilillä, kuten alkoksiryhmä, aktivoitu fenok-siryhmä, fenyylitio, metyylitio, 2-pyridyylitio tai typpeä 5 sisältävä heterosyklinen ryhmä, esimerkiksi imidatsolyyli, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa.
Edullisimpia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R(1) on alempi alkyyli, alempi alkyylioksi tai fenyyli-, naftyyli- tai pyridyylirengas, jotka renkaat 10 ovat substituoimattomia tai substituoituja Cl:llä.
Tässä julkaisussa ja patenttivaatimuksissa käytettynä termi "alkyyli" on haarautunut tai suora hiilivety-ketju, joka on tyydyttynyt ja jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 15 1-pentyyli, 2-pentyyli, 3-heksyyli ja vastaavat. Termi "alempi" tässä käytettynä on ryhmä, jonka hiilirunko sisältää korkeintaan kuusi hiiliatomia. Termi "halogeeni" viittaa ryhmiin F, Cl, Br tai I. Guanidino viittaa substi-tuoimattomaan -N=C(NH2) 2-ryhmään ja sen tautomeerisiin muo-20 töihin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät substituoi-dun asyyliguanidiinin rungossaan. Amiloridi, pyratsiini, jossa on asyyliguanidiini, voi edustaa tällaisia yhdisteitä; se on kaliumia säästävä diureetti. On esitetty monia .· 25 amiloridijohdannaisia; dimetyyliamiloridi tai etyyli-iso- propyyliamiloridi ovat tunnettuja johdannaisia tässä luokassa
q Amiloridi: R1 ja R" = H
30 Ql II I Dimetyyliamiloridi: R1 ja .· n<^nh r" = CHj R ’ \ <JL 2 Etyyli-isopropyyliamilo- I NH2 ridi: R1 = Et; R" = iPr R " 35 3 103884
Amiloridilla on rytmihäiriöitä estäviä ominaisuuksia [Circulation 79, 1257 (1989)]. Sen heikot rytmihäiriöitä estävät ominaisuudet yhdessä verenpainetta alentavan ja suolan virtsaan erittymistä lisäävän toiminnan kanssa 5 rajoittavat sen laajaa käyttöä, koska nämä sivuvaikutukset ovat haitallisia sydämen rytmihäiriöiden hoidossa. Amilo-ridijohdannaisen, etyyli-isopropyyliamiloridin, [Eur.
Heart J. 9 (Suppl. 1) : 167 (1988)] (hakuteos) havaittiin keskeyttävän täydellisesti indusoidun kammiovärinän.
10 US-patentissa 3 780 027 vaatimusten kohteena ovat asyyliguanidiinit. Niillä ei ole mitään rakenteellista yhtäläisyyttä keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kanssa. Näillä yhdisteillä on voimakas suolan virtsaan erittymistä lisäävä vaikutus, koska ne on johdettu 15 kaupallisesti saatavilla olevista diureeteista, kuten bu-metanidista ja furosemidista, ja lisäksi nämä yhdisteet sisältävät aminoryhmän, joka on tärkeä suolan virtsaan erittymistä lisäävälle vaikutukselle.
On hyvin yllättävää, että keksinnön mukaisesti val-20 niistettävillä yhdisteillä on erittäin hyviä rytmihäiriöitä ehkäiseviä ominaisuuksia ilman suolan virtsaan erittymistä lisääviä ominaisuuksia. Johtuen tästä farmakologisesta vaikutuksesta yhdisteet sopivat ihanteellisesti sydämen rytmihäiriötä ehkäiseviksi lääkkeiksi, joilla on sydäntä .* 25 suojaava aineosa infarktin ennaltaehkäisyä ja hoitoa var ten ja myös angina pectoriksen hoitoa varten.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus toteutettiin käyttämällä kaavan II mukaista välituotetta 30 0 *<*κη x(j)-^pCX " 35 /» 4 103884 joka vuorostaan on valmistettu tunnetun menetelmän mukaisesti (Otto. S. Wolbeis, Liebigs. Ann. Chem., 1981, 819 -827). 5-metyylihomoftaalihappo, jota käytettiin kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, valmistettiin 2,4-5 dimetyylibentsoehaposta kirjallisuudessa julkaistun menetelmän mukaisesti (G. B. Henderson ja R. A. Hill, J. C.
S., Perkin Trans. I, s. 1111, 1982) . Kaavan II mukaiset yhdisteet muutettiin isokinolinoneiksi, joilla on kaava
COOH
käsittelemällä 10-%:isella NaOH:lla tai hapolla (C. D.
Patil, G. S. Sadana ja K. D. Deodhar; J. Ind. Chem. Soc;
67, 654 - 656, 1990 ja siinä olevat viitteet). Kaavan III 20 mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa suoraan konden-soimalla yhdiste, jolla on kaava VI
x«k j · « x(3)~ÖCX vi
COOH
30 (M. Kimura; I. Waki; Y. Deguchi; K. Amemiya ja T. Maeda.
.· Chem. Pharm. Bull. Jap. 31, 1277, 1983) primaarisella amiinilla NH2R(1).
Kaavojen II, III, IV ja VI symboleilla R(l), R(2), X(2), X(3) ja X(4) on samat merkitykset kuin edellä kaa-35 valle I on esitetty. Suurin osa tässä esitetyistä yhdisteistä on tuntemattomia.
5 103884
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käyttökelpoisia aktivoituja happojohdannaisia, joilla on kaava IV, jossa Y on alkoksiryhmä, edullisesti metoksiryhmä, aktivoitu fenoksi-5 ryhmä, fenyylitio, metyylitio, 2-pyridyylitioryhmä tai typpeä sisältäviä heterosyklisiä yhdisteitä, kuten imidat-solyyli, voidaan valmistaa happokloridista (kaava IV; Y = Cl) , joka vuorostaan voidaan valmistaa haposta, kaava III, käsittelemällä tionyylikloridilla. Muita aktivoiva esteri 10 -menetelmiä, jotka ovat tunnettuja peptidialalla, voidaan käyttää hapon aktivoimiseksi liitäntäreaktioita varten. Kaavan IV mukaiset imidatsolidit, Y = imidatsolideja, voidaan myös valmistaa kaavan III yhdisteestä käsittelemällä sitä 1,1-karbonyylidi-imidatsolilla [C. Staab, Angew.
15 Chem. Int. (julk. Eng. 1 351 - 367) (1962)]. Kaavan IV
mukaisen yhdisteen (Y = Cl) käsittely guanidiinilla Schot-ten-Baumann olosuhteissa antaa myös kaavan I yhdisteen. Muita kaavan IV mukaisia seka-anhydrejä voidaan valmistaa, kuten ClCOOEt:n, tosyylikloridin, trietyylifosforyyliklo-20 ridin kanssa, trietyyliamiinin tai minkä tahansa muun emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Kaavan III mukaisten yhdisteiden COOH-ryhmän aktivointi voidaan myös saavuttaa DCC:llä (disykloheksyylikarbodi-imidillä). Muita menetelmiä kaavan IV mukaisen aktivoidun karboksyylihappo-.* 25 johdannaisen valmistamiseksi on annettu viitaten lähdekir jallisuuteen kirjassa J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos (John Wiley & Son, 1985), s. 350. Kytkentä-reaktio kaavojen III ja V mukaisten yhdisteiden välillä voidaan toteuttaa monilla menetelmillä proottisissa tai 30 aproottisissä polaarisissa liuottimissa, mutta inertit or- .« gaaniset liuottimet ovat edullisia. Tässä yhteydessä me- tanoli, THF, DMF, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifos-forihappotriamidi (HMPA) jne. lämpötilassa huoneenlämpö-tilasta näiden liuottimien kiehumispisteeseen ovat osoit-35 tautuneet sopiviksi kaavan IV (Y = OMe) mukaisen yhdisteen reaktiolle guanidiinin kanssa. Yhdisteen IV reaktio suola- « 6 103884 vapaan guanidiinin kanssa toteutetaan edullisesti aproot-tisissa, inerteissä liuottimissa, kuten THF:ssä, dimetok-sietaanissa, DMF:ssä tai dioksaanissa. Kuitenkin voidaan käyttää myös vettä liuottimena. Tapauksessa, jossa kaavan 5 III yhdistettä käsitellään suoraan karbonyylidi-imidatsolilla karboksiryhmän aktivoimiseksi, käytetään aproottista polaarista liuotinta, kuten DMF.-ää, dimetoksietaania, mitä seuraa guanidiinin lisäys.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farma-10 kologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, kuten myös orgaaniset 15 hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, fumaari-, metaanisulfoni- ja oksaalihapot.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, laskimonsisäisesti, peräsuolensisäisesti 20 tai sisään hengittämällä, edullisen antomuodon ollessa riippuvainen spesifisestä kliinisestä tarpeesta kyseiselle sairaudelle.
Tässä yhteydessä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää pelkästään tai yhdessä farmaseuttisten apuai-25 neiden kanssa sekä eläin- että ihmislääketieteessä.
Mitkä apuaineet ovat sopivia halutulle farmaseuttiselle valmistemuodolle, on tunnettua alaan perehtyneelle perustuen hänen asiantuntemukseensa. Lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi liuottimia, geelinmuodostusaineita, perä-30 puikkopohjia, tablettiapuaineita ja muita vaikuttavia yh-·, distekantoaineita, antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgointlaineita, vaahtoamisen estoaineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liuottimia tai väriaineita .
35 Oraalista käyttöä varten vaikuttavat yhdisteet se koitetaan lisäaineiden kanssa, jotka ovat sopivia tätä « « 7 103884 tarkoitusta varten, kuten täyteaineiden, stabilointiaineiden tai inerttien liuottimien kanssa, ja saatetaan muodoiksi, jotka ovat sopivia antomuotoa varten, kuten tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, koviksi gelatiinikap-5 seleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäi-siksi liuoksiksi, tavallisten menetelmien avulla. Inertte-jä kantoaineita, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi arabikumi, magnesiumoksidi, magnesiumkarbonaatti, kalium-fosfaatti, laktoosi, glukoosi tai tärkkelys, erityisesti 10 maissitärkkelys. Tässä tapauksessa valmistus voidaan toteuttaa sekä kuiviksi että kosteiksi rakeiksi. Sopivia öljymäisiä täyteaineita tai liuottimia ovat esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
15 Ihonalaista tai laskimonsisäistä antomuotoa varten halutut vaikuttavat yhdisteet aineiden kanssa, jotka ovat tavallisia tätä tarkoitusta varten, kuten liuottimien, emulgointiaineiden tai muiden apuaineiden kanssa, lisätään liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Mahdollisia liuotti-20 mia ovat esimerkiksi vesi, fysiologinen suolaliuos tai alkoholit, esimerkiksi etanoli, propanoli, glyseroli, lisäksi myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoli-liuokset tai vaihtoehtoisesti mainittujen eri liuottimien seos.
.* 25 Farmaseuttisia valmistemuotoja, jotka sopivat aerosolien tai suihkeiden antomuotoa varten, ovat esimerkiksi kaavan I mukaisen vaikuttavan yhdisteen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä, 30 tai tällaisten liuottimien seoksessa. Tarvittaessa valmistemuoto voi myös sisältää muita farmaseuttisia apuaineita, kuten pinta-aktiivisia aineita, emulgointiaineita ja stabilointiaineita ja myös ponnekaasua. Tällainen valmiste-muoto sisältää tavallisesti vaikuttavaa yhdistettä pitoi-35 suutena n. 0,1 - 10, erityisesti n. 0,3 - 3 paino-%.
Annettava kaavan I mukaisen vaikuttavan yhdisteen • · 8 103884 annos ja antotiheys riippuvat käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen kestosta ja tehokkuudesta ja lisäksi myös hoidettavan sairauden luonteesta ja vakavuudesta ja hoidettavan nisäkkään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä 5 herkkyydestä.
Keskimäärin kaavan I mukaisen yhdisteen päivittäinen annos n. 75 kg painavalle potilaalle on vähintään 0,001 mg, edullisesti 0,01 mg - enimmillään 10 mg, edullisesti enintään 1 mg. Äkillisissä sairauskohtauksissa, esi-10 merkiksi välittömästi sydäninfarktin jälkeen, jopa korkeammat ja kaiken lisäksi useammin toistuvat annokset voivat olla tarpeen, esimerkiksi jopa 4 yksikköannosta/päivä. Erityisesti laskimonsisäistä käyttöä varten, esimerkiksi infarktipotilaan tapauksessa teho-osastolla, jopa 100 15 mg/päivä voi olla tarpeen.
Farmakologiset menetelmät rytmihäiriötä estävän ja sydäntä suojaavan vaikutuksen arvioimiseksi: 1. Toistoperfuusiolla indusoitu rytmihäiriö eristetyssä rotan sydämessä.
20 Tässä kokeessa käytettiin jompaa kumpaa sukupuolta olevia Wistar-rottia, jotka painoivat 280 - 300 g. Sydän leikattiin pois ja perfusoitiin fysiologisella liuoksella Langendorff-menetelmän mukaisesti. Perfusaattia kaasutettiin 95-%:isella happi- ja 5-%:isella hiilidioksidikaasu-25 seoksella 37 °C:ssa. Silikonipallokatetri vietiin vasem paan kammioon vasemman korvakkeen kautta vasemman kammion paineen (LVP) ja vasemman korvikkeen dP/dt maksimiarvon määrittämiseksi (LV dp/dE max). Sydäntä perfusoitiin aluksi 20 minuuttia (kontrolliperfuusio). Akuutti paikal-30 linen verettömyys indusoitiin sitten vasempaan kammioon pienentäen sydänvaltimoa 15 minuuttia (verettömyysjakso). Tämän jälkeen sulkeuma avattiin, ja sydämen toimintoja seurattiin 30 minuuttia (toistoperfuusiojakso).
Seuraavat parametrit, kuten LVP, LV dp/dt max, sy-35 dämen syke, sepelvaltimon virtaus, kammiovärinän (VF) kes to, taltioitiin jatkuvasti Nihon-Kohden polygrafjärjestel- • · 9 103884 mällä. Epikordiaalista ECG:tä seurattiin BPL-monitorilla läpi kokeen.
Kaikki koeyhdisteet liuotettiin tislattuun veteen tai DMSO:hon (100 %) ja lisättiin eri pitoisuuksina per-5 fusaattiin. Yhdisteen suojaava vaikutus määritettiin VF keston vähenemisestä ja sydämen supistumisen palautumisesta. Edustavien yhdisteiden tulokset on esitetty taulukossa I. Nämä yhdisteet 0,1 μΜ - 1,0 μΜ annoksina, verrattuna kontrolliin, vähensivät huomattavasti toistoperfuusiolla 10 indusoitujen rytmihäiriöiden kestoa (taulukko I).
Taulukko I: Toistoperfuusiolla indusoidut rytmi häiriöt eristetyssä rotan sydämessä *S.Nro n Annos Kammiovärinän kesto μΜ (Min) M ± S.E.
15 Kontrolli 8 - 26,25 ± 3,75 2 7 1 3,14 ± 2,65 4 6 1 10,11 ± 6,29 7 7 0,1 4,32 ± 4,28 13 7 0,1 12,86 ± 6,03 20 14 4 0,1 7,5 ± 7,5 * S. nro: viittaa numeroihin taulukossa II.
Esimerkki 1
Edustava esimerkki 2-(2-metyylifenyyli)-4-guanidi-nokarbonyyli-l(2H)-isokinolinonista (S. nro 14 kaavassa 25 I - taulukko II) on määritetty, muut yhdisteet valmistet tiin myös käyttäen tätä/muita reaktiosarjoja.
A. Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus a: 4-(2-metyylifenyyli)aminometyleeni homoftaali- happoanhydridi: 30 Homoftaalihappoanhydridiä (2,4 g), trietyyliorto- - ·; formiaattia (11 ml) ja o-toluidiiniä (1,6 g) sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 40 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin etanolilla ja petrolieetterillä antamaan kiinteä aine. Kiinteä aine suodatettiin ja pes-35 tiin petrolieetterillä; saanto 2,05 g; sp. 289 - 290 °C, IR (KBr) cm'1, 1700, 1665 ja 1510.
• « 103884 10
Anal. laskettu C17H13N03: lie : C, 73,11 %; H, 4,69 %; N, 5,01 %.
Havaittu: C, 72,58 %; H, 4,75 %; N, 4,93 %.
B. Kaavan III mukaisen yhdisteiden valmistus 5 a. 2-(2-metyylifenyyli)-4-karboksi-l(2H)-isokinoli- noni : 4-(2-metyylifenyyli)aminometyleeni homoftaalihappo-anhydridiä (1,85 g), etyylialkoholia (25 ml) ja natrium-hydroksidia (1,3 g) sekoitettiin ja kuumennettiin höyry-10 hauteessa yksi tunti. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi laimealla vetykloridihapolla. Erotettu kiinteä aines suodatettiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin. Pieniä määriä epäpuhtauksia havaittiin flash-kroma-tografisesti käyttäen l-%:ista MeOH-CHCl3 eluenttina.
15 Saanto 844 mg; sp. 307 - 308 °C.
IR(KBr) cm"1, 3040 - 3100 (leveä); 1720, 1655, NMR (CDC13 + TFA) δ: 2,2 (S, 3H, Ar-CH3) ; 7,2 - 7,4 (m, 4H, Ar-H) ; 7,6 - 8,0 (m, 2H, Ar-H) ; 8,32 (S, IH, H-3); 8,48 (d, J = 7,7 Hz, IH, H-5) ; 8,88 (d, J = 7,7 Hz, IH, H-8).
20 C % H % N %
Anal, laskettu C17H13N03: lie : 73,11 4,69 5,01
Havaittu: 72,69 4,78 4,99 C. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus a. 2-(2-metyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 25 1 (2H)-isokinolinoni 2-(2-metyylifenyyli)-4-karboksi-l(2H)-isokinolinoni (0,78 g) liuotettiin kuivaan DMF:ään (12 ml), 1,1-karbo-nyylidi-imidatsolia (500 mg) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Saatu liuos 30 siirrettiin pulloon, jossa oli vapaata guanidiinia .· (0,95 g) . Reaktioseosta sekoitettiin lisää huoneenlämpöti lassa yön yli. Ylimäärä liuotinta poistettiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin vedessä ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 35 787 mg; yhdiste muutettiin hydrokloridisuolaksi, saanto 746 mg; sp. 274 - 275 °C.
« 11 103884 IR(KBr) cm'1; 3350 - 2900; 1700; 1670 ja 1620.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,2 (S, 3H, Ar-CH3) ; 7,44 (br S, 4H, Ar-H); 7,56 - 7,96 (m, 2H, Ar-H); 8,04 - 8,60 [m, 7H, Ar-H
(3); NH2 (4)], 12,23 (br S, 1H, Η-Cl).
5 C % H % N % Cl %
Anal, laskettu C18H17N402C1:lie: 60,59 4,80 15,70 9,93 Havaittu: 60,55 4,75 15,51 10,05.
Muutamia muita keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti 10 hyväksyttäviä suoloja on esitetty seuraavassa taulukossa II, ja ne voidaan valmistaa analogisesti menetelmien kanssa, jotka on annettu edellä esimerkinomaisissa suoritusmuodoissa :
Taulukko II
15 1) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridimonohydraatti, sp. 205 -206 °C, 2) 2-(3-metoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 238 - 240 °C, 20 3) 2-(4-metoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hemihydraatti, sp. 249 -250 °C, 4) 2 - (3,5-dimetoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-seskvihydraatti, sp .
25 260 - 262 °C, 5) 2-(4-isopropyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hydraatti, sp. 198 200 °C, 6) 2- (4-kloorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-30 isokinolinoni, hydrokloridi-hydraatti, sp. 195 - 197 °C, • .· 7) 2-(3,4-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hemihydraatti, sp. 248 -249 °C, 8) 2-(4-fluorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-35 isokinolinoni, hydrokloridi-hemihydraatti, sp. 247 248 °C, 12 103884 9) 2- (4-etoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hemihydraatti, sp. 205 207 °C, 10) 2- (4-sykloheksyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyy- 5 li-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 253 - 254 °C, 11) 2-(2,4 -dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-dihydraatti, sp. 218 - 220 °C, 12) 2-(2,5-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 10 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hydraatti, sp. 210 211 °C, 13) 2-(4-metyylitenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi-hemihydraatti, sp. 245 -246 °C, 15 14) 2- (2-metyylitenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 274 - 275 °C, 15) 2-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 281 - 282 °C, 16) 2-(3-metyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 20 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 269 - 270 °C, 17) 2- (2-naftyyli)-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 217 - 219 °C, 18) 6,7-dimetoksi-2-(3,4-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli - 1 (2H) - isokinolinoni , hydrokloridi, sp. 270 25 - 271 °C, 19) 6,7-dimetoksi-2-(3-metoksifenyyli)-4-guanidino-karbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 259 263 °C, 20) 2- (3,4-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 30 6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 305 - 306 °C, 21) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(2-metyylife- nyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 3 03 - 305 °C, 35 22) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(4-metoksife- nyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp .
13 103884 251 - 253 °C, 23) 2-(3,5-dimetoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 6-metyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraat-ti, sp. 261 - 263 °C, 5 24) 4-guanidinokarbonyyli-2-(3-metoksifenyyli)-6- metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 262 - 264 °C, 25) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(3-metyylife-nyyli)-(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 288 - 290 °C, 10 26) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-fenyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 282 - 283 °C, 27) 2-(4-kloorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-6- metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridimonohydraatti, sp. 273 - 275 °C, 15 28) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(2-naftyyli)- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 270 - 271 °C, 29) 2- (2,4-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 219 220 °C, 20 30) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(2,4,6-trime- tyylifenyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihyd-raatti, sp. 261 - 262 °C, 31) 4-(guanidinokarbonyyli-2-(2-metoksifenyyli)-6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, ·' 25 sp. 284 - 285 °C, 32) 2-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 283 °C, 33) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(3,4,5-trime- 30 toksifenyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydroklorididihydraat- ti, sp. 250 °C, 34) 2-(4-bromifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-6-me-tyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 259 - 260 °C, 35 35) 2- (4-fluorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-6-me- tyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 260 - 261 °C, 14 103884 36) 2- (4-fluorifenyylimetyyli)~4-guanidinokarbonyy-li-6-metyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 251 -252 °C, 37) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-fenyylimetyy-5 li-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 257 - 258 °C, 38) 2-(4-kloorifenyylimetyyli)-4-guanidinokarbonyy-li-6-metyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraat-ti, sp. 265 °C, 39) 2-(2-fluorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-6 - 10 metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridimonohydraatti, sp. 275 °C, 40) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(4-nitrofe-nyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridimonohydraatti, sp . 262 - 263 °C, 15 41) 2-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-4-guanidinokar- bonyyli- 6-metyyli -1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemi-hydraatti, sp. 228 - 230 °C, 42) 2-syklopentyyli-4-guanidinokarbonyyl!-6-metyy li - 1 ( 2H) - isokinolinoni , hydrokloridi, sp. 253 - 254 °C, 20 43) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-(1-metyyli- etyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 258 259 °C, 44) 2-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli)-4-guanidino- karbonyyli-6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, 25 sp. 251 - 252 °C, 45) 2-(3,4 -dikloorifenyylimetyyli)-4-guanidinokar-bonyyli-6-metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 251 - 252 °C, 46) 4-guanidinokarbonyyli-6-metyyli-2-[4-(1-piper- 30 atsinofenyyli)]-1(2H)-isokinolinoni , dihydroklorididihyd- . raatti, sp. >360 °C, 47) 2- (3-fluorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-6- metyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 278 280 °C, 35 48) 2-fenyyli-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokino linoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 251 - 255 °C, 15 103884 49) 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-guanidinokarbo-nyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydroklorididihydraatti, sp. 264 - 269 °C, 50) 2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-guanidinokar- 5 bonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp. 220 - 225 °C, 51) 2- (2,4-dimetoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraatti, sp. 216 °C, 10 52) 6,7-dimetoksi-2-(2-naftyyli)-4-guanidinokarbo- nyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraatti, sp. 277 - 280 °C, 53) 6,7-dimetoksi-2-(3-metoksifenyyli)-4-guanidino-karbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp.
15 259 - 263 °C, 54) 2-(4-t-butyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 230 235 °C, 55) 2-etyyli-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinoli-20 noni, hydrokloridihydraatti, sp. 264 - 269 °C, 56) 2-(2-etoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 204 206 °C, 57) 2-isopropyyli-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-iso-25 kinolinoni, hydrokloridi, sp. 269 - 273 °C, 58) 2-syklopentyyli-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 244 - 249 °C, 59) 2-propyyli-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 248 - 254 °C, 30 60) 2-(4-N,N-dimetyylifenyyli)-4-guanidinokarbonyy- • . li-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 225 - 227 °C, 61) 2-isobutyyli-4-guanidinokarbonyyli-l<2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 242 - 244 °C, 35 62) 2-(2-metyyli-6-pyridyyli)-4-guanidinokarbonyy- li-1(2H)-isokinolinoni, dihydrokloridihemihydraatti, sp.
16 103884 219 - 221 °C, 63) 2-(2,3-dihydro-l,5-dimetyyli-2-fenyyli-3-okso- 4-pyratsolyyli)-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)-isokinolinoni, dihydrokloridi, sp. 241 - 242 °C, 5 64) 2-(2-metoksi-4-metyylifenyyli)-4-guanidinokar- bonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydroklorididihydraatti, sp.
212 - 213 °C, 65) 2-(2-metoksifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 268 - 269 °C, 10 66) 2-(3-kloorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 269 270 °C, 67) 2-sykloheksyyli-4-guanidinokarbonyyli-l(2H)- isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraatti, sp. 189 15 190 °C, 68) 4-guanidinokarbonyyli-2-(3-hydroksifenyyli) -1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraatti, sp.
219 - 221 °C, 69) 2-(5-fluori-2-metyylifenyyli)-4-guanidinokarbo- 20 nyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp.
214 - 216 °C, 70) 4-guanidinokarbonyyli-2-(1-naftyyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridiseskvihydraatti, sp. 231 - 232 °C, 71) 2-[2-(3,4-dimetoksifenyylietyyli)]-4-guanidino- ·' 25 karbonyyli-1 (2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti , sp. 282 - 283 °C, 72) 2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 254 255 °C, 30 73) 4-guanidinokarbonyyli-2-(2,4,6-trimetyylifenyy- v li)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, sp.
280 - 282 °C, 74) 4-guanidinokarbonyyli-2-(5-metyyli-isoksatsol- 3-yyli)-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihemihydraatti, 35 sp. 253 - 255 °C, 17 103884 75) 2-(2,6-difluorifenyyli)-4-guanidinokarbonyyli-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 261 - 262 °C, 76) 2 -(3,4-diklooribentsyyli)-4-guanidinokarbonyy-li-1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 255 - 257 °C, 5 77) 2-(4-fluoribentsyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridi, sp. 263 - 264 °C, 78) 2-(4-klooribentsyyli)-4-guanidinokarbonyyli- 1(2H)-isokinolinoni, hydrokloridihydraatti, sp. 249 250 °C.
Claims (3)
18 103884 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidino-karbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava JL HaN'^^NH2 15 jossa R (1) on C,_6-alkyyli, C5.5-sykloalkyyli, C:_€-alkoksi tai fenyyli-, naftyyli- tai pyridyylirengas, jolloin renkaat ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 ryhmällä, joka on halogeeni, nitro, amino, mono (C^-alkyyli) a- 20 mino, di (C^-alkyyli) amino, C:.6-alkyyli, C:_6-alkoksi, bent-syyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, bentsyy-lioksi, fenoksi, 4-(1-piperatsino)fenyyli, hydroksi tai trifluorimetyyli, ja X (2) , X(3) ja X(4) ovat kukin itsenäisesti vety, 25 halogeeni, nitro, amino, sulfonamidi, mono (C:.6-alkyyli) ami no, di (C:.€-alkyyli ) amino, C:.6-alkyyli, bentsyylioksi tai hydroksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 30 m f?
35 X(2) . γ 19 103884 jossa R(1), X(2), X (3) ja X {4) ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, ja Y on lähtevä ryhmä, joka helposti voidaan korvata nukleofiilillä, kuten alkoksiryhmä, aktivoitu fenok-siryhmä, fenyylitio, metyylitio, 2-pyridyylitio tai typpeä ' 5 sisältävä heterosyklinen ryhmä, esimerkiksi imidatsolyyli, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa. * 20 103884 Förfarande för framställning av farmaceutiskt ef-fektiva guanidinokarbonylsubstituerade isokinoliner med 5 formeln O X(4) Il χ(3) —\r; 10 (I) X(2) 1 cr N ji h2n^^nh2 15 väri R {1) är C>6-alkyl, C3_9-sykloalkyl, C:_6-alkoxi eller en fenyl-, naftyl- eller pyridylring, varvid ringarna är osubstituerade eller substituerade med 1-3 grupper som är halogen, nitro, amino, mono (C:_6-alkyl) amino, di (C^-al- 20 kyl) amino, C:_6-alkyl, C:_6-alkoxi, bensyl som kan vara subs-tituerad med halogen, bensyloxi, fenoxi, 4-(1-piperazi-no)fenyl, hydroxi eller tri fluormetyl, och X(2), X(3) och X(4) är vardera självständigt väte, halogen, nitro, amino, sulfonamid, mono (C^-alkyl) amino, 25 di (C:_6-alkyl) amino, C:.6-alkyl, bensyloxi eller hydroxi, och för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter där-av, kännetecknat av att en förening med formeln S ” ^JsyY"™ (IV> Y
35 T 21 103884 väri R(1)/ X(2), X(3} och X(4) är ovan definierade grup-per, och Y är en avgaende grupp som lätt kan ersättas med en nukleofil, säsom en alkoxigrupp, en aktiverad fenoxi-grupp, fenyltio, metyltio, 2-pyridyltio eller en kvävehal-* 5 tig heterocyklisk grupp, tili exempel imidatsolyl, bringas att reagera med guanidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92116535 | 1992-09-28 | ||
| EP92116535 | 1992-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934185A0 FI934185A0 (fi) | 1993-09-24 |
| FI934185A FI934185A (fi) | 1994-03-29 |
| FI103884B1 FI103884B1 (fi) | 1999-10-15 |
| FI103884B true FI103884B (fi) | 1999-10-15 |
Family
ID=8210063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934185A FI103884B (fi) | 1992-09-28 | 1993-09-24 | Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416094A (fi) |
| EP (1) | EP0590455B1 (fi) |
| JP (1) | JP3645579B2 (fi) |
| AT (1) | ATE198328T1 (fi) |
| AU (1) | AU662079B2 (fi) |
| CA (1) | CA2107008C (fi) |
| DE (1) | DE69329787T2 (fi) |
| DK (1) | DK0590455T3 (fi) |
| ES (1) | ES2152938T3 (fi) |
| FI (1) | FI103884B (fi) |
| GR (1) | GR3035537T3 (fi) |
| HU (1) | HU218208B (fi) |
| IL (1) | IL107118A (fi) |
| NO (1) | NO180374C (fi) |
| NZ (1) | NZ248761A (fi) |
| PT (1) | PT590455E (fi) |
| TW (1) | TW272189B (fi) |
| ZA (1) | ZA937141B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| US5874443A (en) * | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
| EP0863877A4 (en) * | 1995-10-19 | 1999-07-21 | Torrey Pines Inst | ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND COMBINATONIC LIBRARIES OF ISOCHINOLINE |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| US20040122096A1 (en) * | 1996-06-03 | 2004-06-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids |
| US5916899A (en) * | 1996-10-18 | 1999-06-29 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
| US5952328A (en) * | 1997-11-12 | 1999-09-14 | Cephalon, Inc. | Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| CA2271116A1 (en) * | 1996-11-13 | 1998-05-22 | Gregory J. Wells | Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors |
| WO1998055475A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells |
| EP1076649A4 (en) | 1998-04-28 | 2010-06-02 | Trega Biosciences Inc | ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE |
| US6284735B1 (en) | 1998-04-28 | 2001-09-04 | Lion Bioscience Ag | HP-3228 and related peptides to treat sexual dysfunction |
| US6534503B1 (en) | 1998-04-28 | 2003-03-18 | Lion Bioscience Ag | Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction |
| DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| MY140868A (en) * | 2004-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| WO2007053610A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone |
| AU2007214709A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Sanofi-Aventis | Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| JP5484914B2 (ja) | 2007-01-22 | 2014-05-07 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 核内受容体結合剤 |
| US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9623021B2 (en) * | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US10344002B2 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-09 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| WO2019195348A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | 1,4-substituted isoquinoline inhibitors of keap1/nrf2 protein-protein interaction |
| KR102605163B1 (ko) * | 2021-06-01 | 2023-11-23 | 연세대학교 산학협력단 | 뇌암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE2818423A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3233424A1 (de) * | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| JP2930399B2 (ja) * | 1990-10-18 | 1999-08-03 | 雪印乳業株式会社 | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 |
-
1993
- 1993-09-20 PT PT93115081T patent/PT590455E/pt unknown
- 1993-09-20 ES ES93115081T patent/ES2152938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-20 EP EP93115081A patent/EP0590455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-20 DE DE69329787T patent/DE69329787T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-20 DK DK93115081T patent/DK0590455T3/da active
- 1993-09-20 AT AT93115081T patent/ATE198328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 US US08/126,200 patent/US5416094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 NZ NZ248761A patent/NZ248761A/en unknown
- 1993-09-24 FI FI934185A patent/FI103884B/fi active
- 1993-09-27 NO NO933450A patent/NO180374C/no unknown
- 1993-09-27 ZA ZA937141A patent/ZA937141B/xx unknown
- 1993-09-27 AU AU48659/93A patent/AU662079B2/en not_active Ceased
- 1993-09-27 JP JP23996693A patent/JP3645579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 IL IL107118A patent/IL107118A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 HU HU9302725A patent/HU218208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 CA CA002107008A patent/CA2107008C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-14 TW TW082108497A patent/TW272189B/zh active
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400378T patent/GR3035537T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0590455A1 (en) | 1994-04-06 |
| FI934185A (fi) | 1994-03-29 |
| FI103884B1 (fi) | 1999-10-15 |
| US5416094A (en) | 1995-05-16 |
| JP3645579B2 (ja) | 2005-05-11 |
| NO180374B (no) | 1996-12-30 |
| CA2107008A1 (en) | 1994-03-29 |
| NO933450L (no) | 1994-03-29 |
| CA2107008C (en) | 2004-11-16 |
| HU218208B (hu) | 2000-06-28 |
| GR3035537T3 (en) | 2001-06-29 |
| IL107118A (en) | 1998-06-15 |
| DE69329787D1 (de) | 2001-02-01 |
| ZA937141B (en) | 1994-05-18 |
| NZ248761A (en) | 1995-04-27 |
| AU662079B2 (en) | 1995-08-17 |
| NO933450D0 (no) | 1993-09-27 |
| ES2152938T3 (es) | 2001-02-16 |
| PT590455E (pt) | 2001-04-30 |
| HU9302725D0 (en) | 1993-12-28 |
| FI934185A0 (fi) | 1993-09-24 |
| DK0590455T3 (da) | 2001-01-22 |
| TW272189B (fi) | 1996-03-11 |
| HUT70149A (en) | 1995-09-28 |
| NO180374C (no) | 1997-04-09 |
| AU4865993A (en) | 1994-04-14 |
| DE69329787T2 (de) | 2001-06-13 |
| JPH06211799A (ja) | 1994-08-02 |
| ATE198328T1 (de) | 2001-01-15 |
| EP0590455B1 (en) | 2000-12-27 |
| IL107118A0 (en) | 1993-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103884B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi | |
| CZ284456B6 (cs) | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje | |
| JPH069545A (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| FI106856B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ20031538A3 (cs) | Substituované 2-anilinobenzimidazoly a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| CS249544B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamidines production | |
| CZ541388A3 (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DE4328352A1 (de) | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| JP4630269B2 (ja) | 新規な置換された２−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 | |
| WO1991018904A1 (en) | Substituted arylsulfonamides and benzamides | |
| KR19990022373A (ko) | 평활근 세포 증식 억제제로서의 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체 | |
| BG60433B2 (bg) | (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,метод за неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави | |
| JP4630270B2 (ja) | Ｎ−置換（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬 | |
| Fabio et al. | Bisamidines of 2, 6-diaminoanthraquinone as antiamebic agents | |
| AU2002361990B2 (en) | Substituted imidazolidines, method for the production thereof, use thereof as a drug or for diagnosis, and drug containing substituted imidazolidines | |
| RU2299210C2 (ru) | 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| FI81802B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. | |
| US4628057A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases | |
| DE4326005A1 (de) | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament | |
| HU207859B (en) | Process for producing new amino-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0774458A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| HU211262A9 (hu) | Benzoil-guanidinek | |
| DE19624064A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |